Respon imun yang diperantarai sel T pada bayi baru lahir

Advertisements
Advertisements
Spread the love

Respon imun yang diperantarai sel T pada bayi baru lahir

Widodo Judarwanto, Audi Yudhasmara

Infeksi dengan patogen intraseluler seringkali lebih parah atau lebih lama pada bayi muda yang menunjukkan bahwa respon imun yang diperantarai sel T berbeda pada awal kehidupan. Sedangkan respon imun neonatus telah dipelajari secara ekstensif pada model murine, studi tentang imunitas yang diperantarai sel T pada bayi baru lahir dan bayi manusia masih langka. Perbedaan kualitatif dan kuantitatif bila dibandingkan dengan respon imun orang dewasa telah diamati tetapi di sisi lain respon matang terhadap vaksin tertentu dan patogen infeksius ditunjukkan selama periode postnatal dan bahkan selama kehidupan janin. Bukti yang menunjukkan bahwa di bawah kondisi stimulasi yang tepat, respons imun yang dimediasi sel T protektif dapat diinduksi oleh vaksin pada awal kehidupan.

Biasanya, neonatus menunjukkan penurunan atau penyimpangan respon imun seluler bila dibandingkan dengan orang dewasa, yang mengakibatkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi. Namun, jelas bahwa bayi baru lahir mampu menghasilkan respons sel T protektif seperti orang dewasa dalam kondisi tertentu. Fokus penelitian kami adalah untuk memahami defisiensi dalam sistem kekebalan neonatus yang mengarah pada respons seluler yang tidak tepat dan bagaimana kondisi priming dapat diubah untuk memperoleh respons sel T yang tepat yang diperlukan untuk melindungi terhadap perkembangan penyakit yang diinduksi patogen. Dengan mengingat tujuan ini, kami mengeksplorasi atribut sel T neonatal dan perkembangannya, serta kondisi selama priming yang memengaruhi respons yang dihasilkan terhadap tantangan imun selama periode neonatal.

Bayi muda terpapar sejumlah besar mikroorganisme menular, termasuk virus, bakteri, dan parasit. Selama bulan-bulan pertama kehidupan, antibodi ibu yang ditransfer ke janin dan bayi melemahkan tingkat keparahan episode infeksi yang disebabkan oleh mikroorganisme di mana ibu telah mengembangkan memori imunologis. Sebaliknya, limfosit ibu biasanya tidak melewati sawar plasenta sehingga imunitas yang diperantarai sel T tidak ditransfer ke keturunannya. Limfosit T ibu hadir pada konsentrasi yang relatif rendah dalam ASI tetapi perannya pada bayi penerima saat ini tidak diketahui. Oleh karena itu, bayi muda bergantung pada sistem kekebalan mereka sendiri untuk melawan infeksi yang disebabkan oleh patogen intraseluler yang pertahanan kekebalannya hanya bergantung pada limfosit T.

Virus, termasuk respiratory syncytial virus (RSV), herpes simplex virus (HSV), human immunodeficiency virus (HIV) dan human cytomegalovirus (HCMV), Mycobacterium tuberculosis dan Plasmodium falciparum adalah penyebab umum infeksi berat pada awal kehidupan, terutama di negara berkembang. Replikasi berkepanjangan virus hepatitis B (HBV) dan HCMV juga diamati ketika infeksi terjadi pada awal kehidupan . Pengamatan klinis ini menunjukkan bahwa respon imun yang diperantarai sel T berbeda pada bayi muda. Ini akan membatasi kemanjuran vaksin melawan patogen intraseluler. Sedangkan respon imun neonatus telah dipelajari secara ekstensif pada model murine (ditinjau dalam, studi yang membandingkan imunitas yang diperantarai sel T pada bayi manusia dan orang dewasa masih langka. Perbedaan kualitatif dan kuantitatif telah diamati tetapi di sisi lain, respons imun seperti orang dewasa terhadap patogen infeksius dan vaksin tertentu ditunjukkan selama periode pascakelahiran dan bahkan selama kehidupan janin. Pengamatan ini menunjukkan bahwa di bawah kondisi stimulasi yang tepat, limfosit T neonatus dapat diinstruksikan untuk melawan patogen intraseluler.

STUDI IN VITRO SEL T NEONATUS MANUSIA

  • Limfosit T neonatus yang bersirkulasi pada dasarnya berbeda dari sel T dewasa naif dan memiliki karakteristik emigran timus baru-baru ini . Mereka mengandung konsentrasi tinggi lingkaran eksisi reseptor sel T (TRECs), produk sampingan DNA episomal dari penataan ulang rantai TCR yang tidak direplikasi tetapi diencerkan selama pembelahan sel. Seperti sel naif dewasa, sebagian besar limfosit T neonatus mengekspresikan isoform CD45 RA+ dan molekul kostimulatori CD27 dan CD28. Berbeda dengan limfosit naif dewasa, limfosit neonatal mengekspresikan molekul CD38. Selain itu, proporsi tinggi sel T neonatus yang bersirkulasi berada dalam siklus dan menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap apoptosis yang menunjukkan pergantian sel yang tinggi.
  • Proliferasi limfosit T naif juga dapat dideteksi selama kehidupan janin (pengamatan kami yang tidak dipublikasikan) dan dapat bertahan hingga usia lima tahun. Pergantian sel yang tinggi yang diamati pada awal kehidupan mungkin memainkan peran sentral dalam pembentukan repertoar sel T. Meskipun pergantiannya tinggi, sel T mempertahankan urutan telomer yang panjang melalui aktivitas telomerase konstitutif yang tinggi. Apoptosis in vitro limfosit T neonatus dapat dicegah dengan pemberian sinyal sitokin melalui rantai reseptor IL-2, yaitu IL-2, IL-4, IL-7 dan IL-15 . Di antara sitokin ini, IL-7 dan IL-15 juga menginduksi proliferasi limfosit T neonatus tanpa adanya rangsangan lain . IL-7 terlibat dalam perkembangan timosit pada tahap sebelum penataan ulang reseptor sel T. Sel T neonatus yang bersirkulasi mengekspresikan tingkat yang lebih tinggi dari IL-7 reseptor -chain (CD127) daripada sel T naif dewasa. Menariknya, proliferasi limfosit T baru lahir yang diinduksi IL-7 bergantung pada caspases, molekul yang secara klasik terlibat dalam kematian sel yang diinduksi aktivasi. Proliferasi yang diinduksi oleh IL-7 tidak berhubungan dengan diferensiasi sel T. IL-15 secara istimewa merangsang proliferasi CD8 daripada sel T CD4. Berbeda dengan IL-7, IL-15 menginduksi diferensiasi
  • Beberapa mekanisme membatasi respons tipe T helper 1 (Th1) di awal kehidupan. Di dalam rahim, respon Th1 bersifat toksik bagi plasenta dan dihambat oleh IL-10 dan progesteron yang diturunkan dari trofoblas [22-24]. Saat lahir, respons Th1 masih lebih rendah daripada di kemudian hari. Secara in vitro, sel T CD4 yang baru lahir menghasilkan tingkat IFN-γ yang lebih rendah daripada sel T naif dewasa dan mengalami hipermetilasi di situs CpG dan non-CpG dalam promotor IFN-γ [25]. Dengan adanya costimulation CD28 suboptimal, IL-12 merangsang produksi IL-4 dan IFN-γ oleh limfosit T CD4 neonatus sedangkan sel dewasa tidak menghasilkan IL-4 dalam kondisi yang sama. Menanggapi aktivasi poliklonal atau superantigen, timosit postnatal berkembang menjadi sitokin Th2 yang memproduksi sel CD4 sedangkan IL-12 diperlukan untuk merangsang produksi IFN-γ. Sebaliknya, sel T CD8 neonatus menghasilkan tingkat IFN-γ yang serupa dan memiliki pola metilasi promotor IFN-γ yang sebanding dengan sel dewasa naif. Selain itu, limfosit T CD8 neonatus sangat bergantung pada keberadaan IL-4 pada saat priming untuk berdiferensiasi menjadi sel penghasil IL-4
  • Kapasitas limfosit T CD4 neonatus untuk mengekspresikan ligan CD40 (CD154), sebuah molekul yang memainkan peran penting dalam membantu limfosit B dan sel T CD8, masih kontroversial. Beberapa penulis melaporkan ekspresi CD154 yang lebih rendah oleh sel T CD4 darah tali pusat yang diaktifkan oleh rangsangan poliklonal dibandingkan dengan sel dewasa. Sebaliknya, Splawski et al.  melaporkan tingkat tinggi ekspresi CD154 oleh sel T CD4 baru lahir yang distimulasi dengan anti-CD3 Ab tetapi ekspresi rendah ketika sel distimulasi dengan PMA dan ionomisin. Baru-baru ini, Suarez dkk.  menunjukkan bahwa agen penginduksi cAMP yang dikombinasikan dengan ionomisin menginduksi ekspresi CD154 tingkat tinggi oleh sel T CD4 neonatus.
  • Bersama-sama, data yang tersedia menunjukkan bahwa limfosit T naif diprogram secara berbeda pada neonatus dan pada orang dewasa. Studi terbaru telah berusaha untuk menentukan apakah program yang berbeda ini melibatkan jalur transduksi sinyal tertentu. Kelompok Laughlin melaporkan bahwa sel T CD4 neonatus mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari faktor nuklir sel T teraktivasi (NFAT) daripada sel dewasa, termasuk NFAT-1 faktor transkripsi yang terlibat dalam aktivasi gen CD154 dan IFN-γ [36,37] ]. Sebaliknya, O’Neill et al.  melaporkan tingkat NFAT-1 yang serupa pada sel T CD4 neonatus dan dewasa yang beristirahat atau teraktivasi. Dasar dari hasil yang bertentangan ini masih belum jelas. Yang penting, sebagian besar percobaan ini melibatkan perbandingan sel darah tali pusat, termasuk sebagian besar limfosit naif, dengan sel dewasa yang mencakup limfosit naif dan memori. Perbandingan langsung sel tali pusat dengan sel dewasa naif diperlukan. Untuk menentukan profil gen yang diekspresikan selama diferensiasi sel T manusia, Lee et al.  melakukan analisis gen microarray pada timosit istirahat, limfosit T CD4 darah tali pusat dan limfosit T CD4 naif dewasa. Menariknya, mereka mengamati bahwa tingkat perubahan ekspresi terbesar terjadi pada transisi antara timosit CD4 positif ganda dan positif tunggal, sementara jumlah perubahan paling sedikit terjadi antara darah tali pusat dan limfosit CD4 dewasa naif. Namun, beberapa penanda sel darah tali pusat diidentifikasi, termasuk CCR9, reseptor kemokin yang mengikat kemokin yang diekspresikan timus (TECK) dan sebelumnya telah diusulkan sebagai penanda emigran timus baru-baru ini.
  • Mekanisme pengaturan penting yang mengendalikan respons sel T sudah ada di awal kehidupan. Limfosit CD25+ CD4 T secara alami berkembang pada janin manusia dan bayi baru lahir. Subset ini menghambat proliferasi limfosit T CD4 dan CD8 dan dengan demikian mengontrol reaksi autoimun serta respons imun alogenik dan antimikroba. Berbeda dengan sel dewasa, limfosit CD25+ CD4 darah tali pusat memiliki fenotipe yang naif. Menariknya, sel pengatur CD25+ terdeteksi pada frekuensi yang lebih tinggi pada bayi prematur dibandingkan dengan bayi baru lahir cukup bulan, menunjukkan bahwa subset ini dapat memainkan peran imunoregulasi penting selama kehidupan intrauterin dan pengamatan klinisi yang tidak dipublikasikan). Sifat regulasi juga dapat diperoleh secara in vitro oleh limfosit CD4 yang dikultur dengan adanya IL-10 dan IFN-α.

Investigasi in vitro menetapkan bahwa kapasitas sel T CD4 neonatus untuk menghasilkan IFN-γ dan DC neonatus untuk mempromosikan respons Th1 lebih rendah pada bayi dibandingkan dengan orang dewasa. In vivo, respons Th1 terhadap sejumlah vaksin dan patogen infeksius buruk selama awal kehidupan. Namun, respons Th1 yang matang dapat berkembang dalam kondisi tertentu seperti vaksinasi BCG neonatal dan infeksi Bordetella pertussis, mungkin terkait dengan aktivasi DC yang lebih efisien. Studi in vitro serta investigasi klinis juga menunjukkan bahwa priming respon sel T CD8 neonatus mungkin memerlukan ambang aktivasi DC yang lebih rendah daripada yang diperlukan untuk respon Th1. Fitur lain dari limfosit T neonatus termasuk proliferasi homeostatik dan peningkatan kerentanan terhadap apoptosis, tetapi dampak pergantian sel yang tinggi ini pada pembentukan respons memori masih harus diklarifikasi.

Advertisements

Paradigma klasik bahwa bayi baru lahir memiliki limfosit T yang tidak kompeten yang hanya mengembangkan respons yang lemah atau bahkan tolerogenik harus dipertimbangkan dengan jelas. Pengamatan bahwa respon imun seluler yang matang dapat dikembangkan pada awal kehidupan menunjukkan bahwa di bawah kondisi stimulasi yang tepat, limfosit T neonatus dapat diinstruksikan untuk melawan patogen intraselule. Identifikasi jalur molekuler yang mengarah ke DC dan aktivasi sel T pada neonatus manusia akan mengarah pada pengembangan vaksin baru yang memunculkan respons perlindungan yang efisien dan aman terhadap agen-agen ini lebih awal setelah lahir.

Referensi

  •  Zinkernagel RM. Maternal antibodies, childhood infections, and autoimmune diseases. N Engl J Med. 2001;345:1331–5.
  • Rassin DK, Garofalo RP, Ogra PL. Human milk. In: Remington JS, Klein JO, editors. Infectious Diseases of the Fetus and the Newborn Infant. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2001. pp. 169–204.
  • Marchant A, Newport M. Prevention of infectious diseases by neonatal and early infantile immunization: prospects for the new millennium. Curr Opin Infect Dis. 2000;13:241–6. 
  • Siegrist CA. Neonatal and early life vaccinology. Vaccine. 2001;19:3331–46. 
  • Adkins B, Leclerc C, Marshall-Clarke S. Neonatal adaptive immunity comes of age. Nat Rev Immunol. 2004;4:553–64. 
  • Schonland SO, Zimmer JK, Lopez-Benitez CM, Widmann T, Ramin KD, Goronzy JJ, Weyand CM. Homeostatic control of T-cell generation in neonates. Blood. 2003;102:1428–34.
Advertisements
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published.