ALERGI ONLINE

Update Immunopathophysiology of Dengue Hemorrhagic Fever

Advertisements

Demam berdarah adalah penyakit virus (arboviral) yang ditularkan melalui arthropoda yang paling umum pada manusia. Ini ditularkan oleh nyamuk dari genus Aedes, yang tersebar luas di daerah subtropis dan tropis di dunia.

Infeksi virus dengue menyebabkan demam berdarah (DF), demam berdarah dengue (DBD), dan sindrom syok dengue (DSS), yang patogenesisnya tidak dipahami dengan jelas. Hipotesis saat ini mengenai peningkatan antibodi, virulensi virus, dan imunopatogenesis yang dimediasi IFN-γ / TNF tidak cukup untuk menjelaskan manifestasi klinis DHF / DSS seperti trombositopenia dan hemokonsentrasi. Infeksi virus dengue menginduksi aktivasi kekebalan sementara transien dari rasio CD4 / CD8 dan kelebihan sitokin, dan infeksi sel endotel dan hepatosit menyebabkan apoptosis dan disfungsi sel-sel ini. Sistem koagulasi dan fibrinolisis juga diaktifkan setelah infeksi virus dengue. Kami mengusulkan hipotesis baru untuk imunopatogenesis untuk infeksi virus dengue. Respons imun yang menyimpang tidak hanya mengganggu respons imun untuk membersihkan virus, tetapi juga mengakibatkan produksi sitokin yang berlebihan yang memengaruhi monosit, sel endotel, dan hepatosit. Trombosit dihancurkan oleh autoantibodi anti-platelet crossreaktif. Vaskulopati dan koagulopati yang dipicu oleh virus dengue harus terlibat dalam patogenesis perdarahan, dan ketidakseimbangan antara koagulasi dan aktivasi fibrinolisis meningkatkan kemungkinan perdarahan parah pada DBD / DSS. Hemostasis dipertahankan kecuali disregulasi koagulasi dan fibrinolisis berlanjut. IL-6 yang diproduksi berlebih mungkin memainkan peran penting dalam peningkatan produksi sel autoantibodi anti-platelet atau anti-endotel, peningkatan kadar tPA, serta defisiensi koagulasi. Kebocoran kapiler dipicu oleh virus dengue itu sendiri atau oleh antibodi terhadap antigennya.

