Sindrom Schnitzler Urtikaria Kronik, Gejala dan Penanganannya

Advertisements
Advertisements
Spread the love

Sindrom Schnitzler Urtikaria Kronik, Gejala dan Penanganannya

Widodo Judarwantyo, Audi Yudhasmara

Sindrom Schnitzler adalah penyakit autoinflamasi yang ditandai dengan urtikaria kronis dan nonpruritic yang berhubungan dengan demam berulang, nyeri tulang, artralgia atau artritis, dan gammopati monoklonal, paling sering dari subtipe imunoglobulin M (IgM). Sekitar 10-15% pasien akhirnya mengembangkan kelainan limfoproliferatif, seperti limfoma limfoplasmacytic, makroglobulinemia Waldenström, atau mieloma IgM.

Sindrom Schnitzler adalah entitas langka dan kurang terdiagnosis yang dianggap saat ini sebagai paradigma penyakit auto-inflamasi yang didapat/onset lambat. Ini berhubungan dengan ruam kulit urtikaria kronis, sesuai dari sudut pandang klinis-patologis dengan dermatosis urtikaria neutrofilik, komponen IgM monoklonal dan setidaknya 2 dari tanda-tanda berikut: demam, nyeri sendi dan/atau tulang, pembesaran kelenjar getah bening, limpa dan/ atau hati, peningkatan LED, peningkatan jumlah neutrofil, temuan pencitraan tulang yang abnormal. Ini adalah penyakit kronis dengan hanya satu kasus remisi spontan yang diketahui. Kecuali perubahan kualitas hidup yang parah terutama yang berhubungan dengan ruam, demam dan nyeri, komplikasinya meliputi anemia inflamasi berat dan amiloidosis AA. Sekitar 20% pasien akan mengalami gangguan limfoproliferatif, terutama penyakit Waldenström dan limfoma, persentase yang mendekati pasien lain dengan IgM MGUS. Sangat sulit untuk mengobati pasien dengan sindrom ini sampai antagonis reseptor IL-1 anakinra tersedia. Anakinra memungkinkan kontrol penuh dari semua tanda dalam beberapa jam setelah injeksi pertama, tetapi pasien memerlukan perawatan berkelanjutan dengan injeksi harian. Dalam banyak aspek, sindrom Schnitzler menyerupai sindrom auto-inflamasi yang ditentukan secara genetik yang melibatkan mutasi pengaktifan inflammasome NLRP3.

Sindrom Schnitzler adalah penyakit sistemik langka dan didapat yang memiliki banyak kesamaan dengan sekelompok penyakit bawaan yang disebut sebagai sindrom auto-inflamasi. Gambaran klinis utamanya meliputi demam, ruam urtikaria, nyeri otot, tulang dan/atau sendi, dan pembesaran kelenjar getah bening. Komponen IgM monoklonal adalah ciri biologis penyakit. Terapi konvensional termasuk anti-histamin untuk ruam kulit, serta obat anti-inflamasi, steroid dan obat imunosupresif untuk tanda-tanda sistemik, biasanya tidak efektif. Namun, antagonis reseptor IL-1 anakinra ditemukan dengan cepat mengendalikan semua gejala sindrom ini. Namun, tanda-tanda muncul kembali segera setelah pengobatan dihentikan. Sekitar 15% hingga 20% pasien dengan Schnitzler akan mengalami gangguan limfoproliferatif, prevalensi yang sama dengan pasien lain dengan monoklonal IgM gammopathies of undetermined significant (MGUS). AA-amiloidosis menjadi perhatian pada pasien yang tidak diobati

Patofisiologi

  • Sindrom Schnitzler adalah penyakit autoinflamasi yang patofisiologinya masih belum jelas. Disfungsi dari beberapa komponen sistem imun bawaan telah dijelaskan, termasuk aktivasi interleukin 1-alpha (IL-1alpha) yang tidak terkontrol.
  • Peningkatan kadar beberapa anggota famili sitokin IL-1 telah ditemukan, termasuk IL-18. [6] Yang lain berhipotesis bahwa deposisi paraprotein IgM, yang mengarah pada pembentukan kompleks imun dan aktivasi kaskade komplemen, bertanggung jawab atas manifestasi kulit dari sindrom Schnitzler.

