ALERGI ONLINE

Respon Imun Terhadap Infeksi Covid18

wp-1585550823491.jpgRespon Imun Terhadap Infeksi Covid18

Widodo Judarwanto, Audi Yudhasmara

Sistem imun atau sistem kekebalan adalahsel-sel dan banyak struktur biologis lainnya yang bertanggung jawab atas imunitas, yaitu pertahanan pada organisme untuk melindungi tubuh dari pengaruh biologis luar dengan mengenali dan membunuh patogen. Sementara itu, respons kolektif dan terkoordinasi dari sistem imun tubuh terhadap pengenalan zat asing disebut respons imun. Agar dapat berfungsi dengan baik, sistem ini akan mengidentifikasi berbagai macam pengaruh biologis luar seperti dari infeksi, bakteri, virus sampai parasit, serta menghancurkan zat-zat asing lain dan memusnahkan mereka dari sel dan jaringan organisme yang sehat agar tetap berfungsi secara normal. Demikian juga sistem imun mnusia sangat berperanan penting dalam melawan infeksi virus Covid19 yang mengancam manusia saat ini.

Lebih dari 100 tahun sejak pecahnya pandemi influenza 1918, manusia sekarang tampaknya menghadapi pandemi lain. Wabah infeksi coronavirus (SARS-CoV-2) baru menyebar ke setiap benua, memaksa kita untuk hidup dengan virus ini mungkin untuk waktu yang lama. Para ilmuwan dan dokter telah mempelajari banyak penyakit coronavirus 2019, COVID-19, dan patogenesisnya : tidak semua orang yang terpapar dengan SARS-CoV-2 terinfeksi dan tidak semua pasien yang terinfeksi mengembangkan penyakit pernapasan parah. Dengan demikian, infeksi SARS-CoV-2 secara kasar dapat dibagi menjadi tiga tahap: tahap I, periode inkubasi tanpa gejala dengan atau tanpa virus yang terdeteksi; tahap II, periode gejala yang tidak parah dengan adanya virus; tahap III, tahap gejala pernapasan berat dengan viral load tinggi. Dari sudut pandang pencegahan, individu pada tahap I, pembawa siluman, adalah yang paling tidak dapat dikelola karena, setidaknya pada beberapa kesempatan, mereka menyebarkan virus tanpa sadar: memang, penularan tanpa gejala pertama telah dilaporkan di Jerman. Peran individu yang terinfeksi tanpa gejala SARS-CoV-2 dalam menyebarkan infeksi masih harus didefinisikan.

Di antara lebih dari 1000 pasien yang dianalisis di Wuhan, kecuali kadang-kadang pada anak-anak dan remaja, ia menginfeksi semua kelompok umur lainnya secara merata. Sekitar 15% dari kasus yang dikonfirmasi berkembang ke fase parah, meskipun ada peluang lebih tinggi bagi pasien berusia di atas 65 untuk berkembang ke fase parah. Salah satu pertanyaan terbesar yang belum terjawab adalah mengapa beberapa mengembangkan penyakit parah, sementara yang lain tidak. Jelas, kebijaksanaan konvensional berdasarkan kekebalan keseluruhan pasien yang terinfeksi tidak dapat menjelaskan spektrum luas ini dalam presentasi penyakit.