Patofisiologi

  • Demam berdarah adalah penyakit virus yang ditularkan oleh nyamuk yang disebabkan oleh 1 dari 4 serotipe virus dengue yang berhubungan erat tetapi berbeda secara antigen, serotipe DENV-1 hingga DEN-4. Infeksi dengan satu serotipe dengue memberikan kekebalan homotip seumur hidup dan periode kekebalan heterotipik parsial yang sangat singkat, tetapi setiap individu akhirnya dapat terinfeksi oleh keempat serotipe tersebut. Beberapa serotipe dapat beredar selama epidemi.
  • Infeksi virus dengue menyebabkan demam berdarah (DF), demam berdarah dengue (DBD), dan sindrom syok dengue (DSS), yang patogenesisnya tidak dipahami dengan jelas. Hipotesis saat ini mengenai peningkatan antibodi, virulensi virus, dan imunopatogenesis yang dimediasi IFN-γ / TNF tidak cukup untuk menjelaskan manifestasi klinis DHF / DSS seperti trombositopenia dan hemokonsentrasi. Infeksi virus dengue menginduksi aktivasi kekebalan sementara transien dari rasio CD4 / CD8 dan kelebihan sitokin, dan infeksi sel endotel dan hepatosit menyebabkan apoptosis dan disfungsi sel-sel ini. Sistem koagulasi dan fibrinolisis juga diaktifkan setelah infeksi virus dengue. Respons imun yang menyimpang tidak hanya mengganggu respons imun untuk membersihkan virus, tetapi juga mengakibatkan produksi sitokin yang berlebihan yang memengaruhi monosit, sel endotel, dan hepatosit.
  • Trombosit dihancurkan oleh autoantibodi anti-platelet crossreaktif. Vaskulopati dan koagulopati yang dipicu oleh virus dengue harus terlibat dalam patogenesis perdarahan, dan ketidakseimbangan antara koagulasi dan aktivasi fibrinolisis meningkatkan kemungkinan perdarahan parah pada DBD / DSS. Hemostasis dipertahankan kecuali disregulasi koagulasi dan fibrinolisis berlanjut.
    IL-6 yang diproduksi berlebih mungkin memainkan peran penting dalam peningkatan produksi sel autoantibodi anti-platelet atau anti-endotel, peningkatan kadar tPA, serta defisiensi koagulasi. Kebocoran kapiler dipicu oleh virus dengue itu sendiri atau oleh antibodi terhadap antigennya.
  • Dasar patofisiologis penyakit dengue berat (mis., Demam berdarah dengue [DHF]), tampaknya bersifat multifaktorial, melibatkan interaksi kompleks antara faktor-faktor virus, genetika inang, dan latar belakang imunologis dari inang, terutama sebelum paparan virus dengue. Analisis proses ini terbatas pada studi pengamatan manusia yang terinfeksi secara alami karena belum ada model hewan yang berguna untuk penyakit dengue. Bukti substansial menunjuk pada sel T reaktif virus dengue sebagai efektor penting dalam pengembangan DBD. Elemen kritis dari spesifisitas sel T epitop dan respons fungsional yang berkontribusi terhadap DBD.Aktivasi kekebalan menyimpang yang disebabkan oleh virus dengue: status kekebalan abnormal pada pasien demam berdarah selama wabah demam berdarah serotipe 3 Taiwan pada tahun 1998 [19]. Imunofenotipe sampel darah berturut-turut dari 29 pasien dengue, 21 di antaranya memiliki DF dan 8 memiliki DHF / DSS ditentukan oleh flow cytometry dan menyukai bahwa penanda aktivasi awal CD69 muncul pada limfosit dan monosit pada hari ke-4 pasca onset demam, dan menurun setelahnya. Namun, pembalikan sementara dalam rasio CD4 / CD8 terjadi pada hari ke 6 hingga 14 setelah onset demam. Pembalikan rasio CD4 / CD8 dimanifestasikan dalam 10 dari 29 pasien dengue, dan itu lebih sering ditemui pada DBD / DSS daripada pada pasien DF. Analisis jumlah sel darah klinis dari 10 kasus ini menunjukkan bahwa peningkatan neutrofil imatur terjadi pada hari demam 5-6, CD4dim atau CD8dim monocytosis pada hari 6-7 dan limfositosis atipikal pada hari ke 8-10 pasca onset demam. Respons sel T PHAstimulasi juga ditekan. Perubahan dalam parameter imun ini merupakan indikasi aktivasi kekebalan yang menyimpang selama infeksi virus dengue dan mungkin terlibat dalam inisiasi patogenesis dengue. Virus dengue dapat menginfeksi sel dendritik, monosit, dan sel B yang belum matang. Monosit adalah target utama untuk infeksi virus dengue, tetapi mereka akan menjalani apoptosis untuk mencegah penyebaran virion, tetapi juga mengurangi peradangan yang disebabkan oleh virus karena sel-sel apoptosis akan difagositosis oleh makrofag. Meskipun sel dendritik yang belum matang dilaporkan 10 kali lebih permisif untuk infeksi virus dengue dibandingkan monosit atau makrofag [20], tetapi tidak ada peningkatan antibodi infeksi yang diamati walaupun mereka menunjukkan reseptor Fc. Infeksi sel dendritik merangsang pematangan dan produksi sitokin TNFα dan IFNα, tetapi tidak pada IL-6 dan IL-12 [21]. Tingkat IL-12 lebih tinggi pada DF daripada pasien DBD. Tidak ada IL-12 yang dapat dideteksi pada pasien dengan DHF grade III dan IV [22]. Kekurangan dalam produksi IL-12 ini dapat menyebabkan pergeseran ke respon tipe Th2 dan generasi CTL yang tidak sesuai. Selain monosit atau sel dendritik, sel B manusia juga dapat mendukung replikasi virus dengue secara in vitro. Produksi virion dengue, serta meningkatkan fenomena antibodi pada virion dengue dan pelepasan sitokin TNF-α / IL-6 serupa pada sel B dan monosit [23]. King et al., Telah melaporkan bahwa sel B adalah sel mononuklear utama yang bersirkulasi yang terinfeksi oleh virus dengue. Mayoritas virus pulih dari sel CD20 + B pasien dengue [24]. Efek dari infeksi dengue pada sel B, bersama dengan produksi berlebih dari faktor pertumbuhan sel B IL-6, dapat memicu pematangan sel plasma dan pembentukan autoantibodi yang akan dibahas nanti. Penyimpangan kekebalan ini tidak hanya menunda pembersihan virus, tetapi juga memicu kelebihan produksi sitokin dan antibodi auto-anti-platelet yang memulai patogenesis selanjutnya dari infeksi virus dengue. Karena sel mononuklear terlalu aktif selama infeksi dengue akut, diharapkan kadar sitokin yang tinggi dapat ditemukan dalam serum. Memang, ada peningkatan kadar serum sitokin pada pasien demam berdarah. Tingkat tinggi penanda aktivasi sel-T seperti reseptor IL-2 terlarut, CD4 terlarut, CD8 terlarut, IL-2, dan IFN-γ, serta monokin, misalnya, TNFα, IFN-β dan GM-CSF, adalah terdeteksi pada anak yang terinfeksi dengue, dan penanda ini lebih tinggi pada pasien DBD / DSS dibandingkan pada pasien DF.
  • Tingginya kadar sitokin penghambat serum seperti IL-10 atau reseptor sTNFRI dan sTNFRII yang larut juga ditemukan pada DBD. Kami juga melaporkan profil sitokin Th1 / Th2 campuran pada infeksi primer bayi DBD dan infeksi sekunder anak-anak DBD [28]. Kedua sitokin proinflamasi (IFN-γ, TNF-α) dan sitokin antiinflamasi (IL-10, IL-6) meningkat dalam serum bayi dan anak-anak dengan DHF / DSS. Namun, konsentrasi IFN-γ dan IL-10 tidak berbeda antara anak-anak dengan infeksi dengue sekunder dan bayi dengan infeksi dengue primer. Tidak ada peningkatan IL-4 dan IL-2 yang ditemukan. Ini berbeda dari sudut pandang Rothman dan Ennis bahwa sel T reaktif silang dalam menanggapi infeksi sekunder serotipe yang berbeda dapat menghasilkan lebih banyak sitokin dan menyebabkan DBD yang lebih parah [29]. Tampaknya meningkatkan antibodi dari ibu (infeksi primer pada bayi) atau infeksi sebelumnya (infeksi sekunder pada anak-anak) akan meningkatkan infeksi sel pembawa Fc yang mengakibatkan massa sel yang terinfeksi besar pada pasien.
  • Respons sel T dan sitokin sebanding dengan massa sel yang terinfeksi. Sitokin inflamasi IFN-γ dan sitokin anti-inflamasi IL-10 hadir secara bersamaan pada pasien DBD / DSS. Tuan rumah merespons infeksi virus dengue melalui pembentukan sitokin inflamasi. Secara bersamaan, sitokin penghambat juga diinduksi untuk menangkal peradangan. Sitokin dapat menyebabkan aktivasi sel secara sinergis atau antagonis; hasil akhirnya akan tergantung
  • Ada persentase sel endotel yang lebih tinggi reaktif dengan DBD / DSS dibandingkan dengan sera pasien DF [37]. Ada kedua antibodi sel anti-endotelial IgM dan IgG. Tingkat antibodi sel anti endotel tidak berbeda antara DBD non-syok dan DSS pada bayi atau anak-anak. Tidak ada hubungan antara tingkat autoantibodi sel anti-endotel dan peningkatan hematokrit, bukti kebocoran plasma diamati. Lebih lanjut, kadar IgM atau IgG sel anti-platelet dan antiendotelial tidak berbeda antara infeksi primer pada bayi dan infeksi sekunder pada anak-anak. Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa aktivitas mengikat platelet atau sel endotel dihambat oleh pretreatment dengan virus dengue protein nonstruktural 1 (NS1). Mimikri molekuler antara virus dengue dan protein mandiri endogen diusulkan sebagai salah satu mekanisme untuk induksi autoimunitas selama infeksi virus dengue.
BACA  Manifestasi Klinis dan Penanganan Intoleransi Protein Pada Bayi dan Anak

Nyamuk Aedes

Advertisements
  • Virus dengue ditularkan melalui gigitan nyamuk Aedes (subgenus Stegomyia) yang terinfeksi. Secara global, Aedes aegypti adalah vektor nyamuk dominan yang sangat efisien untuk infeksi dengue, tetapi nyamuk harimau Asia, Aedes albopictus, dan spesies Aedes lainnya juga dapat menularkan demam berdarah dengan berbagai tingkat efisiensi (lihat gambar di bawah).
  • Spesies nyamuk Aedes telah beradaptasi dengan baik dengan tempat tinggal manusia, sering berkembang biak di sekitar tempat tinggal dalam sejumlah kecil air yang tergenang yang ditemukan di ban bekas atau wadah kecil lainnya yang dibuang oleh manusia. Manusia adalah tuan rumah yang mereka sukai.
  • Nyamuk Aedes betina adalah pengumpan siang hari. Mereka menimbulkan gigitan tidak berbahaya, biasanya di bagian belakang leher dan pergelangan kaki, dan mudah terganggu selama makan darah, menyebabkan mereka bergerak untuk menyelesaikan makan pada orang lain, membuat mereka vektor yang efisien. Tidak jarang, seluruh keluarga mengalami infeksi dalam periode 24 hingga 36 jam, mungkin dari gigitan nyamuk yang terinfeksi tunggal.
  • Host untuk transmisiManusia berfungsi sebagai reservoir utama untuk demam berdarah. Primata non-manusia tertentu di Afrika dan Asia juga berfungsi sebagai inang tetapi tidak mengalami demam berdarah dengue. Nyamuk mendapatkan virus ketika mereka memakan pembawa virus. Orang dengan virus dengue dalam darahnya dapat menularkan virus ke nyamuk 1 hari sebelum dimulainya masa demam. Pasien dapat tetap menular selama 6-7 hari ke depan.
  • Nyamuk dapat menularkan demam berdarah jika segera menggigit host lain. Selain itu, penularan terjadi setelah 8-12 hari replikasi virus di kelenjar liur nyamuk (periode inkubasi ekstrinsik). Virus tidak mempengaruhi nyamuk. Nyamuk tetap terinfeksi selama sisa hidupnya. Rentang hidup A aegypti biasanya 21 hari tetapi berkisar antara 15 hingga 65 hari. Penularan vertikal virus dengue pada nyamuk telah didokumentasikan. [12] Telur nyamuk Aedes menahan periode pengeringan yang lama, dilaporkan selama 1 tahun, tetapi dibunuh oleh suhu kurang dari 10 ° C. Kasus yang jarang dari penularan dengue vertikal telah dilaporkan. Selain itu, laporan langka tentang penularan dari manusia ke manusia melalui luka akibat jarum suntik telah dipublikasikan.
  • Setelah diinokulasi ke inang manusia, demam berdarah memiliki masa inkubasi 3-14 hari (rata-rata 4-7 hari) sementara replikasi virus terjadi pada sel dendritik target. Infeksi sel target, terutama dari sistem retikuloendotelial, seperti sel dendritik, hepatosit, dan sel endotel, menghasilkan produksi mediator imun yang berfungsi untuk membentuk jumlah, jenis, dan durasi respon imun seluler dan humoral untuk kedua infeksi virus awal dan selanjutnya.
  • Infeksi virus dengue sering tidak jelas. Dalam kebanyakan kasus, terutama pada anak-anak di bawah 15 tahun, pasien tidak menunjukkan gejala atau memiliki penyakit demam ringan yang tidak berdiferensiasi selama 5-7 hari. Demam berdarah klasik terutama terjadi pada orang dewasa dan anak-anak non-imun, non-pribumi dan biasanya sembuh sendiri. Pemulihan biasanya selesai dalam 7-10 hari. Demam berdarah dengue dan sindrom syok dengue biasanya terjadi sekitar hari ketiga hingga ketujuh penyakit selama infeksi dengue kedua pada orang yang sudah ada sebelumnya secara aktif atau pasif (secara maternal) memperoleh kekebalan terhadap serotipe virus dengue heterolog.
BACA  Imunitas Terhadap Virus

Demam berdarah

  • Dengue muncul dengan cara yang tidak spesifik mirip dengan banyak penyakit virus dan bakteri lainnya. Demam biasanya dimulai pada hari ketiga sakit dan berlanjut 5-7 hari, mereda dengan penghentian viremia. Demam bisa mencapai 41C °. Kadang-kadang, dan lebih sering pada anak-anak, demam mereda selama sehari dan berulang, suatu pola yang disebut demam pelana; Namun, pola ini lebih sering terlihat pada demam berdarah dengue.
  • Leukopenia, limfopenia di dekat akhir fase demam, dan trombositopenia adalah temuan umum pada demam berdarah dan diyakini disebabkan oleh tindakan perusakan langsung virus pada sel-sel prekursor sumsum tulang. Replikasi virus aktif yang dihasilkan dan perusakan sel dalam sumsum tulang diyakini menyebabkan nyeri tulang. Sekitar sepertiga pasien dengan demam berdarah mungkin memiliki gejala hemoragik ringan, termasuk petechiae, perdarahan gingiva, dan tes tourniquet positif (> 20 petechiae di area 2,5 X 2,5 cm). Demam berdarah jarang berakibat fatal.Demam berdarah dengue
  • Demam berdarah dengue terjadi lebih jarang daripada demam berdarah tetapi memiliki presentasi klinis yang lebih dramatis. Di sebagian besar Asia, tempat pertama kali dideskripsikan, demam berdarah dengue terutama merupakan penyakit anak-anak. Namun, di Amerika, dan baru-baru ini dilaporkan di Taiwan, demam berdarah dengue memiliki distribusi yang sama di semua usia.
    Demam berdarah dengue biasanya dimulai dengan manifestasi awal demam berdarah. Penyakit demam akut (suhu ≤40 ° C), seperti demam berdarah, berlangsung sekitar 2-7 hari. Namun, pada orang dengan demam berdarah dengue, demam muncul kembali, memberikan kurva demam biphasic atau saddleback.
  • Seiring dengan demam bifasik, pasien dengan demam berdarah dengue mengalami trombositopenia progresif, peningkatan hematokrit (peningkatan absolut 20% dari awal) dan albumin rendah (tanda-tanda hemokonsentrasi sebelum syok), manifestasi perdarahan hemoragik yang lebih jelas (> 50% pasien memiliki tes tourniquet positif) ), dan efusi progresif (pleural atau peritoneal). Limfositosis, sering dengan limfosit atipikal, biasanya berkembang sebelum defervesensi atau timbulnya syok. Tingkat transaminase mungkin sedikit meningkat atau ada dalam beberapa ribu terkait dengan hepatomegali pada pasien dengan hepatitis akut. Produk fibrinogen rendah dan peningkatan fibrin tinggi adalah tanda-tanda koagulasi intravaskular diseminata. Asidosis metabolik yang parah dan kegagalan sirkulasi dapat terjadi.
  • Ciri kritis dari demam berdarah dengue adalah kebocoran plasma. Kebocoran plasma disebabkan oleh peningkatan permeabilitas kapiler dan dapat bermanifestasi sebagai hemokonsentrasi, serta efusi pleura dan asites. Pendarahan disebabkan oleh kerapuhan kapiler dan trombositopenia dan dapat bermanifestasi dalam berbagai bentuk, mulai dari perdarahan kulit petekie hingga pendarahan gastrointestinal yang mengancam jiwa.
  • Kerusakan hati bermanifestasi sebagai peningkatan kadar alanin aminotransferase dan aspartat aminotransferase, kadar albumin rendah, dan parameter koagulasi yang rusak (waktu protrombin, waktu tromboplastin parsial). Pada orang dengan hepatitis Dengue yang fatal, infeksi ditunjukkan pada lebih dari 90% sel hepatosit dan Kupffer dengan respons sitokin minimal (faktor nekrosis tumor [TNF] –alpha, interleukin [IL] –2). Ini mirip dengan yang terlihat dengan demam kuning yang fatal dan infeksi Ebola.
  • Sesuai istilahnya, sindrom syok dengue pada dasarnya adalah demam berdarah dengue yang berkembang menjadi kegagalan sirkulasi, dengan hipotensi berikutnya, tekanan nadi sempit (<20 mm Hg), dan, akhirnya, syok dan kematian jika tidak ditangani. Kematian dapat terjadi 8-24 jam setelah timbulnya tanda-tanda kegagalan sirkulasi. Temuan klinis paling umum dalam syok yang akan datang termasuk hipotermia, sakit perut, muntah, dan gelisah.
BACA  Update Immunopathophysiology of Measles or Rubeola

Infeksi sekunder

  • Imunopatologi dari demam berdarah dengue / sindrom syok dengue masih belum sepenuhnya dipahami. Sebagian besar pasien yang mengalami demam berdarah dengue atau sindrom syok dengue memiliki infeksi sebelumnya dengan satu atau lebih serotipe dengue. Ketika seseorang terinfeksi dengan serotipe lain (yaitu, infeksi sekunder) dan menghasilkan tingkat rendah antibodi nonneutralized, antibodi ini, diarahkan terhadap 1 dari 2 protein permukaan (protein membran prekursor dan protein amplop), ketika terikat oleh reseptor makrofag dan monosit Fc, telah diusulkan untuk gagal menetralkan virus dan sebaliknya membentuk kompleks antigen-antibodi.
  • Hal ini menghasilkan peningkatan entri virus ke makrofag yang mengandung reseptor IgG, memungkinkan replikasi virus yang tidak diperiksa dengan titer virus yang lebih tinggi dan meningkatkan produksi sitokin dan aktivasi komplemen, sebuah fenomena yang disebut peningkatan yang tergantung pada antibodi.
  • Makrofag yang terkena melepaskan mediator vasoaktif yang meningkatkan permeabilitas vaskular, yang mengarah ke kebocoran vaskular, hipovolemia, dan syok. Mekanisme ini, bersama dengan inang individu dan variasi genom virus, memainkan peran aktif dalam patogenesis. Bayi yang lahir dari ibu yang menderita demam berdarah dengue, yang berasal dari ibu yang menetralisir IgGs, juga dianggap berisiko mengalami peningkatan penyakit.
  • Beberapa peneliti menyarankan bahwa imunopatologi sel T dapat berperan, dengan peningkatan aktivasi dan apoptosis sel T. Peningkatan konsentrasi interferon telah dicatat 1-2 hari setelah onset demam selama infeksi dengue sekunder simtomatik. Aktivasi sitokin, termasuk TNF-alpha, reseptor TNF, CD8 terlarut, dan reseptor IL-2 terlarutkan, telah berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit.
  • Studi Kuba telah menunjukkan bahwa analisis sampel serum yang disimpan menunjukkan hilangnya progresif antibodi penetral silang reaktif terhadap DENV-2 ketika interval sejak infeksi DENV-1 meningkat. Selain itu, jenis demam berdarah tertentu, terutama yang dari DENV-2, telah diusulkan untuk menjadi lebih ganas, sebagian karena lebih banyak epidemi demam berdarah dengue telah dikaitkan dengan DENV-2 daripada dengan serotipe lainnya.

 

Referensi

  • Rothman AL, Ennis FA. Immunopathogenesis of Dengue hemorrhagic fever. Virology. 1999 Apr 25. 257(1):1-6.
  • Chen LC, Lei HY, Liu CC, Shiesh SC, Chen SH, Liu HS. Correlation of serum levels of macrophage migration inhibitory factor with disease severity and clinical outcome in dengue patients. Am J Trop Med Hyg. 2006 Jan. 74(1):142-7.
  • Green S, Rothman A. Immunopathological mechanisms in dengue and dengue hemorrhagic fever. Curr Opin Infect Dis. 2006 Oct. 19(5):429-36.
  • Guzman MG, Alvarez M, Rodriguez-Roche R, Bernardo L, Montes T, Vazquez S. Neutralizing antibodies after infection with dengue 1 virus. Emerg Infect Dis. 2007 Feb. 13(2):282-6. [
  • Restrepo BN, Ramirez RE, Arboleda M, Alvarez G, Ospina M, Diaz FJ. Serum levels of cytokines in two ethnic groups with dengue virus infection. Am J Trop Med Hyg. 2008 Nov. 79(5):673-7.
  • Rothman AL. Dengue: defining protective versus pathologic immunity. J Clin Invest. 2004 Apr. 113(7):946-51.
  • de Macedo FC, Nicol AF, Cooper LD, Yearsley M, Pires AR, Nuovo GJ. Histologic, viral, and molecular correlates of dengue fever infection of the liver using highly sensitive immunohistochemistry. Diagn Mol Pathol. 2006 Dec. 15(4):223-8.

Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

× Konsultasi Alergi Whatsapp, Chat Di Sini