Tanda dan gejala

Semua pasien dengan sindrom Schnitzler datang dengan erupsi urtikaria kronis, berulang. Pruritus biasanya tidak ada pada permulaan penyakit, tetapi lesi dapat menjadi pruritus ringan pada sekitar 45% pasien setelah 3-4 tahun. Letusan kulit biasanya merupakan gejala pertama yang terjadi, terutama mengenai batang tubuh dan ekstremitas, dan tidak terjadi pada telapak tangan, telapak kaki, serta area kepala dan leher.

Advertisements

Sekitar 90% pasien sindrom Schnitzler mengalami demam berulang. Setiap episode demam biasanya hilang dalam beberapa jam; Namun, demam bisa bertahan hingga 24-48 jam. Episode dapat terjadi setiap hari atau sesering dua kali per tahun. Menggigil jarang terjadi. Dalam beberapa kasus, demam dan ruam tidak berhubungan.

Bersamaan dengan demam, 80% pasien melaporkan artralgia yang kambuh, 70% melaporkan nyeri tulang (biasanya pada persendian besar), dan mialgia. Nyeri tulang sebagian besar mempengaruhi tulang iliaka dan tibia. Femur, tulang belakang, lengan bawah, dan klavikula lebih jarang terlibat. Selain itu, kelelahan dan penurunan berat badan terjadi pada sebagian besar pasien.

Sindrom Schnitzler ditandai dengan tanda dan gejala berikut:

  • Erupsi urtikaria kronis, berulang: Terjadi pada semua pasien, biasanya sebagai tanda pertama penyakit; terutama menyerang batang dan ekstremitas serta bagian telapak tangan, telapak kaki, serta area kepala dan leher
  • Pruritus: Biasanya tidak ada saat onset penyakit, tetapi lesi dapat menjadi pruritus ringan pada sekitar 45% pasien setelah 3-4 tahun.
  • Demam berulang: Pada sekitar 90% pasien
  • Arthralgia kambuh: Bersamaan dengan demam; dilaporkan pada 80% pasien
  • Nyeri tulang: Bersamaan dengan demam; dilaporkan pada 70% pasien
  • Myalgias: Bersamaan dengan demam
  • Limfadenopati
  • Hepatomegali
  • Splenomegali
  • Kelelahan
  • Penurunan berat badan
  • Angioedema: Sangat jarang

Ruam urtikaria ditandai sebagai berikut:

  • Papula dan plak berwarna merah jambu pucat, sedikit meninggi
  • Lesi individual berdiameter 0,5-3 cm
  • Lesi baru muncul setiap hari
  • Lesi bertahan 12-24 jam dan kemudian menghilang tanpa gejala sisa

Diagnosa

  • Studi laboratorium, Imunoglobulin M (IgM) atau jarang IgG monoklonal gammopathy: Terdeteksi dengan serum immunoelectrophoresis, dan titer rendah (biasanya <10 g / L; terjadi pada semua pasien; pada 51% kasus, bagaimanapun, serum protein elektroforesis mungkin tidak mendeteksinya
  • Peningkatan laju sedimentasi eritrosit (LED): Ditemukan pada banyak kasus
  • Peningkatan level protein C-reaktif: Juga terdeteksi dalam banyak kasusLeukositosis: 70% pasien
  • Trombositosis: 20% pasien
  • Anemia: 50% pasien
  • Proliferasi limfoid abnormal: 20% dari sampel biopsi sumsum tulang, dengan limfositik poliklonal nonspesifik dan infiltrat plasmacytic
  • Studi pencitraan
    • Evaluasi radiologis menunjukkan bukti hiperostosis pada 35% pasien sindrom Schnitzler. Seringkali, area hiperostosis bertepatan dengan area nyeri tulang simptomatik, seperti tulang iliaka, tibia, tulang paha, dan tulang belakang.

Penanganan

  • Pasien harus dievaluasi untuk perubahan kualitas hidup serta evaluasi serial penanda inflamasi. Pada pasien tanpa peningkatan signifikan pada penanda ini dan tanpa penurunan kualitas hidup yang signifikan, rangkaian pengobatan yang kurang agresif dapat diterima. Ini termasuk observasi, kolkisin, NSAID jangka pendek, atau hydroxychloroquine. Namun, pada pasien dengan gangguan kualitas hidup yang signifikan atau penanda inflamasi yang meningkat secara teratur, dianjurkan pengobatan yang lebih agresif. Ini termasuk pengobatan dengan inhibitor IL-1, seperti anakinra.
  • Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), kortikosteroid, dan agen imunosupresif telah dilaporkan dapat meredakan gejala nyeri tulang dan artralgia yang berhubungan dengan sindrom Schnitzler.
  • Steroid sistemik mungkin agak efektif untuk mengendalikan erupsi kulit, tetapi biasanya pada dosis yang dapat menyebabkan efek samping jangka panjang yang signifikan.
  • Pefloxacin mesylate bisa menjadi pilihan terapeutik. Dalam rangkaian kasus 11 pasien, terbukti secara signifikan mengurangi intensitas dan frekuensi banyak manifestasi sindrom Schnitzler di sebagian besar kelompok, dan memberikan efek hemat steroid untuk beberapa pasien yang dirawat dengan kortikosteroid sistemik.
  • Inhibitor interleukin (IL) –1 (anakinra, rilonacept dan canakinumab) tampaknya sangat efektif.

Perawatan medis

  • Sampai sekitar tahun 2005, erupsi urtikaria dari sindrom Schnitzler biasanya resisten terhadap pengobatan. Tidak ada pengobatan yang efektif secara konsisten.
  • NSAID, kortikosteroid, dan agen imunosupresif telah dilaporkan memberikan bantuan variabel dari gejala nyeri tulang dan artralgia yang terkait dengan sindrom Schnitzler.
  • Manifestasi kulit dan ekstrakutan tidak merespons antihistamin H1 dan H2 dengan buruk. Kolkisin dan dapson telah dicoba dengan berbagai keberhasilan pada pasien yang berbeda. Beberapa pasien responsif terhadap pengobatan dengan thalidomide tetapi kejadian neuropati perifer membatasi penggunaannya. Rituximab, antibodi monoklonal anti-CD20, dilaporkan efektif pada satu pasien tetapi tidak berhasil pada pasien lain. Laporan penggunaan klorokuin, klorambusil, siklofosfamid, azatioprin, plasmaferesis, dan imunoglobulin intravena dosis tinggi tidak menunjukkan respons. Psoralen plus sinar UV (PUVA) dapat mengurangi intensitas ruam pada beberapa pasien.
  • NSAID terbukti bermanfaat untuk nyeri tulang dan demam, tetapi tidak untuk urtikaria. Steroid sistemik mungkin agak efektif dalam mengendalikan erupsi kulit, tetapi biasanya pada dosis yang dapat menyebabkan efek samping jangka panjang yang signifikan.
  • Pefloxacin mesylate yang diberikan dengan dosis 800 mg / hari dapat menjadi pilihan terapi. Dalam rangkaian kasus 11 pasien, terbukti secara signifikan mengurangi intensitas dan frekuensi banyak manifestasi di sebagian besar kelompok, dan memberikan efek hemat steroid untuk beberapa pasien yang dirawat dengan kortikosteroid sistemik. Itu kurang aktif pada komponen osteoartikular sindrom Schnitzler.
  • Anakinra, suatu bentuk rekombinan dari antagonis reseptor IL-1 yang terjadi secara alami, dan rilonacept, suatu protein fusi dimer yang bertindak sebagai reseptor IL-1 umpan, adalah dua agen dengan manfaat yang dilaporkan pada sindrom Schnitzler.  Anakinra telah terbukti menyebabkan perbaikan dramatis berkelanjutan pada pasien dengan sindrom Schnitzler, memungkinkan peningkatan kualitas hidup dan efek hemat steroid. Menariknya, hal itu tidak terbukti mempengaruhi tingkat gammopathy monoklonal pada 29 pasien yang diikuti selama 3 tahun.
  • Canakinumab, antibodi monoklonal selektif khusus untuk IL-1β, juga telah terbukti efektif dalam memperbaiki gejala dan mengurangi penanda peradangan.
  • Ibrutinib juga telah digunakan

Terapi medikamentosa
Tujuan farmakoterapi adalah untuk menurunkan morbiditas dan meningkatkan kualitas hidup.

Antagonis Reseptor Interleukin-1 Agen dalam kategori ini antagonis respon imun yang diaktifkan oleh ikatan reseptor interleukin (IL) ‒1.

  • Anakinra (Kineret)  Anakinra adalah rekombinan, bentuk nonglikosilasi dari antagonis reseptor IL-1 manusia (IL-1Ra). Ini secara kompetitif dan selektif menghambat pengikatan IL-1 ke reseptor tipe I.

Antibodi Anti-Interleukin 1-beta Obat di kelas ini telah terbukti efektif dalam memperbaiki gejala dan mengurangi penanda peradangan.

  • Canakinumab (Ilaris) Canakinumab mengurangi peradangan dengan mencegah interaksi IL-1 beta dengan reseptor permukaan sel.

Agen Uricosuric Agen di kelas ini dapat mengurangi peradangan dan nyeri akut.

  • Kolkisin (Colcrys, Mitigare) Kolkisin menghambat mikrotubulus dan akibatnya dapat menghambat kemotaksis dan fagositosis neutrofil. Ini juga dapat menghambat pembentukan prostaglandin.

Agen Antimalaria Antimalaria dapat bekerja melalui berbagai mekanisme yang diusulkan, memediasi imunomodulasi halus tanpa menyebabkan imunosupresi secara nyata.

  • Hydroxychloroquine sulfate (Plaquenil) Obat ini menghambat kemotaksis eosinofil dan pergerakan neutrofil dan merusak reaksi antigen-antibodi yang tergantung komplemen, yang, pada gilirannya, dapat mencegah reaksi inflamasi.

Antineoplastik, Inhibitor Tirosin Kinase

  • Ibrutinib (Imbruvica)  Ibrutinib menghambat fungsi Bruton tyrosine kinase (BTK). BTK adalah molekul pensinyalan kunci dari kompleks pensinyalan reseptor sel B yang memainkan peran penting dalam kelangsungan hidup sel B yang ganas atau patogen.

Perawatan pasien dengan sindrom Schnitzler sebelum penggunaan anakinra

Pengobatan Keterangan
Steroids Suspensi, tetapi biasanya membutuhkan dosis harian yang tinggi (>40 mg setara dengan prednisolon) untuk mencapai perbaikan

Non steroid anti-inflammatory drugs, most notably ibuprofen Perbaikan sementara demam dan nyeri

Immunosuppressive drugs, including methotrexate, azathioprine, cyclophosphamide Usually ineffective

Colchicine, dapsone Transient improvement

Thalidomide Anecdotic reports of efficiency

TNF-blocking agents Ineffective

Immunoabsorption Only a single report

Intravenous immunoglobulins Ineffective

Rituximab Ineffective

Anti-histamines Usually ineffective, even on the skin rash

Phototherapy Transient amelioration of skin rash

Peflacine Efisien pada beberapa pasien; kekambuhan jika pengobatan dihentikan.

Anakinra Remisi lengkap dan berkelanjutan dari semua gejala; kekambuhan jika pengobatan dihentikan

Referensi

  • de Koning HD, Bodar EJ, van der Meer JW, Simon A. Schnitzler Syndrome Study Group. Schnitzler syndrome: beyond the case reports: review and follow-up of 94 patients with an emphasis on prognosis and treatment. Semin Arthritis Rheum. 2007;37(3):137–48.
  • Asli B, Bievenu B, Cardoliani F, et al. Chronic Urticaria and Monoclonal IgM gammopathy (Schnitzler Syndrome). Report of 11 cases treated with Pefloxacin. Arch Dermatol. 2007. 143:1046-1050.
  • Eiling E, Moller M, Kreiselmaier I, Brasch J, Schwarz T. Schnitzler syndrome: treatment failure to rituximab but response to anakinra. J Am Acad Dermatol. 2007 Aug. 57(2):361-4.
  • Krause, K, Tsianakas A, Wagner, N, et al. Effectiveness of canakinumab treatment in Schnitzler’s syndrome: a multi-center randomized placebo controlled study. Pediatric Rheumatology. 2015. 13 (supplement 1):066.
Advertisements
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published.