Advertisements

Sistem Imun Terhadap Virus

  • Ketika virus menginfeksi seseorang (inang), ia menyerang sel-sel inangnya untuk bertahan hidup dan bereplikasi. Begitu masuk, sel-sel sistem kekebalan tidak dapat ‘melihat’ virus dan karenanya tidak tahu bahwa sel inang terinfeksi. Untuk mengatasinya, sel-sel menggunakan sistem yang memungkinkan mereka untuk menunjukkan sel-sel lain apa yang ada di dalamnya – mereka menggunakan molekul yang disebut protein kompleks histokompatibilitas utama kelas I (atau MHC kelas I) untuk menampilkan potongan-potongan protein dari dalam sel di atas sel. permukaan sel. Jika sel terinfeksi virus, potongan peptida ini akan termasuk potongan protein yang dibuat oleh virus.
  • Sel yang terinfeksi virus menghasilkan dan melepaskan protein kecil yang disebut interferon, yang berperan dalam perlindungan kekebalan terhadap virus. Interferon mencegah replikasi virus, dengan secara langsung mengganggu kemampuan mereka untuk mereplikasi dalam sel yang terinfeksi. Mereka juga bertindak sebagai molekul pemberi sinyal yang memungkinkan sel yang terinfeksi untuk memperingatkan sel di dekatnya keberadaan virus – sinyal ini membuat sel tetangga meningkatkan jumlah molekul MHC kelas I pada permukaannya, sehingga sel T yang mensurvei area tersebut dapat mengidentifikasi dan menghilangkan infeksi virus. seperti dijelaskan di atas.
  • Sel khusus sistem kekebalan yang disebut sel T bersirkulasi mencari infeksi. Salah satu jenis sel T disebut sel T sitotoksik karena membunuh sel yang terinfeksi virus dengan mediator toksik. Sel T sitotoksik memiliki protein khusus pada permukaannya yang membantu mereka mengenali sel yang terinfeksi virus. Protein ini disebut reseptor sel T (TCR). Setiap sel T sitotoksik memiliki TCR yang secara spesifik dapat mengenali peptida antigenik tertentu yang terikat pada molekul MHC. Jika reseptor sel T mendeteksi peptida dari virus, ia memperingatkan sel T dari infeksi. Sel T melepaskan faktor sitotoksik untuk membunuh sel yang terinfeksi dan, karenanya, mencegah kelangsungan hidup virus yang menyerang
  • Virus sangat mudah beradaptasi, dan telah mengembangkan cara untuk menghindari deteksi oleh sel T. Beberapa virus menghentikan molekul MHC dari sampai ke permukaan sel untuk menampilkan peptida virus. Jika ini terjadi, sel T tidak tahu ada virus di dalam sel yang terinfeksi. Namun, sel kekebalan lain mengkhususkan diri dalam membunuh sel-sel yang memiliki jumlah molekul MHC kelas I yang berkurang di permukaannya – sel ini adalah sel pembunuh alami atau sel NK. Ketika sel NK menemukan sel yang menampilkan lebih sedikit dari molekul MHC normal, ia melepaskan zat beracun, dengan cara yang mirip dengan sel T sitotoksik, yang membunuh sel yang terinfeksi virus.
  • Sel sitotoksik dipersenjatai dengan mediator yang terbentuk sebelumnya. Faktor sitotoksik disimpan di dalam kompartemen yang disebut granula, di kedua sel T sitotoksik dan sel NK, hingga kontak dengan sel yang terinfeksi memicu pelepasan mereka. Salah satu mediator ini adalah perforin, protein yang dapat membuat pori-pori di membran sel; pori-pori ini memungkinkan masuknya faktor-faktor lain ke dalam sel target untuk memfasilitasi penghancuran sel. Enzim yang disebut granzymes juga disimpan di, dan dilepaskan dari, butiran. Granzymes memasuki sel target melalui lubang yang dibuat oleh perforin.
  • Begitu berada di dalam sel target, mereka memulai proses yang dikenal sebagai kematian sel terprogram atau apoptosis, menyebabkan sel target mati. Faktor sitotoksik lain yang dirilis adalah granulysin, yang secara langsung menyerang membran luar sel target, menghancurkannya dengan lisis. Sel sitotoksik juga baru disintesis dan melepaskan protein lain, yang disebut sitokin, setelah melakukan kontak dengan sel yang terinfeksi. Sitokin termasuk interferon-g dan faktor nekrosis tumor-a, dan mentransfer sinyal dari sel T ke yang terinfeksi, atau sel tetangga lainnya, untuk meningkatkan mekanisme pembunuhan.

Respon imun dua fase yang disebabkan oleh infeksi COVID-19

Secara klinis, respon imun yang disebabkan oleh infeksi SARS-CoV-2 adalah dua fase. Selama tahap inkubasi dan non-parah, respon imun adaptif spesifik diperlukan untuk menghilangkan virus dan untuk mencegah perkembangan penyakit ke tahap parah. Oleh karena itu, strategi untuk meningkatkan respons imun (anti-sera atau pegilasi IFNα) pada tahap ini tentu penting. Untuk pengembangan respon imun protektif endogen pada tahap inkubasi dan non-parah, inang harus berada dalam kesehatan umum yang baik dan latar belakang genetik yang sesuai (mis. HLA) yang memunculkan kekebalan antivirus khusus. Perbedaan genetik diketahui berkontribusi pada variasi individu dalam respon imun terhadap patogen. Namun, ketika respons imun protektif terganggu, virus akan menyebar dan kehancuran besar-besaran jaringan yang terkena akan terjadi, terutama pada organ yang memiliki ekspresi ACE2 tinggi, seperti usus dan ginjal. Sel-sel yang rusak menyebabkan peradangan bawaan di paru-paru yang sebagian besar dimediasi oleh makrofag pro-inflamasi dan granulosit. Peradangan paru-paru adalah penyebab utama gangguan pernapasan yang mengancam jiwa pada tahap parah. Oleh karena itu, kesehatan umum yang baik mungkin tidak menguntungkan bagi pasien yang telah lanjut ke tahap parah: sekali kerusakan paru parah terjadi, upaya harus dilakukan untuk menekan peradangan dan untuk mengelola gejala.

  • Yang mengkhawatirkan, setelah keluar dari rumah sakit, beberapa pasien tetap / kembali virus positif dan yang lain bahkan kambuh. Ini menunjukkan bahwa respons imun penghilang virus terhadap SARS-CoV-2 mungkin sulit untuk diinduksi setidaknya pada beberapa pasien dan vaksin mungkin tidak bekerja pada orang-orang ini. Mereka yang pulih dari tahap non-parah harus dipantau untuk virus bersama dengan tanggapan sel T / B. Skenario ini harus dipertimbangkan ketika menentukan strategi pengembangan vaksin. Selain itu, ada banyak jenis atau subtipe coronavirus. Dengan demikian, jika vaksin yang langsung menargetkan SARS-CoV-2 terbukti sulit untuk dikembangkan, pendekatan Edward Jenner harus dipertimbangkan.

Badai sitokin dan kerusakan paru-paru

  • Sindrom pelepasan sitokin (CRS) tampaknya mempengaruhi pasien dengan kondisi parah. Karena limfositopenia sering terlihat pada pasien COVID-19 yang parah, CRS yang disebabkan oleh virus SARS-CoV-2 harus dimediasi oleh leukosit selain sel T, seperti pada pasien yang menerima terapi CAR-T; jumlah WBC yang tinggi adalah umum, menunjukkannya, terkait dengan limfositopenia, sebagai kriteria diagnostik diferensial untuk COVID-19. Dalam kasus apa pun, pemblokiran IL-6 mungkin efektif. Memblokir IL-1 dan TNF juga dapat bermanfaat bagi pasien. Meskipun berbagai situs klinis di Cina telah mengumumkan penggunaan stroma / sel punca mesenchymal (MSCs) dalam kasus yang parah dengan infeksi COVID-19, hasil yang solid belum terlihat. Satu peringatan adalah bahwa MSC perlu diaktifkan oleh IFNγ untuk mengerahkan efek anti-inflamasi mereka, yang mungkin tidak ada pada pasien yang sangat terpengaruh karena sel T tidak diaktifkan dengan baik oleh infeksi SARS-CoV-2. Untuk meningkatkan efektivitas, seseorang dapat mempertimbangkan menggunakan “pendekatan perizinan”: pretreat MSC dengan IFNγ dengan / tanpa TNF atau IL-1. MSC berlisensi sitokin semacam itu bisa lebih efektif dalam menekan respon imun hiperaktif dan promosi perbaikan jaringan, karena MSC berlisensi efektif dalam kerusakan paru akut yang diinduksi LPS
  • Kerusakan paru-paru adalah rintangan utama untuk pemulihan pada pasien yang parah. Melalui memproduksi berbagai faktor pertumbuhan, MSC dapat membantu memperbaiki jaringan paru yang rusak. Penting untuk menyebutkan bahwa berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa pada model hewan dengan cedera paru yang diinduksi bleomycin, vitamin B3 (niacin atau nicotinamide) sangat efektif dalam mencegah kerusakan jaringan paru-paru. Mungkin merupakan pendekatan yang bijaksana untuk memasok suplemen makanan ini kepada pasien COVID-19.

Haplotipe HLA dan infeksi SARS-CoV-2

  • Lokasi antigen mayor-histokompatibilitas-kompleks (HLA) adalah kandidat prototipikal untuk kerentanan genetik terhadap penyakit menular. Variabilitas Haplotype HLA-loci dihasilkan dari tekanan selektif selama ko-evolusi dengan patogen. Ahli imunologi telah menemukan bahwa reseptor antigen sel-T, pada sel T CD4 + atau CD8 + mengenali struktur konformasi dari ikatan-ikatan-antigen bersama-sama dengan peptida antigen yang terkait. Oleh karena itu, haplotipe HLA yang berbeda dikaitkan dengan kerentanan penyakit yang berbeda. Repertoar molekul HLA yang menyusun haplotype menentukan kelangsungan hidup selama evolusi. Oleh karena itu, tampaknya menguntungkan untuk memiliki molekul HLA dengan peningkatan spesifisitas pengikatan pada peptida virus SARS-CoV-2 pada permukaan sel dari sel penyaji antigen. Memang, kerentanan terhadap berbagai penyakit menular seperti TBC, kusta, HIV, hepatitis B, dan influenza dikaitkan dengan haplotipe HLA tertentu. Haplotipe MHC kelas II MHC khususnya dikaitkan dengan kerentanan terhadap influenza. Pada manusia, HLA kelas I juga dikaitkan dengan infeksi H1N1: HLA-A * 11, HLA-B * 35, dan HLA-DRB1 * 10 memberikan kerentanan terhadap infeksi influenza A (H1N1) pdm09 [10]. Oleh karena itu, sangat penting untuk mempelajari apakah lokus HLA spesifik terkait dengan pengembangan kekebalan anti-SARS-CoV-2 dan, jika demikian, untuk mengidentifikasi alel, baik kelas I atau II, yang menunjukkan induksi imunitas pelindung. Setelah alel dominan diidentifikasi, kit deteksi sederhana dapat dikembangkan. Informasi tersebut sangat penting untuk (1) manajemen klinis strategis; (2) evaluasi kemanjuran vaksinasi pada individu yang berbeda dalam populasi umum; (3) penugasan tim profesional klinis dan manajerial di tengah interaksi dengan pasien COVID-19.

Hyaluronan: penyebab potensial kematian

  • Respon imun bawaan terhadap kerusakan jaringan yang disebabkan oleh virus dapat menyebabkan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), di mana kegagalan pernapasan ditandai dengan timbulnya cepat peradangan luas di paru-paru dan kematian selanjutnya. Gejala pasien ARDS termasuk napas pendek / cepat, dan sianosis. Pasien yang parah dirawat di unit perawatan intensif sering membutuhkan ventilator mekanik dan mereka yang tidak dapat bernafas harus terhubung ke oksigenasi membran ekstrakorporeal (ECMO) untuk mendukung kehidupan. Gambar CT mengungkapkan bahwa ada bercak putih khas yang disebut “kaca tanah”, yang mengandung cairan di paru-paru . Otopsi baru-baru ini telah mengkonfirmasi bahwa paru-paru dipenuhi dengan cairan jeli bening, sangat mirip dengan paru-paru yang tenggelam basah. Meskipun sifat dari jeli bening belum ditentukan, hyaluronan (HA) dikaitkan dengan ARDS; selain itu, selama infeksi SARS, produksi dan regulasi hyaluronan rusak. Tingkat sitokin inflamasi (IL-1, TNF) tinggi di paru-paru pasien COVID-19 dan sitokin ini merupakan penginduksi kuat HA-synthase-2 (HAS2) dalam CD31 + endotelium, EpCAM + sel-sel epitel alveolar paru-paru, dan fibroblas. Yang penting, HA memiliki kemampuan untuk menyerap air hingga 1000 kali berat molekulnya. Oleh karena itu, mengurangi kehadiran atau menghambat produksi HA memegang janji besar dalam membantu pasien COVID-19 bernafas. Dokter dapat menyediakan hyaluronidase tingkat medis untuk mengurangi akumulasi HA dan dengan demikian membersihkan jeli di paru-paru. Pada model hewan, kesulitan bernapas yang diinduksi influenza dapat dihilangkan dengan pemberian hyaluronidase intranasal. Dokter juga dapat menggunakan obat terapi empedu yang disetujui secara klinis, Hymecromone (4-Methylumbelliferone, 4-MU), penghambat HAS2 [14]. Peradangan paru yang diinduksi LPS dapat dihilangkan dengan 4-MU. 4-MU atau turunan kimianya ada secara luas dalam berbagai herbal yang digunakan dalam pengobatan Cina tradisional, yang dapat menjelaskan efektivitas yang diamati dari obat herbal gabungan pada beberapa pasien.
  • Secara keseluruhan, sinopsis ini didasarkan pada beberapa akal sehat klinis. Beberapa pendekatan sederhana, tetapi sebagian besar diabaikan, untuk pengobatan pasien COVID-19. Divisi dua fase sangat penting: fase perlindungan berbasis pertahanan kekebalan pertama dan fase perusak kedua yang digerakkan oleh peradangan. Dokter harus berusaha meningkatkan respons kekebalan selama yang pertama, sambil menekannya pada fase kedua. Karena Vitamin B3 sangat melindungi paru-paru, ia harus digunakan segera setelah batuk dimulai. Ketika kesulitan bernapas menjadi jelas, hyaluronidase dapat digunakan secara intratrakeal dan pada saat yang sama 4-MU dapat diberikan untuk menghambat HAS2. Tentu saja, pengetikan HLA akan memberikan informasi kerentanan untuk menyusun strategi pencegahan, pengobatan, vaksinasi, dan pendekatan klinis. Kami berharap bahwa beberapa gagasan di atas dapat digunakan untuk membantu memerangi penyakit menular mematikan yang semakin meningkat di seluruh dunia ini.

figure1

Setelah masa inkubasi, virus COVID-19 yang menyerang menyebabkan gejala yang tidak parah dan menimbulkan respons imun protektif. Keberhasilan eliminasi infeksi bergantung pada status kesehatan dan haplotipe HLA individu yang terinfeksi. Pada periode ini, strategi untuk meningkatkan respons imun dapat diterapkan. Jika status kesehatan umum dan haplotipe HLA dari individu yang terinfeksi tidak menghilangkan virus, pasien kemudian memasuki tahap yang parah, ketika respon inflamasi perusak yang kuat terjadi, terutama di paru-paru. Pada tahap ini, inhibisi hyaluronan synthase dan eliminasi hyaluronan dapat ditentukan. Sel punca mesenkim teraktivasi sitokin dapat digunakan untuk memblokir peradangan dan mendorong perbaikan jaringan. Vitamin B3 dapat diberikan kepada pasien yang mulai memiliki kelainan gambar CT paru. 

Referensi

  • Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. The New England journal of medicine. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032.
  • Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. Jama. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585.
  • Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch C, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. The New England journal of medicine. 2020;382:970-1. https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468.
  • Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory medicine. 2020. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X.
  • Wang Y, Chen X, Cao W, Shi Y. Plasticity of mesenchymal stem cells in immunomodulation: pathological and therapeutic implications. Nat Immunol. 2014;15:1009–16. https://doi.org/10.1038/ni.3002.
  • Wang G, Cao K, Liu K, Xue Y, Roberts AI, Li F, et al. Kynurenic acid, an IDO metabolite, controls TSG-6-mediated immunosuppression of human mesenchymal stem cells. Cell death and differentiation. 2018;25:1209-23. https://doi.org/10.1038/s41418-017-0006-2.
  • Nagai A, Matsumiya H, Hayashi M, Yasui S, Okamoto H, Konno K. Effects of nicotinamide and niacin on bleomycin-induced acute injury and subsequent fibrosis in hamster lungs. Experimental lung research. 1994;20:263-81. https://doi.org/10.3109/01902149409064387.
  • Blackwell JM, Jamieson SE, Burgner D. HLA and infectious diseases. Clin Microbiol Rev. 2009;22:370–85. https://doi.org/10.1128/CMR.00048-08.
  • Matzaraki V, Kumar V, Wijmenga C, Zhernakova A. The MHC locus and genetic susceptibility to autoimmune and infectious diseases. Genome Biol. 2017;18:76. https://doi.org/10.1186/s13059-017-1207-1.
  • Dutta M, Dutta P, Medhi S, Borkakoty B, Biswas D. Polymorphism of HLA class I and class II alleles in influenza A(H1N1)pdm09 virus infected population of Assam, Northeast India. J Med Virol. 2018;90:854–60. https://doi.org/10.1002/jmv.25018.
  • MacLaren G, Fisher D, Brodie D. Preparing for the most critically Ill patients with COVID-19: the potential role of extracorporeal membrane oxygenation. JAMA. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2342.
  • Hallgren R, Samuelsson T, Laurent TC, Modig J. Accumulation of hyaluronan (hyaluronic acid) in the lung in adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis. 1989;139:682–7. https://doi.org/10.1164/ajrccm/139.3.682.
  • Bell TJ, B O, Morgan DJ, Salek-Ardakani S, Jagger C, Fujimori T, et al. Defective lung function following influenza virus is due to prolonged, reversible hyaluronan synthesis. Matrix Biol. 2018;80:14–28.
  • Collum SD, Chen NY, Hernandez AM, Hanmandlu A, Sweeney H, Mertens TCJ, et al. Inhibition of hyaluronan synthesis attenuates pulmonary hypertension associated with lung fibrosis. British journal of pharmacology. 2017;174:3 284–301. https://doi.org/10.1111/bph.13947.

wp-1579581166372.jpg

Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *