alergiOL – ALERGI IMUNOLOGI ONLINE

Perspektif Baru Patofisiologi dan Patogenesis Alergi Susu Sapi

Widodo Judarwanto

Susu sapi adalah salah satu penyebab alergi makanan paling umum pada tahun-tahun pertama kehidupan. Para peneliti mendefinisikan epitop pengikat IgE dari semua 6 protein susu sapi utama (αs1-, αs2-, β-, dan κ-casein; α-lactalbumin; dan β-lactoglobulin) dan memiliki beberapa bukti yang menunjukkan bahwa antibodi IgE dari pasien dengan persisten alergi susu sapi (ASS) mengenali epitop yang berbeda pada protein susu sapi dibandingkan dengan mereka yang dari pasien yang cenderung melebihi alergi mereka. Susu sapi merupakan penyebab signifikan alergi makanan pada anak usia dini. Mekanisme yang mengarah ke ASS persisten (dan sementara) tidak diketahui.

Alergi makanan adalah reaksi yang dimediasi oleh kekebalan terhadap zat makanan yang tidak berbahaya, seperti protein susu sapi. Karena pengenalannya yang sangat awal, alergi susu sapi adalah salah satu alergi makanan paling awal dan paling umum. Karena alasan ini alergi susu sapi dapat dikenali sebagai salah satu indikasi pertama dari respons peradangan yang menyimpang pada awal kehidupan. Secara klasik, alergi susu sapi, seperti halnya untuk sebagian besar alergi lain, terutama terkait dengan respons imun humoral abnormal, yaitu, peningkatan kadar imunoglobulin E spesifik. Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa komponen seluler baik imunitas bawaan maupun adaptif memainkan peran penting selama patogenesis alergi susu sapi. Hal ini berlaku untuk inisiasi fenotip alergi (stimulasi dan condong ke arah sensitisasi), pengembangan dan perkembangan penyakit alergi.

Kejadian alergi susu sapi (ASS) secara khas memuncak selama masa kanak-kanak dan cenderung surut kemudian. Prevalensi ASS yang dikonfirmasi dilaporkan 0,6-2,5% pada anak-anak prasekolah, 0,3% pada anak-anak yang lebih tua dan remaja, dan kurang dari 0,5% pada orang dewasa. Namun, prevalensi yang dirasakan sendiri lebih tinggi: 1–17,5% pada anak-anak prasekolah, 1–13,5% pada anak-anak dan remaja yang lebih tua, dan 1-4% pada orang dewasa. Fenomena ini, mengakibatkan pembatasan diet, dapat mengganggu kualitas hidup anak dan keluarga, menghambat pertumbuhan anak-anak, dan menyebabkan biaya perawatan kesehatan yang tidak perlu. Pada pasien dengan CMA persisten, paparan berulang terhadap protein susu sapi dapat menyebabkan peradangan alergi kronis disertai dengan cacat anatomi dan fisiologis, termasuk gastroenteropati eosinofilik. Selain itu, pasien ASS, terutama kasus persisten, mengembangkan kecenderungan substansial untuk alergi pernafasan, seperti asma, dalam kehidupan mereka nanti, sebuah fenomena yang diberi label atopic march. Diperhatikan bahwa hasil fungsi klinis dan paru-paru dalam kehidupan selanjutnya ditentukan oleh tingkat keparahan asma pada anak. Oleh karena itu, penting untuk memahami patogenesis ASS untuk mencegah dan mengelola penyakit secara efektif dan konsekuensi kehidupan selanjutnya, seperti pawai atopik.

Advertisements

Seperti tercermin dari namanya, ASS adalah reaksi menyimpang yang dimediasi kekebalan terhadap protein tertentu dalam susu sapi, seperti kasein (Bos d 8) atau beta-laktoglobulin (Bos d 5), yang pada prinsipnya merupakan bahan makanan yang tidak berbahaya. Ada 3 jenis mekanisme inflamasi yang dapat memediasi ASS: “onset akut” imunoglobulin E- (IgE-) yang dimediasi, “onset tertunda” yang dimediasi sel non-IgE, dan alergi tipe yang dimediasi tipe campuran. Onset dan manifestasi klinis ASS bervariasi di antara kelompok-kelompok inI, sehingga mempersulit diagnosis dan manajemen yang tepat. Penting untuk dicatat bahwa ASS yang dimediasi IgE biasanya bertahan sampai usia sekolah dan tampaknya menjadi faktor risiko untuk pawai atopic.

Susu sapi adalah salah satu penyebab alergi makanan yang paling umum pada tahun-tahun pertama kehidupan, dengan sekitar 2% hingga 2,5% bayi baru lahir yang mengalami reaksi alergi terhadap susu sapi selama masa ini. Gejala alergi susu sapi tidak spesifik; akibatnya, dugaan alergi susu sapi jauh lebih umum daripada alergi terhadap susu sapi. Alergi susu sapi pada bayi kemungkinan besar merupakan gambaran klinis yang tidak biasa; alergi susu sapi diperkirakan terjadi pada kurang dari satu persen bayi. Satu-satunya alat diagnostik tambahan yang berharga adalah tantangan makanan, lebih disukai buta ganda. Terapi terdiri dari formula yang bebas dari susu sapi (lebih disukai mengandung protein whey yang dihidrolisis secara ekstensif) sejak ibu berhenti menyusui anaknya hingga usia 6-12 bulan. Padatan dapat diperkenalkan dengan cara biasa; tidak ada dasar ilmiah untuk memperkenalkan mereka secara bertahap. Pencegahan alergi susu sapi dengan menggunakan formula hypoallergenic (protein susu sapi terhidrolisis sebagian) pada tahun pertama kehidupan telah terbukti tidak berhasil, dan tidak lagi direkomendasikan. Di masa depan, imunoterapi oral mungkin merupakan pengobatan baru yang menjanjikan untuk alergi susu sapi.

Kasein menyumbang sekitar 80% dari total kandungan protein dalam susu sapi, sedangkan protein whey merupakan sisanya. Kasein mencakup 4 fraksi protein, αs1-, αs2-, β-, dan κ-casein, masing-masing terdiri dari 32%, 10%, 28%, dan 10% dari total protein susu. Dalam solusi, kasein yang berbeda membentuk kompleks dan agregat terurut (mis. Misel). Kompleks globular ini terdiri dari lapisan hidrofilik perifer dan inti hidrofobik. Pada intinya, kasein dirakit melalui interaksi antar molekul antara kalsium fosfat koloid dan kelompok fosfoserin dari kasein αs1-, αs2-, dan β, sedangkan fragmen kutub terminal-C dari κ-casein dan domain polar dari kasein lain terpapar di pinggiran. Selain itu, αs2- dan κ-casein keduanya mengandung satu jembatan disulfida per molekul. Fraksi whey pada dasarnya mengandung protein globular, α-lactalbumin dan β-lactoglobulin, yang mengandung 4 dan 2 jembatan disulfida dan masing-masing terdiri dari 5% dan 10% dari total protein susu.

Alergenisitas relatif dari masing-masing protein susu sapi masih belum jelas, meskipun data dari penelitian terbaru telah menekankan pentingnya kasein sebagai alergen susu utama, dan reaktivitas yang signifikan terhadap protein whey (α-laktalbumin dan β-laktoglobulin) juga dicatat. Semua protein ini memiliki sedikit homologi struktural primer. Baru-baru ini beberapa penelitian memetakan epitop pengikatan IgE-dan IgG utama pada αs1-, αs2-, β-, dan κ-casein; α-laktalbumin; dan β-laktoglobulin

Aspek humoral dari imunopatogenesis ASS telah dipelajari cukup luas, sebagian karena ada tumpang tindih yang signifikan antara mekanisme yang mendasari peradangan karena alergi makanan dan infeksi cacing. Memang, telah diketahui bahwa infeksi cacing menyebabkan respon imun terpolarisasi THelper2- (TH2-), karenanya meningkatkan level IgE untuk mengeliminasi parasit. Di antara pasien ASS yang dimediasi IgE, fase awal manifestasi klinis ASS adalah karena ikatan silang antara IgE spesifik alergen yang terikat permukaan oleh alergen yang kemudian mengaktifkan sel mast dan basofil untuk melepaskan zat aktif biologis, seperti histamin, interleukin -4 (IL-4), protease serin, TNF-α, dan faktor pengaktif trombosit. Rantai cahaya bebas imunoglobulin (Ig-fLC) juga diusulkan sebagai mediator terlarut proallergik. Secara mekanis, rantai cahaya κ atau λ bebas terbukti mampu menginduksi degranulasi sel mast murine, menyebabkan peradangan alergi langsung. Blokade Ig-fLC memang sangat mengurangi respons kulit alergi dalam model murine ASS. Menariknya, kadar serum Ig-fLCs pada pasien CMA meningkat secara signifikan dibandingkan dengan yang diamati pada subjek yang tidak alergi  mendukung peran proallergic Ig-fLCs. Peningkatan kadar Ig-fLC telah dikaitkan dengan berbagai penyakit autoimun juga, misalnya, lupus erythematosus sistemik, multiple sclerosis, dan rheumatoid arthritis, menunjukkan bahwa lengan humoral dari reaksi alergi juga dapat memediasi jenis penyakit inflamasi kronis lainnya. .

Meskipun demikian, respons imun, termasuk reaksi alergi, terdiri dari komponen humoral dan seluler. Ketersediaan faktor-faktor yang larut dalam proallergik sangat tergantung pada aktivitas sel imun, oleh karena itu menunjukkan pentingnya imunitas seluler. Memang ada data yang berkembang yang membahas peran sel-sel imun, baik dari imunitas bawaan dan adaptif selama alergi dan setelah induksi dan pemeliharaan toleransi. Ulasan ini berfokus pada peran imunitas seluler dalam peradangan yang diinduksi susu sapi untuk meningkatkan pemahaman kita tentang imunopatogenesis ASS. Selain itu, pemahaman yang lebih baik tentang ASS memungkinkan para ilmuwan untuk mengelola (mencegah dan / atau mengobati) penyakit radang karena tumpang tindih yang signifikan antara mekanisme yang mendasari peradangan alergi dan reaksi peradangan lainnya.

Diagnosis ASS yang akurat sangat menantang dan penting. Penentuan respon yang diperantarai immunoglobulin E (IgE) terhadap alergen yang diurutkan dan dikarakterisasi mungkin lebih berguna dalam memprediksi keberadaan dan tingkat keparahan alergi klinis dibandingkan dengan tes kulit atau darah yang saat ini digunakan yang dilakukan dengan seluruh ekstrak. Namun, karena heterogenitas pola pengenalan komponen diamati di daerah yang berbeda, studi klinis lebih lanjut sangat penting untuk mengkorelasikan diagnostik molekuler yang berguna dan penanda biologis dengan profil penyakit dan pasien. Sampai penanda semacam itu ditemukan dan divalidasi dalam kelompok umur yang berbeda, tantangan makanan oral tetap menjadi standar referensi untuk diagnosis ASS.

Patogenesis ASS: IgE dan non-IgE yang dimediasi

ASS timbul dalam 3 kelompok mekanisme imun. Bentuk yang dimediasi IgE ditandai dengan onset akut dan melibatkan 1 atau lebih organ target, seperti kulit (urtikaria dan angioedema), sistem pernapasan (rhinokonjunctivitis dan asma), dan saluran pencernaan (mual, muntah, dan diare). Bentuk yang dimediasi sel, non-IgE memiliki onset yang lambat atau kronis, dengan enterokolitis dan proktokolitis sebagai presentasi klinis yang sering. Pengaturan IgE “campuran” dan non-IgE, juga dengan onset yang tertunda atau kronis, dapat muncul sebagai dermatitis atopik (AD) atau sebagai salah satu gastroenteropati eosinofilik (fenotipe ASS).

Mekanisme kekebalan tubuh dan manifestasi klinis ASS

Gastrointestinal reactions

  • Sindrom alergi oral (jarang pada pasien anak)
  • Pembengkakan bibir adalah manifestasi yang sering diamati selama prosedur tantangan makanan.
Immediate gastrointestinal allergy
  • Muntah (dijelaskan pada anak-anak baik terisolasi dan sebagai bagian dari reaksi alergi / anafilaksis)
  • Diare (biasanya dalam, tetapi tidak terbatas pada, reaksi tertunda)
ASS Pada short bowel syndrome
  • Lebih dari 50% dari pasien ini juga alergi terhadap susu sapi, menurut sebuah studi kasus.

IgE-mediated respiratory reactions

  • Rinitis terjadi pada ± 70% pasien selama tantangan susu sapi oral, dan asma terjadi pada kurang dari 8%.
  • Reaksi jarang terjadi dalam isolasi
  • Reaksi berkorelasi dengan ASS parah.
  • Asma membuat prognosis terburuk pada anak-anak dengan anafilaksis.
  • Asma pada pasien dengan ASS sangat parah.
  • Gejala pernapasan pada pasien dengan ASS dapat berkembang menjadi alergi pernapasan.
  • Menghirup uap susu telah dikaitkan dengan reaksi saluran pernapasan yang parah.

IgE-mediated skin reactions

Acute urticaria or angioedema
  • Urtikaria adalah ciri sebagian besar reaksi anafilaksis terhadap susu sapi.
  • Urtikaria dengan inhalasi63 atau kontak kulit yang tidak disengaja seringkali parah.
Contact urticaria
  • Polanya bervariasi mulai dari iritasi hingga dermatitis kontak alergi.
  • Ruam eczematosa menyeluruh (dermatitis kontak sistemik) ada.
  • Reaksi kontak sering terjadi pada pasien dengan DA.

Late-onset reactions

  • Gejala tidak dimediasi IgE
  • Sebagian besar terlokalisasi di saluran pencernaan
  • Biasanya berkembang 1 hingga beberapa jam atau bahkan berhari-hari setelah konsumsi
  • Tidak ada tes laboratorium yang dapat diandalkan untuk mendiagnosis ASS onset lambat: hasil tes IgE negatif

Imunitas Seluler selama Patogenesis ASS

Komponen seluler imunitas bawaan dan adaptif dibahas secara terpisah. Namun, itu tidak menyiratkan bahwa kedua sistem ini beroperasi secara independen selama peradangan alergi. Sebaliknya, sel imun bawaan dan adaptif saling mempengaruhi secara intensif yang dapat berkontribusi pada terjadinya alergi dan karakteristik klinisnya. Fitur utama adalah bahwa sebagian besar alergen, termasuk protein susu sapi, diambil sampelnya, diproses, dan disajikan oleh sel dendritik (DC) untuk memulai kaskade reaksi imun seluler dan humoral yang menyebabkan peradangan alergi (Gambar 1).

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is MI2014-249784.001.jpg

 

Keterangan Gambar 1
Aliran peradangan alergi. Paparan Allergen terhadap DC inflamasi memungkinkan sel-sel ini untuk memproses dan menyajikan peptida yang diturunkan alergen ke sel T CD4 + naif. Di hadapan IL-4 (dari sumber yang tidak diketahui), sel T CD4 + naif berdiferensiasi menjadi sel TH2 pro-alergi. Bersamaan, tampaknya ada penurunan frekuensi dan / atau aktivitas sel TReg; karenanya, tidak ada penekanan yang diberikan pada aktivitas sel TH2. Selanjutnya, sel-sel TH2 akan menggerakkan sel-sel B, melalui kontak sel serta IL-4 dan IL-13, untuk menjalani rekombinasi saklar kelas imunoglobulin, di mana mereka akhirnya menghasilkan IgE. Seiring dengan produksi antibodi, sel B juga mengeluarkan sejumlah besar rantai cahaya κ dan λ (Ig-fLCs). IgE dan Ig-fLCs kemudian akan berikatan dengan sel mast dan basofil, menyebabkan sensitisasi (tidak ditunjukkan). Setelah paparan alergen berikutnya, ikatan silang dari ikatan permukaan muncul (tidak ditunjukkan), menyebabkan sel mast dan basofil berdegranulasi dan melepaskan zat aktif biologisnya, termasuk histamin, IL-4, dan IL-5. Dirilis IL-4 memperkuat diferensiasi sel B memproduksi TH2 dan IgE, sementara dirilis IL-5, juga disekresikan oleh sel TH2, menyebabkan akumulasi dan aktivasi eosinofil dalam jaringan yang terkena. Demikian pula, histamin mengaktifkan sel-sel epitel atau endotelial untuk melepaskan eotaxin yang juga menarik eosinofil ke dalam jaringan. Eosinofil teraktivasi melepaskan zat aktif, termasuk protein kationik dasar dan eosinofilik utama yang beracun bagi sel-sel di sekitarnya, berkontribusi terhadap peradangan lebih lanjut.

Kekebalan bawaan (Innate Immunitymunnity)

Tiga himpunan bagian dari sel imun bawaan, yaitu sel mast jaringan, basofil, dan eosinofil, dipostulatkan sebagai sel efektor utama pada paparan alergen. Sel mast jaringan dan basofil memainkan peran penting dalam alergi yang diperantarai IgE karena ekspresi permukaan mereka dari reseptor afinitas tinggi untuk IgE (FcεRI) dan kemampuan mereka untuk mengeluarkan mediator peradangan alergi setelah cross-linking oleh alergen spesifik  Oleh karena itu sel-sel ini berkontribusi pada reaksi alergi tahap awal (segera) dan fase akhir (2-6 jam setelah paparan). Selain itu, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa sel mast murine dapat diaktifkan oleh Ig-fLC untuk melepaskan mediator proallergik juga. Tes penilaian rutin pada aktivasi sel mast dan basofil pada manusia dan tikus telah dikembangkan dan digunakan secara luas. Secara singkat, aktivitas sel mast pada manusia dapat secara tidak langsung diukur dengan ukuran diameter wheal yang diinduksi setelah tes tusukan kulit (SPT) dengan ekstrak susu, sedangkan pada tikus aktivitas sel mast dapat diukur baik dengan ukuran sapi. pembengkakan kulit telinga yang diinduksi protein susu atau dengan peningkatan kadar serum sel mast tikus β-chymase / mMCP-1, penanda spesifik untuk degranulasi sel mast mukosa. Demikian pula, aktivasi basofil pada manusia dan tikus dapat dinilai melalui pengukuran mediator yang dilepaskan (mis., Histamin atau IL-4) atau upregulasi protein permukaan sel terkait degranulasi (CD203c atau CD63). Seperti ditunjukkan oleh peran kunci sel mast dan basofil dalam alergi, diameter dan level ekspresi CD203c dan CD63 pada basofil yang diaktivasi susu memang jauh lebih nyata pada pasien dengan alergi parah.

Mediator dilepaskan setelah degranulasi sel mast, terutama histamin, dapat merangsang sel endotel atau epitel untuk melepaskan kemoatraktan eosinofil yang kuat, yaitu eotaxin. Ini menyebabkan infiltrasi eosinofil, bersama dengan basofil, ke dalam jaringan yang meradang. Selain itu, sel mast juga melepaskan IL-5 yang menarik eosinofil, memperpanjang kelangsungan hidup mereka, meningkatkan adhesi pada sel endotel, dan meningkatkan fungsi efektor mereka. Eosinofil yang menginfiltrasi jaringan kemudian melepaskan protein granul yang sangat basa dan sitotoksik, termasuk protein basa utama dan protein kation eosinofil, yang merupakan racun bagi sel-sel epitel dan endotel yang berkontribusi terhadap reaksi alergi fase akhir. Peradangan jaringan ini pada akhirnya menghasilkan gastroenteropati eosinofilik.

Peranan dari subset imun bawaan lainnya termasuk neutrofil, monosit, NK, γδ, dan sel T NK selama reaksi alergi terhadap susu sapi sayangnya masih sulit dipahami. Neutrofil, γδ, dan sel T NK terakumulasi dalam jaringan pencernaan kronis pasien ASS, tetapi peran sebenarnya dari sel bawaan ini tidak diketahui. Ada kemungkinan bahwa sel-sel ini terakumulasi di situs yang meradang terutama karena peningkatan kadar kemokin inflamasi selama reaksi alergi kronis dan secara tidak langsung diaktifkan oleh sitokin inflamasi yang bersirkulasi, sehingga berkontribusi terhadap reaksi inflamasi kronis. Namun demikian, beberapa penelitian murine menunjukkan bahwa sel-sel ini dapat memainkan peran kunci selama alergi. Neutrofil telah diindikasikan penting dalam sensitisasi dan induksi reaksi inflamasi kulit alergi serta memediasi mekanisme alternatif dari reaksi anafilaksis . Di sisi lain, jaringan murine γδ dan sel T NK invarian disarankan untuk mengerahkan peran pengaturan untuk menekan alergi makanan. Studi pada manusia pasti diperlukan untuk mengklarifikasi temuan murine ini. Elemen seluler yang berbeda antara sistem kekebalan manusia dan murine semakin memperumit ekstrapolasi data tikus ke pengaturan manusia. Sebagai contoh, beberapa penelitian  telah menunjukkan bahwa sementara sel T NK invarian terbatas CD1d berlimpah pada tikus tetapi rendah pada manusia, sel MR1 yang dibatasi mukosa terkait invarian T (MAIT) malah berlimpah pada manusia tetapi rendah pada manusia. tikus Berkenaan dengan ASS, akan lebih relevan untuk mempelajari sel-sel kekebalan tertentu yang diperkaya pada manusia.

Sebagai bagian dari sel penyaji antigen profesional (APC), DC sangat penting untuk sampel, proses, dan tampilan antigen ke sel T naif, baik untuk memulai respon imun atau untuk menginduksi toleransi imun. Berkenaan dengan antigen yang berasal dari makanan, peran DC dalam usus dan jaringan limfoid yang terkait sangat menarik, sebagian karena fakta bahwa sel-sel ini dapat mengambil antigen langsung dari lumen usus atau antigen yang telah diangkut melintasi sel-sel epitel usus. (IEC). Namun, dalam saluran pencernaan yang sehat, bakteri komensal dan produknya memodulasi DC usus menjadi hiporesponsif atau toleran melalui interaksi dengan reseptor pengenal pola DC . Selain itu, IEC sehat noninflamasi juga mampu menekan DC inflamasi sambil menginduksi DC tolerogenik. Secara bersama-sama, interaksi antara mikrobiota usus, IEC, dan DC usus dalam kondisi homeostatis berkontribusi terhadap toleransi imun dalam saluran pencernaan yang sehat. Yang menarik adalah keberadaan CD103 + DCs tolerogenik dalam usus murine dan kelenjar getah bening mesenterika karena mereka mampu mengubah CD4 + T naif menjadi sel FOXP3 + Tregulatory (TReg) melalui TGF-β dan asam retinoat. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan homologi fungsional antara murine CD103 + DCs dan CD141hs manusia tinggi dalam antigen penyajian silang ke sel T CD8 +, karenanya memunculkan pertanyaan apakah DC tinggi CD141 usus manusia juga dapat berfungsi sebagai DC tolerogenik. Terutama dalam model tikus alergi kacang, sensitisasi oral dengan ekstrak kacang tanah disertai dengan pergeseran dalam himpunan bagian DC usus, yaitu, CD103 + DC yang kurang toleran tetapi lebih banyak peradangan CD11b + DC. Pengenalan alergen DC dapat dimediasi oleh reseptor lektin tipe C, seperti DC-SIGN dan reseptor mannose. Selanjutnya dengan adanya IL-4 (berpotensi dirilis oleh sel imun bawaan yang diaktifkan alergen), DC yang mempresentasikan alergen mempolarisasi sel T CD4 + naif menjadi sel TH2, yang pada gilirannya mengarahkan sel B untuk menghasilkan IgE. Peran penting DC untuk memediasi reaksi alergi terhadap protein susu sapi memang didukung oleh temuan dari studi transfer adaptif DC dari tikus alergi susu sapi ke penerima yang naif. Yang penting, transfer DC ini menginduksi produksi spontan IgE spesifik susu sapi pada tikus naif tanpa adanya tantangan antigen. Singkatnya, DC inflamasi memulai reaksi alergi dengan mengambil sampel dan memproses alergen susu sapi dan kemudian menghadirkan peptida yang diturunkan alergen ke sel T CD4 +, yang akan diikuti oleh aktivasi efektor proallergik termasuk sel mast jaringan, basofil, dan eosinofil.

Kekebalan Adaptif

Sel T CD4 + berperan penting sebagai pengatur utama respon imun adaptif. Melalui plastisitasnya untuk berdiferensiasi menjadi setidaknya sel proinflamasi TH1 / TH2 / TH17 atau anti-inflamasi, sel T CD4 + secara krusial mempengaruhi hasil reaksi inflamasi, baik sebagai hasil peradangan yang menetap atau persisten. Sementara sel TH1 dan TH17 secara fisiologis penting untuk menghilangkan patogen intraseluler dan ekstraseluler, masing-masing, sel TH2 penting untuk memberantas cacing. Namun, melalui sekresi IL-4, IL-5, dan IL-13, sel TH2 juga berkontribusi terhadap patogenesis alergi. Memang pasien ASS menunjukkan respon imun terpolarisasi protein susu spesifik TH2 dalam darah perifer mereka, yaitu, tingkat IL-4, IL-5, dan IL-13 yang tinggi, dengan produksi rendah TH1-sitokin IFN-γ. Yang penting, profil TH2-sitokin ini juga diamati pada sel T infiltrasi duodenum yang berasal dari pasien ASS setelah stimulasi dengan protein susu sapi. Selain itu, respon imun TH2 spesifik susu sapi diamati pada model murine ASS. Dari catatan, sebagian karena banyak alergen potensial dalam susu sapi, masih sulit dipahami apakah ada perbedaan epitop sel-T yang diakui oleh pasien ASS yang mengembangkan toleransi dan oleh mereka yang mengembangkan alergi persisten. Secara keseluruhan, ASS tampaknya terjadi karena tanggapan kekebalan TH2 yang tidak terkontrol.

Pertanyaan berikut adalah apakah ada mekanisme pengaturan untuk memodulasi alergi. Salah satu mekanisme yang mungkin sebagian dikaitkan dengan peran supresif sel TReg. Sel-sel ini dapat diklasifikasikan lebih lanjut sebagai thymus-turunan, turunan, atau sel-sel TReg yang diinduksi secara in vitro. Namun, untuk menyederhanakan nomenklatur yang digunakan dalam ulasan ini, sel-sel TReg dikelompokkan sebagai satu entitas. Fungsi supresif mereka dapat terjadi melalui sekresi sitokin penghambat (mis., IL-10 dan TGF-β), sitolisis, gangguan metabolisme, atau pelemahan pematangan dan / atau fungsi DC. Telah ditunjukkan bahwa keseimbangan yang baik antara TReg dan sel TH2 proallergik, termasuk frekuensi dan fungsionalitas sel, menentukan perkembangan alergi. Sebuah bukti penting yang mendukung dari peran supresif TReg dalam alergi berasal dari studi klinis pasien dengan IPEX (disregulasi imun, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) syndrome yang disebabkan oleh penghapusan di daerah noncoding gen FOXP3, gen sentral untuk diferensiasi TReg. Pasien-pasien ini memiliki cacat pada frekuensi TReg serta fungsi dan yang lebih penting menunjukkan fenotip alergi makanan parah terutama terhadap protein susu sapi. Pasien IPEX juga menderita diabetes autoimun dan / atau tiroiditis, menegaskan kembali bahwa penurunan TReg memungkinkan banyak jenis peradangan terjadi. Memang pasien CMA yang memiliki frekuensi lebih tinggi dari sel-sel TReg spesifik protein susu sapi menunjukkan gejala yang lebih ringan dan prognosis yang menguntungkan. Selain itu, frekuensi yang lebih rendah dari sel T yang memproduksi TGF-β diamati di mukosa duodenal anak-anak dengan alergi makanan dibandingkan dengan subyek non alergi. Untuk meringkas, cacat dalam frekuensi TR dan fungsi sebagian berkontribusi pada patogenesis CMA.

Meskipun antigen eksogen, termasuk protein susu sapi disajikan secara silang oleh DC untuk memulai tanggapan sel T CD8 +, tidak jelas apakah sel T CD8 + memainkan peran penting dalam CMA. Bahkan dilaporkan bahwa pada stimulasi tidak spesifik ada perbedaan yang signifikan dalam frekuensi CDN + yang mengekspresikan IFN-γ, tetapi tidak sel T CD8 +, antara bayi CMA dan kontrol sehat [58]. Sebaliknya, jelas bahwa sel B yang dibedakan (sel plasma) melayani peran patogenik penting selama alergi. Kehadiran IL-4 dan IL-13 yang dilepaskan oleh sel TH2 mempromosikan rekombinasi saklar imunoglobulin, yang menginduksi sel plasma untuk mengeluarkan IgE. Secara keseluruhan, patogenesis CMA dikaitkan dengan aktivitas proallergik komponen seluler bawaan (DC, sel mast jaringan, basofil, dan eosinofil) dan imunitas adaptif (sel B yang memproduksi THE dan IgE bersamaan dengan gangguan aktivitas sel-sel TReg).

Kekebalan Seluler atas Toleransi terhadap Protein Susu Sapi

Mayoritas bayi dengan CMA secara spontan mengembangkan toleransi klinis terhadap protein susu sapi, yaitu, tidak ada lagi peradangan alergi pada usia sekolah [59]. Dengan kata lain, mereka akan mengatasi gangguan alergi terhadap susu sapi. Namun, konsekuensi yang mengerikan akibat pembatasan makanan sebelum anak-anak ini mengatasi reaksi alergi mereka, kerusakan jaringan akibat peradangan alergi kronis, dan potensi pawai atopik di kemudian hari berfungsi sebagai pengingat penting bahwa CMA perlu dikelola dengan baik sejak dini. Beberapa penelitian telah dilakukan untuk menemukan cara yang efektif untuk menginduksi toleransi terhadap alergen tertentu, termasuk imunoterapi spesifik alergen. Topik ini telah ditinjau secara luas di tempat lain [60, 61]. Secara logis, ada komponen humoral dan seluler imunitas yang berkontribusi terhadap toleransi. Untuk lengan humoral, dalam subyek alergi yang diperantarai IgE yang kemudian mengembangkan toleransi, kadar IgE spesifik alergen berkurang berbeda dengan peningkatan kadar IgG4 spesifik alergen. Perubahan ini tampaknya dimediasi oleh IL-10. Secara mekanis, IgG4 berfungsi sebagai antibodi penghambat melalui persaingan dengan alergen untuk mengikat IgE pada reseptor Fcε  dan sebagai faktor anti-inflamasi karena pertukaran lengan Fab dinamisnya yang menghasilkan antibodi bispecific dengan kapasitas menurun secara substansial untuk lintas menghubungkan. Selain itu, bayi yang menerima karbohidrat nondigestible (prebiotik) selama enam bulan pertama memiliki insiden dermatitis atopik yang lebih rendah, yang secara linier terkait dengan kadar Ig-fLC yang lebih rendah. Secara keseluruhan, penurunan level IgE spesifik alergen dan / atau Ig-fLC serta peningkatan level IgG4 spesifik alergen berkontribusi pada pengembangan toleransi.

Berkenaan dengan imunitas seluler, mekanisme toleransi pada dasarnya dikontribusikan oleh dua mekanisme utama, yaitu, (1) penekanan efektor bawaan proallergik serta (2) upregulasi aktivitas regulasi sel-sel TReg. Dapat diperdebatkan, mekanisme yang terakhir adalah cara utama untuk mendorong dan menjaga toleransi terhadap alergen karena juga mempengaruhi mekanisme sebelumnya dalam perkembangan penyakit. Selain itu, sel-sel TReg fungsional dapat berkontribusi pada anergi sel-T, yaitu, mekanisme toleransi di mana limfosit secara intrinsik dinonaktifkan secara fungsional setelah pertemuan antigen tetapi tetap hidup. Temuan toleransi spontan dan yang diinduksi pengobatan terhadap alergen susu sapi dibahas bersama karena kedua pendekatan, bisa dibilang, mengikuti mekanisme kekebalan yang serupa.

Penghambatan sel efektor bawaan bawaan Proallergic

Selama pengembangan toleransi, efektor bawaan proallergik dapat mengalami desensitisasi cepat terhadap alergen, menyebabkan mereka lebih kecil kemungkinannya untuk melepaskan faktor inflamasi. Salah satu mekanisme yang mungkin adalah karena adanya IgG4 spesifik alergen, seperti yang disebutkan secara singkat di atas. Memang, telah dibuktikan bahwa basofil dari anak-anak ASS yang mengembangkan toleransi klinis secara signifikan kurang responsif terhadap alergen. Menariknya, berkurangnya respon basofil sebagian karena faktor penghambat yang ada dalam serum yang mungkin spesifik IgG4 alergen. Juga diketahui bahwa sitokin IL-10 anti-inflamasi yang dikeluarkan mengurangi pelepasan sitokin proinflamasi oleh sel mast  dan menekan aktivitas eosinofil. Selain itu, sebuah penelitian menggunakan model tikus ASS menunjukkan bahwa pengobatan sinbiotik (prebiotik + probiotik) mengurangi skor anafilaksis, di mana toleransi yang diinduksi dikaitkan dengan pembengkakan kulit telinga yang lebih kecil dan tingkat mMCP-1 yang lebih rendah. Secara bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa toleransi terhadap alergen susu sapi dikaitkan dengan penekanan aktivitas efektor bawaan proalergik.

Upregulasi Fungsionalitas TReg-Cell

Secara mekanis, sel-sel TReg spesifik alergen fungsional dapat melemahkan respons alergi melalui (1) penekanan sel mast, basofil, dan eosinofil; (2) penekanan DC inflamasi dan induksi DC tolerogenik; (3) penindasan sel TH2 spesifik-alergen, karenanya berkontribusi terhadap alergi sel-T; dan (4) induksi awal IgG4 dan pengurangan produksi IgE yang terlambat. Semua mekanisme ini dapat dimediasi melalui sekresi IL-10 dan TGF-β atau melalui penekanan yang bergantung pada kontak sel. Memang, peningkatan frekuensi dan kapasitas supresif sel TReg secara in vitro berkorelasi dengan toleransi klinis pada anak-anak yang melebihi ASS. Lebih jauh lagi, dengan merawat model tikus CMA dengan berbagai jenis perawatan, termasuk diet panjang rantai n-3 asam lemak tak jenuh ganda, prebiotik, Bifidobacterium breve M-16V (probiotik), sinbiotik (karbohidrat tak-terminum + B. breve), atau susu sapi peptida yang diturunkan dari protein, korelasi linear dari frekuensi sel TReg dan aktivitasnya dengan penekanan ASS diamati. Perlu dicatat apakah anak-anak ASS yang mengembangkan toleransi setelah imunoterapi tertentu juga akan menunjukkan peningkatan frekuensi dan fungsionalitas sel-TReg. Sebagai rangkuman, sel-sel TReg tampaknya memainkan peran pengaturan penting pada toleransi terhadap alergen susu sapi.

Epitop sel B dan alergi susu sapi persisten

Kehadiran antibodi IgE terhadap epitop sekuensial tertentu pada berbagai protein susu dikaitkan dengan persistensi ASS. Kombinasi epitop ini dapat digunakan dalam mengidentifikasi pasien yang akan memiliki ASS seumur hidup.

Penelitian sebelumnya yang mencari penanda untuk memprediksi apakah anak-anak akan tetap alergi atau tumbuh ASS telah menyelidiki tingkat antibodi IgE dan IgG terhadap fraksi protein susu sapi dan susu sapi. Studi-studi ini menunjukkan bahwa anak-anak dengan ASS yang tahan lama memiliki tingkat antibodi IgE spesifik dan susu sapi yang lebih tinggi, daripada mereka yang menjadi toleran. Sebaliknya, James dan Sampson menemukan bahwa konsentrasi antibodi IgE spesifik-susu awal tidak secara signifikan lebih rendah pada pasien yang akhirnya menjadi toleran, tetapi kadar kasein akhir-laktoglobulin dan β-laktoglobulin secara signifikan lebih rendah. Tingkat antibodi IgG yang secara signifikan lebih tinggi terhadap protein susu tertentu telah dilaporkan pada anak-anak dengan ASS persisten dan pasien dewasa yang tidak toleran susu. Akhirnya, James dan Sampson mengamati bahwa rasio IgE / IgG spesifik casein dan β-laktoglobulin secara signifikan lebih rendah pada anak-anak yang kehilangan reaktivitas ASI, menunjukkan bahwa pemantauan parameter tersebut dapat membantu dalam memprediksi hasil ASS. Pada saat ini tidak ada level IgE spesifik yang telah terbukti sangat prediktif terhadap perkembangan toleransi klinis pada anak-anak dengan alergi susu. Dalam penelitian ini kami mengidentifikasi spesifisitas IgE untuk epitop B-sel alergenik yang informatif sebagai instrumen skrining untuk ASS persisten. Perlu dicatat, bahwa jumlah antibodi IgE spesifik susu berkorelasi dengan pengukuran OD yang mengikat epitop informatif (uji korelasi peringkat Spearman). Ini sebagian dijelaskan oleh fakta bahwa epitop yang digunakan sebagai epitop informatif harus dikenali oleh lebih dari 50% pasien persisten dan 0% pasien melebihi ASS. Data kami menunjukkan bahwa pengukuran IgE spesifik epitop mungkin menyediakan alat yang lebih akurat untuk memprediksi hasil ASS, tetapi studi lebih lanjut dalam populasi yang lebih besar akan diperlukan untuk mengkonfirmasi data saat ini.

Kasein tidak dipengaruhi secara signifikan oleh pemanasan tetapi sangat rentan terhadap banyak proteinase dan exopeptidase, menghasilkan banyak modifikasi setelah konsumsi. Sebagai perbandingan, β-laktoglobulin relatif tahan terhadap nilai pH asam dan terhadap enzim proteolitik, membuat strukturnya relatif tidak berubah selama pencernaan dan mungkin memungkinkan lewatnya protein utuh ke dalam sirkulasi. Konsisten dengan ini, daerah pengikatan IgE utama, ketika diproyeksikan ke struktur 3-dimensi β-laktoglobulin, ternyata terletak di permukaan molekul, menunjukkan bahwa situs pengikatan IgE utama β-laktoglobulin adalah terutama struktur konformasi. Hal yang sama berlaku untuk α-laktalbumin. Namun, epitop pengikatan IgE dari protein whey atas dasar serum dari anak-anak dengan ASS tahan lama tidak berbeda dari yang terdeteksi dengan serum pasien dengan transien ASS, menunjukkan bahwa hanya epitop berurutan dari kasein yang terkait dengan persistensi. dari ASS. Penjelasan untuk fenomena ini tidak diselidiki dalam penelitian ini tetapi dapat berspekulasi tentang atas dasar struktur yang lebih spasial dari epitop protein whey. Ketidakmatangan usus bayi baru lahir memungkinkan tingkat penyerapan tertinggi dari α-laktalbumin dan β-laktoglobulin segera setelah lahir, menurun secara signifikan selama beberapa bulan berikutnya kehidupan karena permeabilitas usus menurun. Oleh karena itu dapat dihipotesiskan bahwa hipersensitivitas terhadap protein whey, yang sebagian besar epitop konformasi, mungkin menipis selama masa kanak-kanak dan karena itu mungkin tidak memainkan peran penting dalam ASS persisten.

Memahami mekanisme yang mengarah ke ASS persisten diperlukan untuk mengembangkan prosedur yang akan mengganggu proses ini. Intervensi imunoterapi yang sedang diselidiki di laboratorium kami harus diarahkan pada pasien yang tidak akan melebihi ASS mereka, dengan asumsi kelompok pasien ini dapat diidentifikasi. Kami memiliki bukti bahwa antibodi IgE spesifik-epitop sudah ada pada usia dini pada pasien dengan ASS persisten, menunjukkan bahwa prediksi seperti itu dapat dibuat pada tahun-tahun pertama kehidupan. Selain itu, hipersensitivitas makanan jangka panjang dikaitkan dengan penyakit saluran napas alergi berikutnya, dan diferensiasi awal dari pasien ini dapat mempengaruhi pendekatan pencegahan. Akhirnya, pengetahuan tentang kemungkinan pertumbuhan ASS akan bermanfaat dalam konseling pasien dan mengarahkan pengobatan mereka karena banyak anak-anak dengan alergi susu dan telur mampu mentolerir sejumlah kecil makanan ini dalam bentuk yang dimasak, tetapi tidak dalam bentuk mentah. Selama pemrosesan dan pemasakan makanan, struktur asli dan banyak epitop konformasi protein ini dimodifikasi atau terganggu oleh panas, perlakuan kimia, atau keduanya, menghilangkan ikatan IgE ke epitop konformasi dan mengekspos sekuensial (linear). Oleh karena itu, diet eliminasi yang cermat dan penghindaran produk susu yang dimasak mungkin tidak diperlukan pada anak-anak yang tidak mengenali epitop berurutan pada protein susu sapi atau yang akan melebihi ASS mereka terlepas dari diet mereka.

Beberapa situs pengikatan IgE pada protein susu sapi yang membedakan antara pasien dengan ASS persisten dan pasien dengan ASS sementara. Kehadiran antibodi IgE terhadap setidaknya 1 dari 3 epitop ini (AA 123-132 pada αs1-casein, AA 171-180 pada αs2-casein, dan AA 155-164 pada κ-casein) mungkin berguna sebagai penanda CMA persisten. Karena antibodi IgE pada epitop informatif ini tampaknya berkembang pada saat sensitisasi awal dan tampaknya tidak bergantung pada konsentrasi IgE, pendekatan ini memberikan keuntungan untuk memungkinkan skrining pada saat diagnosis awal pada bayi. Penelitian sedang dilakukan yang menghubungkan 3 epitop informatif (peptida) dengan matriks komersial untuk melakukan studi prospektif pada populasi pasien yang lebih besar.

Reespon spesifik alergen dari CD19 (+) CD5 (+) Foxp3 (+) sel B regulator (Breg) dan CD4 (+) Foxp3 (+) sel T regulatori (Treg) dalam toleransi kekebalan terhadap alergi susu sapi

Sel-sel pengekspresikan Foxp3 di antara sel CD19 (+) CD5 (+) diidentifikasi sebagai sel B regulator. Alergi Susu Sapi yang bermanifestasi sebagai reaksi eksema lanjut dianggap sebagai alergi makanan non-IgE. Diagnosis alergi susu sapi yang bermanifestasi sebagai reaksi eksema lanjut dibuat berdasarkan temuan yang diperoleh dari tantangan makanan terkontrol plasebo double-blind pada pasien dengan dermatitis atopik.

Beberapa pasien dengan alergi susu dan pasien yang dapat mentoleransi susu dipilih. Pada stimulasi kasein, fraksi CD19 (+) CD5 (+) Foxp3 (+) B (Breg) dalam sel CD5 (+) menurun pada kelompok alergi susu dan meningkat pada kelompok yang toleran susu. Di sisi lain, pada stimulasi alergen, jumlah CD4 (+) Foxp3 (+) sel T regulator (Treg) pada kelompok alergi susu dan kelompok yang toleran susu meningkat dan masing-masing. Respons spesifik Breg terhadap alergen, dan bukannya respons Treg, tampaknya memengaruhi respons imun alergi atau toleransi) terhadap alergen susu sapi.

Ikatan IgG ke epitop linier pada kerbau beta-laktoglobulin.

  • Keamanan susu kerbau ditandai dengan peningkatan konsumsi makanan, dan sedikit informasi tersedia tentang alergi susu kerbau kecuali untuk reaktivitas silang antara kerbau dan susu sapi.
  • Epitop linier dan asam amino kritis kerbau β-laktoglobulin ditentukan oleh 4 serum kelinci menggunakan pendekatan susunan peptida SPOTTM berdasarkan mimotop yang ditentukan. Delapan epitop pada kerbau β-laktoglobulin terletak pada posisi A6 (21-30), A7 (AA25-34), A8 (29-38), B4 (73-82), B5 (77-86), C (87-96), F4 (134-143) dan F8 (150-159), masing-masing. Di antara mereka, empat epitop (A7, A8, F4 dan F8) digambarkan sebagai epitop dan peptida yang paling utama (A6, B4, B5 dan C) sebagai epitop utama kedua. Setelah penggantian AA tunggal (Alanine atau Glycine) pada setiap posisi epitop utama, 2, 3, 3, 2, 3, 5 dan 3 asam amino kritis diidentifikasi pada masing-masing epitop A6, A8, B5, C, F4 dan F8. , yang bervariasi dalam distribusi di antara epitop, seperti di terminal C atau terminal N dan dalam bentuk kontinu atau terputus-putus, karakteristik termasuk hidrofobik, kutub dan muatan, dan frekuensi yang ada.

Referensi

  • Wal J-M. Cow’s milk allergens. Allergy. 1998;53:1013–1022
  • Kirsi-Marjut Järvinen, Kirsten Beyer, Leticia Vila, Pantipa Chatchatee, Paula J. Busse, Hugh A. Sampson. The Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume 110, Issue 2 , Pages 293-297, August 2002. B-cell epitopes as a screening instrument for persistent cow’s milk allergy
  • Sampson HA. Food allergy: Part 1—immunopathogenesis and clinical disorders. J Allergy Clin Immunol. 1999;103:717–728
  • Docena GH, Fernandez M, Chirdo FG, Fossati CA. Identification of casein as the major allergenic and antigenic protein of cow’s milk. Allergy. 1996;51:412–416
  • Sicherer SH, Sampson HA. Cow’s milk protein-specific IgE concentrations in two age groups of milk-allergic children and in children achieving clinical tolerance. Clin Exp Allergy. 1999;29:507–512
  • Chatchatee P, Järvinen K-M, Bardina L, Beyer K, Sampson HA. Identification of IgE- and IgG-binding epitopes on αs1-casein: differences in patients with persistent and transient cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:379–383
  • Chatchatee P, Järvinen K-M, Bardina L, Vila L, Beyer K, Sampson HA. Identification of IgE and IgG binding epitopes on β- and κ-casein in cow’s milk allergic patients. Clin Exp Allergy. 2001;31:1256–1262
  • Järvinen K-M, Chatchatee P, Bardina L, Beyer K, Sampson HA. IgE and IgG binding epitopes on α-lactalbumin and β-lactoglobulin in cow’s milk allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2001;126:111–118
  • Noh J, Noh G, Kim HS, Kim AR, Choi WS. Allergen-specific responses of CD19(+)CD5(+)Foxp3(+) regulatory B cells (Bregs) and CD4(+)Foxp3(+) regulatory T cell (Tregs) in immune tolerance of cow milk allergy of late eczematous reactions. Cell Immunol. 2012 Feb 6
  • Xin L, Hongbing C, Jinyan G, Fahui L, Xuefang W. Epitope mapping and identification of amino acids critical for rabbits IgG-binding to linear epitopes on buffalo beta-lactoglobulin. Protein Pept Lett. 2012 Feb 7.
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *