ALERGI ONLINE

Peran Sistem Kekebalan Tubuh, Sistem Saraf, Perilaku, dan Sitokin Pada Penderita Autism

Advertisements

Audi Yudhasmara, Widodo Judarwanto

Autism Spectrum Disorder (ASD) adalah kondisi perkembangan saraf pervasif yang ditandai oleh gangguan variabel dalam komunikasi dan interaksi sosial serta minat yang terbatas dan perilaku berulang. Heterogenitas presentasi adalah ciri khas. Investigasi masalah sistem kekebalan pada ASD, termasuk penyimpangan dalam profil sitokin dan pensinyalan, telah meningkat dalam beberapa waktu terakhir dan merupakan subjek yang menarik. Dengan tujuan menetapkan apakah sitokin memiliki kegunaan sebagai biomarker potensial yang dapat menentukan subkelompok ASD, atau berfungsi sebagai ukuran obyektif terhadap pengobatan, ulasan ini merangkum peran sistem kekebalan tubuh, membahas hubungan antara sistem kekebalan tubuh, dan otak, dan perilaku, dan menyajikan kelainan sistem kekebalan yang sebelumnya diidentifikasi dalam ASD, secara khusus membahas peran sitokin dalam penyimpangan ini. Peran dan identifikasi biomarker juga dibahas, terutama sehubungan dengan profil sitokin di ASD.

Autism Spectrum Disorders (ASDs) adalah kondisi perkembangan saraf yang kompleks dan luas dengan etiologi yang sebagian besar tidak diketahui dan bias laki-laki yang signifikan. ASD didefinisikan secara perilaku dan ditandai oleh defisit dalam komunikasi sosial dan interaksi, dan adanya pola perilaku, minat, atau kegiatan yang terbatas dan berulang. Lintasan dan pola keparahan perkembangan bervariasi secara substansial, dengan semua aspek fungsi sehari-hari berpotensi terkena dampak. Heterogenitas klinis yang luas adalah ciri khasnya. Kondisi kejiwaan dan medis komorbid sering dilaporkan, termasuk gangguan kecemasan sosial, gangguan defisit perhatian, kelainan sistem kekebalan, gangguan pencernaan, disfungsi mitokondria, gangguan tidur, dan epilepsy. Sifat beragam kondisi telah menghasilkan penyelidikan yang bertujuan untuk mengkarakterisasi subtipe biologis ASD. Namun, pemahaman tentang mekanisme biologis yang mendorong patofisiologi berkembang. Penyimpangan sistem kekebalan tubuh, termasuk profil sitokin yang diubah, diyakini memiliki peran dalam ASD. Mengumpulkan bukti perubahan fungsi sistem kekebalan pusat dan perifer mendukung usulan bahwa ada subkelompok individu dengan ASD yang memiliki beberapa bentuk disregulasi sistem kekebalan tubuh. Kadar sitokin yang berubah dapat memudahkan identifikasi subtipe ASD serta memberikan penanda biologis dari respons terhadap pengobatan yang efektif.

Sistem Kekebalan Tubuh

Sistem kekebalan adalah kelompok mekanisme pertahanan yang rumit yang dipicu untuk melindungi suatu organisme dari patogen penyebab penyakit, termasuk bakteri, virus, jamur, dan parasit. Antigen, yang dianggap asing oleh tubuh inang, adalah molekul yang merangsang sistem kekebalan untuk menghasilkan antibodi yang berfungsi untuk mengidentifikasi dan menetralkan atau menghilangkan antigen. Banyak organ, molekul, sel, dan jalur yang saling berhubungan berperan dalam sistem kekebalan yang berfungsi penuh, yang terdiri dari dua sistem kekebalan yang saling berhubungan: bawaan dan adaptif. Kedua sistem ini bekerja bersama untuk melindungi tubuh dari patogen.

Advertisements

Imunitas bawaan mengacu pada mekanisme pertahanan lini pertama yang merespons infeksi segera atau dalam beberapa jam dari tuan rumah diserang oleh patogen. Respon imun bawaan bergantung pada hambatan fisik, seperti lapisan epitel kulit dan permukaan jaringan mukosa dan kelenjar yang terhubung ke lubang tubuh, serta hambatan kimia, yang meliputi protein dan peptida antimikroba yang dapat larut, dan pH asam. Ketika patogen menembus hambatan ini, respon imun bawaan seluler dipicu melalui proses pengenalan patogen yang melibatkan berbagai sel dengan permukaan sel dan reseptor intraseluler. Kelompok patogen hadir dengan pola molekuler terkait patogen yang khas, yang dikenali oleh reseptor pengenalan pola yang diekspresikan oleh banyak sel imun berbeda. Beberapa sel diaktifkan untuk memfagositosis dan menurunkan patogen, suatu proses di mana makrofag dan neutrofil menelan dan menghancurkan mikroba ekstraseluler. Reseptor sel juga dapat diaktifkan, menyebabkan sel-sel menghasilkan zat antimikroba yang menghilangkan patogen. Proses aktivasi seluler lainnya mengarah pada produksi sitokin dan kemokin, yang merupakan protein yang merekrut sel, molekul, dan cairan ke tempat infeksi. Prosedur ini menghasilkan perubahan fisiologis yang dikenal sebagai peradangan. Efektor imunitas bawaan lainnya adalah sel-sel pembunuh alami (NK) yang, melalui produksi sitokin atau sitotoksisitas, mengandung infeksi hingga respons imun adaptif dimulai.

Ketika kekebalan bawaan tidak mencukupi, misalnya ketika fitur patogen tertentu memungkinkan mereka untuk menghindari mekanisme pertahanan sistem kekebalan tubuh bawaan, respons imun adaptif diaktifkan. Respons adaptif dimulai beberapa hari setelah paparan awal terhadap patogen dan pelanggaran hambatan fisik atau kimia. Respons ini lebih komprehensif dan spesifik antigen daripada respons bawaan. Sistem imun adaptif mampu mengenali, menghilangkan, dan mengingat patogen. Sistem imun bawaan tidak dianggap memiliki komponen memori ini. Namun, demonstrasi memori sel NK dalam infeksi virus menunjukkan bahwa sel-sel ini memiliki atribut kekebalan bawaan dan adaptif. Ada dua jenis respon imun adaptif, keduanya dilakukan oleh limfosit. Jenis respons pertama adalah respons antibodi yang dilakukan oleh limfosit B, atau sel B, yang bila diaktifkan oleh antigen, mengeluarkan antibodi, yang juga dikenal sebagai imunoglobulin. Sel B terbentuk di sumsum tulang. Tipe kedua dari respon imun adaptif adalah respon imun yang dimediasi sel di mana sel T yang diaktifkan secara spesifik mengenali dan menetralkan atau menghilangkan antigen. Sel T matang dalam timus, yang merupakan organ limfoid dari sistem kekebalan tubuh. Sisa B dan sel T yang tersisa setelah pemaparan antigen berfungsi sebagai sel memori yang diaktifkan oleh tantangan patogen berikutnya.

Respon imun bawaan dan adaptif yang dibahas di atas adalah karakteristik dari sistem kekebalan yang diatur yang berkontribusi pada pemeliharaan homeostasis dan mencegah gangguan fungsi normal tubuh. Sistem kekebalan yang diatur membutuhkan keseimbangan pensinyalan yang pro dan antiinflamasi yang optimal. Peradangan mungkin tidak menjadi masalah dalam isolasi, tetapi jika sistem kekebalan tubuh yang tidak teratur atau tidak teratur menanggapi perubahan fisiologis yang diprakarsai oleh patogen, maka peradangan mungkin bermasalah. Sistem imun yang menyimpang dapat bermanifestasi sebagai upregulasi respon inflamasi / imun atau sebagai defisiensi imun yang membahayakan pertahanan inang. Alergi, asma, dan gangguan autoimun adalah seSitokin dan Sistem Kekebalan Tubuh

Sitokin adalah molekul pensinyalan sel yang memfasilitasi komunikasi antar sel baik sistem imun bawaan maupun adaptif. Mereka adalah pengatur utama peradangan, mengkoordinasikan respons terhadap infeksi dan tantangan kekebalan terkait dan terlibat dalam banyak proses biologis. Sebagai bagian dari jaringan terintegrasi, sitokin merangsang dan memodulasi aktivitas sistem kekebalan tubuh dan menginduksi sintesis mereka sendiri dan sintesis sitokin lain. Mereka biasanya molekul larut meskipun beberapa tetap terikat sel. Sitokin dapat secara luas diklasifikasikan menjadi tiga kelompok berdasarkan jenis respon imun: imunitas adaptif, pensinyalan proinflamasi, dan pensinyalan antiinflamasi . Kemokin adalah subpopulasi dari sitokin yang memulai perekrutan subset leukosit yang terdefinisi dengan baik melalui rangsangan kimia. Sel tertarik pada kemokin mengikuti sinyal peningkatan konsentrasi ke arah kemokin, biasanya sel yang terinfeksi atau rusak. Sebagai molekul pensinyalan sel, sitokin berikatan dengan reseptor pada membran plasma dan menimbulkan efek melalui aktivasi kaskade pensinyalan intraseluler. Sitokin dapat diklasifikasikan lebih lanjut berdasarkan jarak antara sel mensekresi ligan pensinyalan dan sel yang menerima sinyal kimia . Tindakan endokrin adalah ketika sitokin melewati aliran darah sebelum mencapai target. Sitokin yang bertindak di dekat sel yang mengeluarkan adalah parakrin. Tindakan otokrin adalah ketika sel dapat mengeluarkan sinyal yang diterima melalui reseptornya sendiri. Sitokin telah dikategorikan sebagai salah satu dari enam kelompok berdasarkan sitokin dan struktur reseptor sitokin, tetapi anggota mungkin menunjukkan fungsi yang beragam.

Sistem Kekebalan Tubuh, Sistem Saraf, Perilaku, dan Peran Sitokin

Sistem kekebalan dan sistem saraf saling berhubungan secara rumit. Status fungsional sistem imun memengaruhi banyak proses biologis, termasuk fungsi dan perkembangan otak, yang dapat dipengaruhi ketika respons imun bawaan dan adaptif didregulasi. Perilaku penyakit, sebuah istilah yang digunakan untuk menggambarkan perubahan dalam pengalaman subjektif dan perilaku yang terjadi pada orang yang sakit fisik, memberikan contoh bagaimana, melalui berbagai mekanisme, sistem kekebalan tubuh dapat memengaruhi fungsi otak dan perilaku selanjutnya. Gejala tidak spesifik dari perilaku penyakit termasuk demam, mual, nafsu makan berkurang, kelelahan, lekas marah, dan penarikan dari lingkungan fisik dan social. Perilaku penyakit dianggap sebagai strategi yang terorganisir dan berkembang untuk memfasilitasi peran demam dalam memerangi infeksi. Ini diprakarsai oleh sitokin proinflamasi yang diproduksi di tempat infeksi oleh sel imun aksesori aktif dan ditandai oleh perubahan endokrin, otonom, dan perilaku. Otak mengenali sitokin seperti sitokin proinflamasi IL-1α, IL-1β, TNF-α, dan IL-6 sebagai sinyal molekuler penyakit. Selain itu, TNF-α, IL-6, dan IL-1β dapat melintasi sawar darah-otak dan bertindak pada hipotalamus di mana mereka mempromosikan demam dan perilaku penyakit. Kesamaan ekspresi gejala dalam perilaku penyakit dan depresi telah menyebabkan hipotesis bahwa sitokin dan faktor inflamasi terlibat dalam patofisiologi gangguan neuropsikiatri, dan ini telah menjadi katalisator untuk penelitian yang luas mengenai jalur dan mekanisme yang melaluinya sistem kekebalan memengaruhi otak dan perilaku. Menariknya, contoh lain dari hubungan antara gejala dan ekspresi sitokin melibatkan imunoterapi pada pasien kanker, di mana kontak yang terlalu lama dengan proinflamasi sitokin IL-2 menghasilkan disfungsi kognitif dosis dan waktu terkait dan perilaku yang diubah.

Literatur yang mengidentifikasi profil sitokin abnormal dalam depresi, gangguan bipolar, dan skizofrenia secara kolektif menunjukkan bahwa sitokin menginduksi perilaku penyakit dan gejala neuropsikiatri, dan peradangan merupakan faktor penting dalam psikopatologi. Selain itu, tinjauan sistematis mengevaluasi penanda pro-inflamasi di hampir 4.000 anak-anak dan remaja dengan gangguan neuropsikiatrik dan perkembangan saraf, termasuk ASD, mengidentifikasi bukti awal dari peran peradangan pada kondisi ini dan hubungan dengan keadaan pro-inflamasi. Selain itu, pertumbuhan dalam penelitian tentang peran peradangan telah menyebabkan redefinisi banyak penyakit, seperti penyakit jantung, penyakit Alzheimer, diabetes tipe 1, diabetes tipe 2, dan obesitas, sebagai gangguan inflamasi. Sebuah mekanisme yang mungkin untuk peran peradangan pada gangguan ini adalah perubahan integritas struktural dan fungsional sistem saraf pusat (SSP) oleh sitokin, sehingga berkontribusi terhadap patologi gangguan peradangan saraf dan gangguan neuropsikologis.Sinyal sitokin perifer dianggap dapat mengakses otak melalui tiga jalur: humoral (dengan keterlibatan antibodi), saraf, dan seluler. Jalur komunikasi ini melibatkan setidaknya lima mekanisme: (1) perjalanan sitokin melalui daerah bocor penghalang darah-otak; (2) transpor aktif melalui molekul transpor spesifik sitokin jenuh pada endotel otak; (3) aktivasi sel endotel, yang melepaskan utusan kedua dalam parenkim otak; (4) transmisi sinyal sitokin melalui serabut saraf aferen, termasuk vagus; dan (5) masuk ke parenkim otak monosit yang diaktifkan secara perifer yang melepaskan sitokin.

BACA  Nutrisi, Mekanisme Imunologis dan Imunomodulasi Makanan dalam ADHD

Sitokin dapat mempengaruhi perilaku melalui efek pada fungsi neurotransmitter, aktivitas neuroendokrin, neurogenesis, dan perubahan pada sirkuit otak [30]. Sebagai contoh, sitokin telah terbukti meningkatkan pelepasan dan mengurangi reuptake neurotransmitter glutamat, yang dapat menghasilkan proses patologis dari eksitotoksisitas. Jenis mekanisme ini dapat mendukung model untuk beberapa jenis ASD; model mendalilkan peningkatan rasio eksitasi / penghambatan dalam sistem saraf utama, seperti sistem sensorik, mnemonik, sosial, dan emosional.
Jalur komunikasi alternatif baru-baru ini telah diusulkan berdasarkan karya inovatif oleh Louveau dan rekannya yang mengidentifikasi pembuluh limfatik fungsional dalam SSP yang membawa cairan dan sel-sel kekebalan dari cairan serebrospinal, dan dalam melakukan itu menemukan jalur untuk sel-sel kekebalan untuk keluar dari SSP. Sementara anatomi dan kepentingan fungsional dari jalur dan sistem ini belum ditandai pada manusia, penelitian ini memberikan perspektif baru tentang kemungkinan etiologi kondisi neuroinflamasi dan neurodegeneratif. Temuan ini juga memberikan dorongan untuk pertimbangan lebih lanjut dari hubungan antara respon imun dan perilaku dalam kondisi lain yang ditandai dengan disfungsi sistem kekebalan tubuh, seperti ASD.

Pemahaman tentang jalur dan mekanisme yang melaluinya sistem kekebalan memengaruhi perilaku terutama didasarkan pada temuan pada model hewan. Sebagai contoh, tikus yang kekurangan sel T memiliki defisit kognitif. Menariknya, profil aktivasi yang diubah untuk sel T telah diidentifikasi dalam ASD, dengan gangguan fungsi sel T ini mungkin memodulasi perilaku dan fitur inti ASD. Baru-baru ini, perilaku sosial yang dioperasionalkan dalam model hewan, telah terbukti dipengaruhi oleh imunitas meningeal. Tikus yang kekurangan imunitas adaptif, khususnya tidak adanya interferon IFN-γ, menampilkan hiper-konektivitas di prefrontal cortex (PFC) dan defisit sosial yang signifikan. Ini sangat menarik, mengingat bahwa hiperaktif dalam PFC dalam konteks rangsangan sosial dikenal sebagai fitur gangguan sosial pada ASD. Filiano dan rekannya mendemonstrasikan bahwa neuron SSP merespons IFN-from yang berasal dari sel T meningeal, meningkatkan penghambatan tonik GABAergik. Proses ini mencegah hiper-rangsangan menyimpang di PFC dan mengembalikan perilaku sosial melalui IFN-γ. Sebelumnya, IFN-γ yang dilepaskan dari sel T diperkirakan terutama merangsang dan memodulasi respon imun terhadap infeksi. Menariknya, sel NK, yang diakui sebagai produsen utama sitokin termasuk IFN-γ dalam kondisi fisiologis dan patologis, tidak berfungsi pada ASD. Sementara temuan baru, pengaturan aktivitas saraf dan perilaku sosial melalui IFN-γ memberikan bukti lebih lanjut untuk keterkaitan sistem kekebalan tubuh, sistem saraf, dan perilaku.

Deregulasi Sistem Kekebalan Tubuh Pada ASD

Bukti yang menunjukkan hubungan patofisiologis antara sistem kekebalan tubuh dan ASD pertama kali disajikan lebih dari 40 tahun yang lalu. Penelitian selanjutnya yang menyelidiki hubungan kompleks antara sistem kekebalan tubuh dan simptomatologi ASD telah mengidentifikasi banyak interaksi potensial dan mengusulkan mekanisme yang terkait pada tingkat sistemik dan seluler. Salah satu bidang penelitian ini berfokus pada periode prenatal. Aktivasi imun ibu mengacu pada respons defensif sistem kekebalan ibu terhadap patogen yang menyerang. Sebuah studi berbasis populasi yang besar menemukan bahwa aktivasi kekebalan akut yang disebabkan oleh infeksi virus ibu selama trimester pertama meningkatkan risiko ASD pada anak-anak. Selain itu, meta-analisis> 40.000 kasus ASD baru-baru ini menunjukkan bahwa infeksi ibu selama kehamilan dikaitkan dengan peningkatan risiko ASD pada keturunannya, dengan rawat inap selama infeksi meningkatkan risiko. Moderator risiko ini meliputi jenis agen infeksi, waktu pajanan infeksi, dan lokasi infeksi. Sebuah tinjauan baru-baru ini telah mengusulkan bahwa infeksi ibu menyebabkan pelepasan sitokin pro-inflamasi dan aktivasi sel Th17 dalam aliran darah ibu dan bahwa status kekebalan dan kecenderungan genetik janin menentukan kerentanannya terhadap aktivasi kekebalan ibu, suatu proses yang dianggap sebagai penyakit. primer. Profil sitokin perifer saat lahir, termasuk peningkatan IL-1β dan IL-4, dikaitkan dengan diagnosis ASD di kemudian hari dan bervariasi dengan keparahan gejala ASD. Peningkatan IL-1β dan IL-4 dapat mencerminkan tantangan kekebalan prenatal, dan hubungan dengan risiko ASD dan hasil perkembangan kognitif menunjukkan kemungkinan dampak global disregulasi sitokin awal. Autoimunitas keluarga juga terlibat dalam patogenesis ASD, dengan peningkatan risiko ASD pada anak-anak dengan riwayat maternal rheumatoid arthritis dan penyakit celiac, dan peningkatan risiko autisme infantil telah diidentifikasi pada anak-anak dengan riwayat keluarga tipe 1 diabetes.

Area lain fokus pada keterlibatan imun dalam patogenesis dan pemeliharaan ASD adalah periode postnatal. Profil sitokin yang berubah secara konsisten dikaitkan dengan ASD pada anak-anak selama periode ini. Pada anak laki-laki yang berfungsi tinggi dengan ASD, kadar IL-1β, antagonis reseptor IL-1 plasma (IL-1RA), IL-5, IL-8, IL-12, IL-13, dan IL- 17 meningkat relatif terhadap kontrol yang cocok. IL-1β, sitokin proinflamasi, mengaktifkan neutrofil dan makrofag menjadi patogen penyerang fagositosis. IL-1RA menghambat aktivitas IL-1β, menunjukkan bahwa kadar IL-1RA mungkin merupakan fungsi dari peran regulator umpan balik negatif dalam menanggapi peningkatan IL-1β. IL-1β terlibat dalam produksi IL-17  dan IL-17 adalah mediator kuat dari produksi IL-8, sebuah chemokine dengan peran penting dalam respon imun bawaan. IL-5 dan IL-13 merangsang sel B untuk mengeluarkan imunoglobulin termasuk IgE, yang merupakan mediator peradangan alergi. IL-12 (p70) adalah sitokin proinflamasi yang meningkatkan respon sel Th1 dan NK. Selain peningkatan ekspresi IL-1β, seperti yang diidentifikasi oleh Suzuki dan rekannya, IL-6, IL-12, TNF-α, dan IL-23 juga meningkat pada ASD dibandingkan dengan kontrol yang sehat, menunjukkan respon imun yang tidak teratur  TNF-α adalah pengatur sentral inflamasi dan meningkat pada cairan serebrospinal anak-anak dengan ASD. IL-6 biasanya dianggap sebagai sitokin proinflamasi dan telah diidentifikasi sebagai sitokin yang dikenali oleh otak sebagai sinyal molekuler penyakit. Namun, ia juga memiliki aktivitas regeneratif atau anti-inflamasi, dan terlibat dalam regulasi proses metabolisme dan saraf. Akhirnya, contoh lebih lanjut kelainan imun pada periode postnatal melibatkan aktivasi respon imun monosit dan Th1, masing-masing melalui peningkatan IL-1RA dan peningkatan IFN-γ, dan ini telah ditemukan pada anak-anak dengan ASD.

Mekanisme yang dimediasi kekebalan juga telah dihipotesiskan sebagai keadaan kronis dari aktivasi sitokin spesifik. Studi immunocytochemical telah mengidentifikasi aktivasi mikroglia dan astroglia yang ditandai terkait dengan peningkatan produksi dua sitokin oleh neuroglia, protein chemoattractant makrofag (MCP) -1, dan TGF-β1. Selain itu, profil unik sitokin pro-inflamasi telah diidentifikasi dalam cairan serebrospinal. Studi post-mortem lain juga menunjukkan peningkatan signifikan dalam sitokin pro-inflamasi dan Th1 relatif terhadap kontrol yang cocok. Peningkatan IL-6 di ASD, baik secara terpusat maupun perifer, telah sering dilaporkan. Dalam model tikus dengan peningkatan IL-6 di otak, Wei dan rekannya telah menunjukkan bahwa IL-6 dapat memodulasi perilaku seperti autisme melalui gangguan pembentukan sinaps, perkembangan tulang belakang dendritik, dan keseimbangan sirkuit neuron. Stres psikologis akut dan kronis dan perubahan dalam durasi dan kualitas tidur, komorbiditas yang sering dilaporkan dalam ASD, meningkatkan konsentrasi IL-6. Bukti untuk profil sitokin abnormal pada ASD ini menunjukkan bahwa gangguan sistem kekebalan mungkin merupakan kontributor aktif dan kontinu terhadap presentasi ASD. Ini akumulasi bukti yang telah bertindak sebagai katalis untuk upaya untuk mengkarakterisasi kemungkinan subkelompok pasien ASD yang hadir dengan kelainan atau disfungsi sistem kekebalan tubuh dan mengubah pola presentasi gejala.

Hubungan antara perubahan ekspresi sitokin perifer dan keparahan gangguan perilaku dan gejala yang terkait telah diidentifikasi pada anak-anak dengan ASD. Berkurangnya kadar sitokin pengatur TGF-β1 dikaitkan dengan berkurangnya perilaku adaptif dan memburuknya gejala perilaku. Sementara TGF-β1 terlibat dalam pertumbuhan dan diferensiasi sel, pengembangan organ, migrasi, dan apoptosis, peran utamanya adalah mengendalikan peradangan. Korelasi negatif dengan gangguan perilaku ini menunjukkan bahwa ada proses inflamasi yang sedang berlangsung pada anak-anak dengan ASD yang hadir dengan profil perilaku yang memburuk. Peningkatan kadar kemokin MCP-1, RANTES (diatur pada aktivasi, sel T normal diekspresikan dan disekresikan), dan eotaxin dikaitkan dengan perilaku yang lebih terganggu dan fungsi adaptif. Kemokin diekspresikan dalam otak yang sedang berkembang dan mengatur migrasi, proliferasi, dan diferensiasi sel neuron. Mereka juga terlibat dalam komunikasi antara neuron dan mikroglia. Peningkatan IL-1β dan IL-6 telah dikaitkan dengan peningkatan perilaku stereotip. Disregulasi IL-1β, sitokin proinflamasi yang diekspresikan lebih awal pada respon imun, berimplikasi pada penurunan memori dan pembelajaran. IL-1β menginduksi dan menghambat proliferasi sel progenitor saraf dalam SSP, yang dapat berkontribusi terhadap pertumbuhan otak spesifik daerah yang menyimpang di ASD. Seperti yang telah disorot sebelumnya, IL-6 meningkat pada sebagian besar keadaan inflamasi dan telah terlibat dalam berbagai kondisi. Peningkatan IL-8 dan IL-12p40 juga dikaitkan dengan penurunan yang lebih besar dari perilaku menyimpang termasuk kelesuan dan stereotip yang diukur oleh Aberrant Behavior Checklist (ABC). Selain itu, ketika ekspresi IL-8 menurun, kemampuan kognitif dan adaptif meningkat. IL-8 adalah sitokin kemoattractan, menarik dan mengaktifkan neutrofil di daerah inflamasi  dan karenanya dapat berkontribusi pada patogenesis penyakit inflamasi.

Penanda seluler lain dari disfungsi kekebalan yang diidentifikasi pada anak-anak dengan ASD termasuk jumlah absolut yang lebih tinggi dari sel B dan sel NK, dan peningkatan penanda aktivasi seluler dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Temuan ini menunjukkan aktivasi respon imun yang mengarah pada peningkatan frekuensi sel NK dan sel B dan sel T teraktivasi. Peningkatan level subkelas IgG4 telah diidentifikasi pada anak-anak dengan ASD. Subkelas IgG4 memiliki fitur dan fungsi biologis yang berbeda dari subkelas IgG lainnya, bertindak sebagai antibodi penghambat yang berikatan kuat pada reseptor antibodi daripada sebagai antibodi pelindung. Korelasi antara tingkat keparahan tindakan dan penurunan kadar imunoglobulin juga telah ditemukan, menunjukkan fungsi humoral suboptimal pada anak-anak dengan ASD. Selain itu, prevalensi tinggi komorbiditas terkait kekebalan lainnya, termasuk penyakit autoimun, alergi, dan psoriasis, telah ditemukan pada anak-anak dengan ASD dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Secara keseluruhan, hubungan antara disfungsi imun dan gejala perilaku yang terkait dengan presentasi ASD menunjukkan hubungan berkelanjutan yang berdampak pada keparahan kondisi pada anak-anak dengan diagnosis ASD.

Sitokin dalam ASD

Ekspresi sitokin yang menyimpang dan perantara pensinyalannya sering dicatat dalam ASD). Ini diamati di otak darah tepi dan saluran gastrointestinal. Ketidakseimbangan sitokin selama perkembangan dan / atau sepanjang hidup dapat memengaruhi aktivitas saraf dan memediasi aspek perilaku gangguan tersebut. Berikut ini mempertimbangkan pentingnya beberapa sitokin terkait dengan ASD.

Interleukin (IL) -1B

IL-1Β adalah sitokin inflamasi yang diekspresikan sangat awal dalam respon imun . Dalam jaringan, IL-1Β menyebarkan peradangan dengan mengaktifkan sel-sel imun lokal dan endotelium vaskular. Secara sistemik, IL-1Β merangsang produksi IL-6 dan akhirnya respons fase akut di hati. IL-1Β sistemik dapat melewati sawar darah otak (Banks, Ortiz dkk 1991) dan menstimulasi ekspresinya sendiri dalam hipotalamus, yang mengarah pada perubahan neuroendokrin yang terkait dengan perilaku demam dan penyakit. Reseptor IL-1Β secara struktural terkait dengan reseptor seperti tol (TLR), dan pensinyalan dicapai melalui kaskade pensinyalan NF-κB dan MAP kinase (MAPK) (O’Neill 2000). IL-1Β termasuk dalam keluarga protein yang dikonservasi secara evolusioner yang berfungsi di luar kekebalan. Ini berbagi homologi struktural dengan faktor pertumbuhan fibroblast, yang sangat penting dalam perkembangan saraf embrionik, dan terlibat dalam autisme dan skizofrenia.
Gen untuk IL-1Β, reseptornya, dan protein terkait reseptornya terkait dengan kecacatan intelektual, skizofrenia, dan autisme. Anak-anak dan orang dewasa dengan autisme telah meningkatkan IL-1Β plasma dan mencondongkan respon seluler IL-1Β setelah stimulasi. Dibandingkan dengan kontrol, monosit dari anak-anak dengan ASD menghasilkan IL-1Β yang berlebihan setelah paparan LPS, dan tingkat yang lebih rendah setelah paparan agonis TLR 9 . Antagonis IL-1, IL-1ra, juga meningkat di antara subjek ASD. IL-1ra mengurangi peradangan dengan bersaing untuk reseptor IL-1Β, dan peningkatan level dapat mewakili upaya untuk melawan peradangan pada ASD. Otak postmortem dari subjek ASD memiliki level IL-1Β normal, tetapi mengingat bahwa peripheral IL-1Β dapat masuk ke otak, peningkatan level sistemik secara langsung dapat memengaruhi proses neurologis

BACA  Patofisiologi Alergi Makanan dan Gangguannya

Gangguan IL-1Β dapat memiliki berbagai konsekuensi neurologis yang relevan dengan autisme. Sitokin dan reseptornya ditemukan di seluruh sistem saraf selama periode perkembangan kritis. IL-1Β menginduksi proliferasi sel progenitor saraf di beberapa daerah SSP, sementara menghambatnya di daerah lain. Ini dapat berkontribusi pada pertumbuhan berlebih spesifik wilayah dan pertumbuhan yang diamati pada otak ASD. Pembentukan sinaps eksitasi sebagian dimediasi oleh reseptor IL-1 dan protein yang terkait reseptor.

Mengubah protein-protein ini dapat memberi keseimbangan antara pensinyalan rangsang dan penghambatan, yang mungkin mendasari fitur neurologis autism . Peningkatan IL-1ra dalam autisme menunjukkan upaya untuk mengimbangi IL-1Β dan mungkin bermanfaat atau mungkin tidak. Setelah cedera otak, peningkatan regulasi IL-1ra berperan sebagai pelindung saraf dengan meredam peradangan berlebihan. Namun, jika diberikan selama masa kritis perkembangan saraf, IL-1ra dapat berdampak negatif terhadap neurogenesis, morfologi otak, konsolidasi memori, dan perilaku. Ini menunjukkan bahwa beberapa level pensinyalan IL-1B sangat penting selama pengembangan. Pada usia dewasa, IL-1Β terlibat dalam gangguan SSP seperti penyakit Alzheimer dan peningkatan plak yang mengandung amiloid. Sementara IL-1B yang berlebihan berkontribusi pada patologi dalam beberapa kasus, IL-1B mungkin memiliki peran protektif pada kasus lain. Sebagai contoh, IL-1Β membatasi kerusakan saraf setelah paparan eksitotoksik (Strijbos dan Rothwell 1995)elinasi setelah induksi autoimun encephalitis (EAE) eksperimental (EAE) induksi eksperimental. IL-1Β terlibat dalam proses otak tingkat tinggi dan diinduksi dalam hippocampus selama proses pembelajaran, dan sangat penting untuk pemeliharaan potensiasi jangka panjang (LTP). Baik ekspresi berlebihan dan di bawah ekspresi IL-1 beta dikaitkan dengan gangguan dalam memori dan pembelajaran.

IL-1Β berpartisipasi dalam proses neurologis, dan tampaknya memiliki peran dalam patologi dan penyembuhan SSP. Kadar IL-1Β yang normal dan homeostatis dan IL-1ra antagonisnya diperlukan untuk perkembangan dan fungsi otak yang baik. Keadaan “Goldilocks” ini adalah tipikal dari banyak sitokin, di mana terlalu banyak atau terlalu sedikit tidak diinginkan. Perubahan pada sistem IL-1Β karena mekanisme genetik atau paparan lingkungan dapat berkontribusi terhadap autisme.

Interleukin (IL) -6

IL-6 adalah sitokin inflamasi yang memiliki sifat fungsional IL-1Β. Seperti IL-1Β, IL-6 diproduksi awal dalam reaksi imun, meskipun muncul kemudian dan bertahan lebih lama. IL-6 terkenal karena merangsang respon fase akut di hati, menghasilkan demam, dan mengaktifkan limfosit. Meskipun kesamaan fungsional dengan IL-1Β, IL-6 berbeda secara drastis dalam hal struktur dan sifat pensinyalan. Ini adalah anggota dari keluarga sitokin neuropoietic, yang meliputi faktor leukemia penghambat (LIF), faktor neurotropik silia (CNTF), dan IL-11. Sitokin ini memberi sinyal melalui kompleks reseptor gp130, dan mengaktifkan JAK-STAT (khusus STAT 3) dan jalur pensinyalan MAPK. Selain sifat inflamasi mereka, sitokin neuropoietic memiliki sejumlah peran yang dijelaskan dengan baik dalam sistem saraf, dan terlibat secara rumit dalam pengembangan saraf dan fungsi. IL-6 dan reseptornya diekspresikan pada level rendah di otak yang sehat dan pada level yang lebih tinggi di berbagai keadaan penyakit. IL-6 perifer dapat melewati sawar darah otak dan memengaruhi berbagai proses di otak orang dewasa.

Ketidakseimbangan sitokin prenatal dapat berkontribusi terhadap gangguan perkembangan saraf seperti autisme dan skizofrenia melalui “pemrograman janin”. Pemrograman janin adalah konsep bahwa faktor-faktor ibu seperti peradangan dan stres kronis dapat mengubah lingkungan kehamilan, perkembangan yang miring, dan mengarah pada konsekuensi fisiologis dan perilaku jangka panjang. IL-6 siap melintasi plasenta dan memasuki jaringan janin, yang unik di antara sitokin, dan dapat menginduksi perubahan dalam fisiologi plasenta dan ekspresi gen. Model hewan menunjukkan bahwa IL-6 diperlukan dan cukup untuk mengubah hasil perkembangan saraf, yang mengarah pada perubahan perilaku, kognisi, neuropatologi, disregulasi GABA, dan fungsi kekebalan tubuh yang condong di antara keturunan. Efek serupa terlihat dengan paparan prenatal terhadap infeksi atau infeksi menirukan poli I: C. IL-6 dapat berdampak pada berbagai proses di otak yang sedang berkembang. IL-6 dan anggota keluarganya mengatur pembaruan diri di antara prekursor neuron, migrasi neuronal langsung, mempromosikan kelangsungan hidup sel, dan mengatur perkembangan neurite. Paparan IL-6 selama jendela kritis juga dapat mengubah jaringan sinaptik. Ekspresi IL-6 kronis mengurangi ekspresi reseptor glutamat dan saluran kalsium tipe-L dalam kultur dan in vivo, dan meningkatkan rasio rangsang terhadap sinapsis penghambatan dalam budaya kultur sel granular sel serebelar. Ini adalah minat khusus dalam autisme, mengingat bahwa rasio rangsang dan penghambatan yang miring dapat menjadi faktor yang mendasari patogenesisnya.

Mengubah Profil Sitokin sebagai Biomarker Potensial di ASD

Untuk memfasilitasi komunikasi yang lebih baik tentang pengukuran penyakit dan efek pengobatan, kelompok kerja pakar yang dibentuk oleh Inisiatif Direktur Institut Kesehatan Nasional tentang Biomarker dan Surrogate Endpoints (AS) mengusulkan definisi penanda biologis atau biomarker berikut: karakteristik yang diukur secara objektif dan dievaluasi sebagai indikator proses biologis normal, proses patogenik, atau respons farmakologis terhadap intervensi terapeutik. Aplikasi tambahan biomarker telah diusulkan, seperti digunakan sebagai alat diagnostik untuk identifikasi pasien dengan penyakit atau kondisi abnormal, dan untuk prediksi dan pemantauan respon klinis terhadap intervensi. Secara khusus, sehubungan dengan penggunaan biomarker untuk memandu pengobatan skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya yang lebih baik, Banati dan Hickie telah mengusulkan sifat biomarker yang bermanfaat secara klinis, termasuk diagnostik non-spesifik, kuantitatif, longitudinal, masuk akal terkait dengan patofisiologi yang mendasari, dan prediksi risiko penurunan nilai. Mereka juga menyoroti pentingnya klinis peran biomarker dalam memandu pemilihan pengobatan, dan menunjukkan korelasi antara intervensi aktif dan respons klinis jangka pendek.

Sejumlah biomarker telah diusulkan untuk ASD, termasuk penanda biokimia, morfologis, imunologis, hormonal, neurofisiologis, neuroanatomis, dan neuropsikologis [80]. Percobaan klinis baru-baru ini di ASD yang melibatkan intervensi farmakologis imunomodulator menunjukkan korelasi antara intervensi aktif dan respons klinis jangka pendek yang relevan. Peningkatan yang lebih besar dalam gejala iritabilitas, hiperaktif, perilaku stereotip, penarikan sosial, dan ucapan yang tidak pantas dicapai ketika risperidon digunakan secara tambahan dengan pentoxifylline, obat modulasi kekebalan tubuh dan penghambat sitokin pro-inflamasi. Selain itu, uji coba pengobatan tambahan lainnya pada anak-anak dengan ASD menggunakan risperidone dan pioglitazone menunjukkan pengurangan keparahan gejala iritabilitas, penarikan sosial, dan hiperaktif pada kelompok pengobatan tambahan dibandingkan dengan kelompok risperidone saja, menunjukkan efek positif pioglitazone. Pioglitazone adalah reseptor yang diaktifkan proliferator-peroksisom, yang menghambat produksi sitokin dan kemokin pro-inflamasi oleh mikroglia. Lebih lanjut, risperidone ditemukan lebih efektif ketika diberikan secara tambahan dengan celecoxib, obat antiinflamasi nonsteroid, dengan peningkatan yang signifikan pada iritabilitas, penarikan sosial, dan sub-skala stereotip dari ABC. Namun, dalam sebuah studi label terbuka baru-baru ini tentang pengobatan risperidone untuk anak-anak dan remaja dengan ASD, kadar plasma eotaxin dan MCP-1 menunjukkan penurunan yang signifikan secara statistik setelah pengobatan, meskipun perubahan ini tidak secara signifikan terkait dengan perubahan dalam tindakan keparahan. Eotaxin dan MCP-1 pro-inflamasi dan meningkat pada spesimen otak dari pasien dengan ASD. Secara keseluruhan, hasil uji coba ini menunjukkan bahwa mengobati gejala terkait kekebalan dapat berkontribusi pada perubahan perilaku dalam ASD.

Uji klinis agen pengatur kekebalan, yang diambil bersama dengan contoh sebelumnya dari gangguan sistem kekebalan pada anak-anak dengan ASD, menunjukkan bahwa sitokin layak dipertimbangkan sebagai biomarker potensial dari subkelompok individu dengan diagnosis ASD dan hasil perilaku yang lebih parah. Namun, validitas pengambilan sampel perifer sel darah sebagai biomarker yang relevan dan sebagai pengganti untuk sampel SSP masih diperdebatkan. Mengingat bahwa sel-sel darah perifer merupakan komponen seluler utama dari sistem kekebalan tubuh, mereka dapat dianggap cocok untuk penilaian penanda terkait kekebalan. Selain itu, aksesibilitas dan kecepatan pengambilan sampel untuk penilaian reguler dan analisis pengambilan sampel darah perifer adalah keunggulan yang signifikan dibandingkan, misalnya, pengambilan sampel cairan serebrospinal dan pencitraan otak.

Laporan National Research Council (USA) tentang obat presisi, yang merupakan penjahit perawatan medis dengan karakteristik individu masing-masing pasien, menyoroti kebutuhan penting untuk dekonstruksi kelompok diagnostik saat ini menggunakan biomarker untuk membantu mengidentifikasi subkelompok yang perawatannya sangat efektif. Selain tanda dan gejala fisik, disarankan agar kondisi juga harus ditentukan oleh penyebab molekuler yang mendasari dan faktor-faktor lain, yang akan mewakili munculnya taksonomi baru berdasarkan penelitian biomedis dan jaringan data pasien yang luas. Sebuah jaringan data akan diperlukan untuk mengintegrasikan penelitian saat ini pada komposisi kondisi molekul dengan data klinis pada masing-masing pasien dalam upaya untuk mendorong obat presisi. Pengobatan presisi juga mengacu pada klasifikasi individu menjadi subpopulasi yang berbeda dalam kerentanan mereka terhadap kondisi tertentu dalam biologi dan / atau prognosis kondisi yang mungkin mereka kembangkan, atau dalam respons mereka terhadap pengobatan tertentu [89]. Demikian pula, tujuan jangka panjang dari proyek Research Domain Kriteria (RDoC) dari National Institute of Mental Health (USA) adalah obat presisi untuk psikiatri melalui adopsi sistem diagnostik berdasarkan pada pemahaman komprehensif tentang dasar biologis dan psikososial dari kondisi, tidak terhalang oleh keterbatasan kategori diagnostik.

BACA  Sindrom Premenstrual dan Alergi

Sistem biologis yang kuat adalah sistem yang mempertahankan status dan fungsinya terhadap gangguan eksternal dan internal . Ada kemungkinan bahwa sistem kekebalan yang kuat bersifat protektif dan bahwa sementara mekanisme yang mengarah ke fungsi abnormal belum ditetapkan, tergoda untuk mempertimbangkan bahwa sistem kekebalan yang teratur dan fungsional, baik sebelum dan sesudah kelahiran, merupakan prasyarat untuk kondisi normal. otak yang berfungsi. Konsisten dengan agenda RDoC, hubungan non-spesifik yang ditemukan antara peradangan dan gangguan neuropsikiatri, termasuk ASD, dan identifikasi penanda inflamasi umum yang dapat diandalkan di seluruh kelainan yang berbeda tersebut memerlukan penyelidikan lebih lanjut untuk menentukan apakah proses ini berperan dalam etiologi dimensi gejala. atau domain gejala yang tumpang tindih atau dibagi oleh kondisi yang berbeda. Diagnosis ASD terus didefinisikan secara perilaku. Namun, badan penelitian dan mengumpulkan bukti sehubungan dengan gangguan sistem kekebalan pada ASD menunjukkan bahwa pendekatan yang lebih luas harus diambil untuk memahami sistem biologis karena berkaitan dengan ASD dan perilaku terkait.

Heterogenitas ciri ASD adalah alasan utama fokus para peneliti pada identifikasi tindakan biologis potensial sebagai cara untuk menggambarkan subset dalam ASD, dan dengan demikian memfasilitasi penargetan terapi yang lebih individual. Kelainan sitokin yang telah didiskusikan sebelumnya di ASD telah menyoroti kemungkinan hubungan antara kelainan sitokin dan ASD. Level sitokin yang berubah dapat memudahkan identifikasi subtipe ASD yang memiliki sifat dan profil yang sama, serta memberikan penanda biologis yang memfasilitasi pemantauan manfaat perawatan aktif selama masa uji klinis. Penanda biologis, sebagai ukuran obyektif dari respons terhadap pengobatan dalam uji klinis, akan membantu identifikasi intervensi yang manjur. Selain itu, identifikasi penanda obyektif dari keadaan patologis terkait dengan subkelompok dalam ASD dapat membantu mengurangi heterogenitas peserta dalam uji klinis, dan ini dapat mengarah pada identifikasi perawatan yang lebih bertarget untuk gejala terkait autisme.

Referensi

  1. APA. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fifth Edition. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013.
  2. Simonoff E, Pickles A, Charman T, Chandler S, Loucas T, Baird G. Psychiatric disorders in children with autism spectrum disorders: prevalence, comorbidity, and associated factors in a population-derived sample. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008;47:921–929.
  3. Mannion A, Leader G. Comorbidity in autism spectrum disorder: A literature review. Res Autism Spectr Disord. 2013;7:1595–1616.
  4. Zerbo O, Leong A, Barcellos L, Bernal P, Fireman B, Croen LA. Immune mediated conditions in autism spectrum disorders. Brain Behav Immun. 2015;46:232–236.
  5. Goines P, Van de Water J The immune system’s role in the biology of autism. Curr Opin Neurol. 2010;23:111–117.
  6. Masi A, Quintana DS, Glozier N, Lloyd AR, Hickie IB, Guastella AJ. Cytokine aberrations in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2015;20:440–446.
  7. Mead J, Ashwood P. Evidence supporting an altered immune response in ASD. Immunol Lett. 2015;163:49–55.
  8. Owen JA, Punt J, Stranford SA, Jones PP, Kuby J. Kuby Immunology. New York: W.H. Freeman; 2013. [Google Scholar]
  9. Depino MA, de los Angeles Robinson-Agramonte M. Understanding on neuroimmunology in autism spectrum disorder. Translational approaches to autism spectrum disorder. Springer International Publishing, 2015: 155–180.
    16. Zhu J, Yamane H, Paul WE. Differentiation of effector CD4 T cell populations. Annu Rev Immunol. 2010;28:445–489.
  10. Gupta S, Aggarwal S, Rashanravan B, Lee T. Th1- and Th2-like cytokines in CD4+ and CD8+ T cells in autism. J Neuroimmunol. 1998;85:106–109.
  11. Molloy CA, Morrow AL, Meinzen-Derr J, Schleifer K, Dienger K, Manning-Courtney P, et al. Elevated cytokine levels in children with autism spectrum disorder. J Neuroimmunol. 2006;172:198–205.
  12. Denicoff KD, Rubinow DR, Papa MZ, Simpson C, Seipp CA, Lotze MT, et al. The neuropsychiatric effects of treatment with interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells. Ann Intern Med. 1987;107:293–300.
  13. Ashwood P, Krakowiak P, Hertz-Picciotto I, Hansen R, Pessah IN, Van de Water J. Altered T cell responses in children with autism. Brain Behav Immun. 2011;25:840–849.
  14. Filiano AJ, Xu Y, Tustison NJ, Marsh RL, Baker W, Smirnov I, et al. Unexpected role of interferon-γ in regulating neuronal connectivity and social behaviour. Nature. 2016;535:425–429.
  15. Enstrom AM, Lit L, Onore CE, Gregg JP, Hansen R, Pessah IN, et al. Altered gene expression and function of peripheral blood natural killer cells in children with autism. Brain Behav Immun. 2009;23:124–133.
  16. Stubbs EG, Crawford ML. Depressed lymphocyte responsiveness in autistic children. J Autism Child Schizophr. 1977;7:49–55.
  17. Meltzer A, Van de Water J The role of the immune system in autism spectrum disorder. Neuropsychopharmacology. 2017;42:284–298.
  18. Atladottir HO, Thorsen P, Ostergaard L, Schendel DE, Lemcke S, Abdallah M, et al. Maternal infection requiring hospitalization during pregnancy and autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord. 2010;40:1423–1430.
  19. Verma ND, Hall BM, Plain KM, Robinson CM, Boyd R, Tran GT, et al. Interleukin-12 (IL-12p70) Promotes Induction of Highly Potent Th1-Like CD4(+)CD25(+) T Regulatory Cells That Inhibit Allograft Rejection in Unmodified Recipients. Front Immunol. 2014;5:190.
  20. Ricci S, Businaro R, Ippoliti F, Lo Vasco VR, Massoni F, Onofri E, et al. Altered cytokine and BDNF levels in autism spectrum disorder. Neurotox Res. 2013;24:491–501. doi: 10.1007/s12640-013-9393-4.
  21. Chez MG, Dowling T, Patel PB, Khanna P, Kominsky M. Elevation of tumor necrosis factor-alpha in cerebrospinal fluid of autistic children. Pediatr Neurol. 2007;36:361–365.
  22. Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D, Rose-John S. The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochim Biophys Acta. 2011;1813:878–888.
  23. Croonenberghs J, Bosmans E, Deboutte D, Kenis G, Maes M. Activation of the inflammatory response system in autism. Neuropsychobiology. 2002;45:1–6.
  24. Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005;57:67–81.
  25. Li X, Chauhn A, Shiekh AM, Patil S, Chauhn V, Li X-M, et al. Elevated immune response in the brain of autistic patients. J Neuroimmunol. 2009;207:111–116.
  26. Ashwood P, Krakowiak P, Hertz-Picciotto I, Hansen R, Pessah I, Van de Water J Elevated plasma cytokines in autism spectrum disorders provide evidence of immune dysfunction and are associated with impaired behavioral outcome. Brain Behav Immun. 2011;25:40–45.
  27. Wei H, Chadman KK, McCloskey DP, Sheikh AM, Malik M, Brown WT, et al. Brain IL-6 elevation causes neuronal circuitry imbalances and mediates autism-like behaviors. Biochim Biophys Acta. 2012;1822:831–842.
  28. McDougle CJ, Landino SM, Vahabzadeh A, O’Rourke J, Zurcher NR, Finger BC, et al. Toward an immune-mediated subtype of autism spectrum disorder. Brain Res. 2015;1617:72–92.
  29. Ashwood P, Enstrom A, Krakowiak P, Hertz-Picciotto I, Hansen RL, Croen LA, et al. Decreased transforming growth factor beta1 in autism: a potential link between immune dysregulation and impairment in clinical behavioral outcomes. J Neuroimmunol. 2008;204:149–153.
  30. El Gohary TM, El Aziz NA, Darweesh M, Sadaa ES. Plasma level of transforming growth factor β 1 in children with autism spectrum disorder. Egyptian Journal of Ear, Nose, Throat and Allied Sciences. 2015;16:69–73.
  31. Ashwood P, Krakowiak P, Hertz-Picciotto I, Hansen R, Pessah IN, Van de Water J Associations of impaired behaviors with elevated plasma chemokines in autism spectrum disorders. J Neuroimmunol. 2011;232:196–199.
  32. Goines PE, Ashwood P. Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): possible role of the environment. Neurotoxicol Teratol. 2013;36:67–81.
  33. Ashwood P, Corbett BA, Kantor A, Schulman H, Van de Water J, Amaral DG In search of cellular immunophenotypes in the blood of children with autism. PLoS One. 2011;6:e19299.
  34. Enstrom A, Krakowiak P, Onore C, Pessah IN, Hertz-Picciotto I, Hansen RL, et al. Increased IgG4 levels in children with autism disorder. Brain Behav Immun. 2009;23:389–395.
  35. Heuer L, Ashwood P, Schauer J, Goines P, Krakowiak P, Hertz-Picciotto I, et al. Reduced levels of immunoglobulin in children with autism correlates with behavioral symptoms. Autism Res. 2008;1:275–283.
  36. Choi JE, Widjaja F, Careaga M, Bent S, Ashwood P, Hendren RL. Change in plasma cytokine levels during risperidone treatment in children with autism. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2014;24:586–589.

1494978086381

Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

× Konsultasi Alergi Whatsapp, Chat Di Sini