Advertisements

Advertisements

Peran Toll-like receptors (TLR) Dalam Sistem Kekebalan Bawaan

Audi Yudhasmara, Widodo judarwanto

Toll-like receptors (TLRs) memainkan peran penting dalam sistem kekebalan bawaan dengan mengenali pola molekul terkait patogen yang berasal dari berbagai mikroba. Sinyal TLR melalui perekrutan molekul adaptor spesifik, yang mengarah ke aktivasi faktor transkripsi NF-κB dan IRF, yang menentukan hasil respons imun bawaan. Selama dekade terakhir, mekanisme yang tepat yang mendasari pensinyalan TLR telah diklarifikasi dengan berbagai pendekatan yang melibatkan studi genetik, biokimia, struktural, biologi sel, dan bioinformatika. Pensinyalan TLR tampaknya berbeda dan memainkan peran penting dalam banyak aspek respons imun bawaan terhadap patogen tertentu. 

Toll-like receptors (TLR) adalah kelas protein yang memainkan peran kunci dalam sistem kekebalan bawaan. Mereka adalah reseptor membran-spanning single-pass yang biasanya diekspresikan pada sel sentinel seperti makrofag dan sel dendritik, yang mengenali molekul yang dilestarikan secara struktural yang berasal dari mikroba. Begitu mikroba ini mencapai penghalang fisik seperti kulit atau mukosa saluran usus, mereka dikenali oleh TLR, yang mengaktifkan respons sel imun. TLR termasuk TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, dan TLR13. Manusia kekurangan gen untuk TLR11, TLR12 dan TLR13 dan tikus kekurangan gen fungsional untuk TLR10. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, dan TLR10 terletak pada membran sel, sedangkan TLR3, TLR7, TLR8, dan TLR9 terletak di vesikel intraseluler (karena merupakan sensor asam nukleat).TLR menerima nama mereka dari kesamaan mereka dengan protein yang dikodekan oleh gen tol.

Sistem imun bawaan menggunakan germline-encoded pattern-recognition receptors (PRRs) untuk deteksi awal mikroba. PRR mengenali tanda tangan molekuler spesifik mikroba yang dikenal sebagai pola molekul terkait patogen (patogen-associated molecular pattern/PAMPs) dan molekul yang diturunkan sendiri yang berasal dari sel yang rusak, disebut sebagai pola molekul terkait kerusakan (DAMPs). PRR mengaktifkan jalur pensinyalan hilir yang mengarah pada induksi respons imun bawaan dengan memproduksi sitokin inflamasi, interferon tipe I (IFN), dan mediator lainnya. Proses-proses ini tidak hanya memicu respons defensif pejamu langsung seperti peradangan, tetapi juga memicu dan mengatur respons imun adaptif spesifik antigen. Respons ini sangat penting untuk pembersihan mikroba yang menginfeksi serta penting untuk instruksi konsekuensi dari respons imun adaptif spesifik antigen.

Mamalia memiliki beberapa kelas PRR yang berbeda termasuk reseptor seperti Toll (TLR), reseptor seperti RIG-I (RLR), reseptor seperti Nod (NLR), reseptor seperti AIM2 (ALR), reseptor lektin tipe-C (CLR) , dan sensor DNA intraseluler seperti cGAS (2, 3). Di antaranya, TLR adalah yang pertama diidentifikasi, dan merupakan yang terbaik dicirikan. Keluarga TLR terdiri dari 10 anggota (TLR1–TLR10) pada manusia dan 12 (TLR1–TLR9, TLR11–TLR13) pada tikus. TLR melokalisasi ke permukaan sel atau ke kompartemen intraseluler seperti ER, endosom, lisosom, atau endolisosom, dan mereka mengenali PAMP yang berbeda atau tumpang tindih seperti lipid, lipoprotein, protein, dan asam nukleat. Setiap TLR terdiri dari ektodomain dengan pengulangan kaya leusin (LRR) yang memediasi pengenalan PAMP, domain transmembran, dan domain reseptor Toll/IL-1 sitoplasma (TIR) ​​yang memulai pensinyalan hilir. Ektodomain menampilkan struktur seperti tapal kuda, dan TLR berinteraksi dengan PAMP atau DAMP masing-masing sebagai homo atau heterodimer bersama dengan ko-reseptor atau molekul aksesori. Setelah pengenalan PAMP dan DAMP, TLR merekrut protein adaptor yang mengandung domain TIR seperti MyD88 dan TRIF, yang memulai jalur transduksi sinyal yang berujung pada aktivasi NF-κB, IRF, atau MAP kinase untuk mengatur ekspresi sitokin, kemokin, dan IFN tipe I yang pada akhirnya melindungi inang dari infeksi mikroba. Studi terbaru telah mengungkapkan bahwa lokalisasi seluler TLR yang tepat penting dalam regulasi pensinyalan, dan bahwa pensinyalan spesifik tipe sel di hilir TLR menentukan respons imun bawaan tertentu. Di sini, kami merangkum kemajuan terbaru pada jalur pensinyalan TLR dan kontribusinya terhadap respons pertahanan host.

Fungsi

• Kemampuan sistem imun untuk mengenali molekul yang secara luas dimiliki oleh patogen sebagian disebabkan oleh adanya reseptor imun yang disebut toll-like receptor (TLRs) yang diekspresikan pada membran leukosit termasuk sel dendritik, makrofag, sel pembunuh, sel kekebalan adaptif sel T, dan sel B, dan sel non-imun (sel epitel dan endotel, dan fibroblas).
• Pengikatan ligan – baik dalam bentuk adjuvant yang digunakan dalam vaksinasi atau dalam bentuk bagian invasif selama masa infeksi alami – ke TLR menandai peristiwa molekuler kunci yang pada akhirnya mengarah pada respons imun bawaan dan pengembangan antigen-spesifik yang didapat. kekebalan.
• Setelah aktivasi, TLR merekrut protein adaptor (protein yang memediasi interaksi protein-protein lainnya) di dalam sitosol sel imun untuk menyebarkan jalur transduksi sinyal yang diinduksi antigen. Protein yang direkrut ini kemudian bertanggung jawab untuk aktivasi selanjutnya dari protein hilir lainnya, termasuk protein kinase (IKKi, IRAK1, IRAK4, dan TBK1) yang selanjutnya memperkuat sinyal dan akhirnya mengarah pada upregulasi atau penekanan gen yang mengatur respons inflamasi dan transkripsional lainnya. acara. Beberapa dari peristiwa ini menyebabkan produksi sitokin, proliferasi, dan kelangsungan hidup, sementara yang lain menyebabkan kekebalan adaptif yang lebih besar. Jika ligan adalah faktor bakteri, patogen mungkin difagositosis dan dicerna, dan antigennya dipresentasikan ke sel T CD4+. Dalam kasus faktor virus, sel yang terinfeksi dapat mematikan sintesis proteinnya dan dapat mengalami kematian sel terprogram (apoptosis). Sel-sel kekebalan yang telah mendeteksi virus juga dapat melepaskan faktor anti-virus seperti interferon.
• Toll-like receptors juga telah terbukti menjadi penghubung penting antara imunitas bawaan dan adaptif melalui kehadirannya dalam sel dendritik. Flagelin, ligan TLR5, menginduksi sekresi sitokin saat berinteraksi dengan TLR5 pada sel T manusia

Keluarga super

Advertisements

• TLR adalah jenis reseptor pengenalan pola (PRR) dan mengenali molekul yang secara luas dimiliki oleh patogen tetapi dapat dibedakan dari molekul inang, secara kolektif disebut sebagai pola molekul terkait patogen (PAMPs). TLR bersama dengan reseptor Interleukin-1 membentuk superfamili reseptor, yang dikenal sebagai “reseptor interleukin-1 / superfamili reseptor seperti tol”; semua anggota keluarga ini memiliki kesamaan yang disebut domain TIR (reseptor tol-IL-1).
• Tiga subkelompok domain TIR ada. Protein dengan domain TIR subkelompok 1 adalah reseptor untuk interleukin yang diproduksi oleh makrofag, monosit, dan sel dendritik dan semuanya memiliki domain Imunoglobulin (Ig) ekstraseluler. Protein dengan domain TIR subkelompok 2 adalah TLR klasik, dan mengikat secara langsung atau tidak langsung ke molekul asal mikroba. Subkelompok ketiga protein yang mengandung domain TIR terdiri dari protein adaptor yang secara eksklusif bersifat sitosol dan memediasi pensinyalan dari protein subkelompok 1 dan 2.
• Bagian ini kehilangan informasi tentang choanoflagellata TLR (pmid29848444) . Harap perluas bagian untuk menyertakan informasi ini. Rincian lebih lanjut mungkin ada di halaman pembicaraan. (Desember 2021)
• TLR hadir dalam vertebrata serta invertebrata. Blok pembangun molekul dari TLRs diwakili dalam bakteri dan tanaman, dan reseptor pengenalan pola tanaman diketahui diperlukan untuk pertahanan inang terhadap infeksi. Dengan demikian, TLR tampaknya menjadi salah satu komponen sistem kekebalan yang paling kuno dan terlestarikan.
• Dalam beberapa tahun terakhir TLRs diidentifikasi juga dalam sistem saraf mamalia. Anggota keluarga TLR terdeteksi pada glia, neuron dan sel progenitor saraf di mana mereka mengatur keputusan sel-nasib.
• Diperkirakan bahwa sebagian besar spesies mamalia memiliki antara sepuluh dan lima belas jenis reseptor seperti tol. Tiga belas TLRs (disebut hanya TLR1 hingga TLR13) telah diidentifikasi pada manusia dan tikus bersama-sama, dan bentuk-bentuk yang setara dari banyak di antaranya telah ditemukan pada spesies mamalia lain. Namun, padanan TLR tertentu yang ditemukan pada manusia tidak ada pada semua mamalia. Misalnya, gen yang mengkode protein yang analog dengan TLR10 pada manusia ada pada tikus, tetapi tampaknya telah dirusak di beberapa titik di masa lalu oleh retrovirus. Di sisi lain, tikus mengekspresikan TLR 11, 12, dan 13, tidak ada yang terwakili pada manusia. Mamalia lain mungkin mengekspresikan TLR yang tidak ditemukan pada manusia. Spesies non-mamalia lainnya mungkin memiliki TLR yang berbeda dari mamalia, seperti yang ditunjukkan oleh TLR14 anti-dinding sel, yang ditemukan pada ikan buntal Takifugu. Hal ini dapat mempersulit proses penggunaan hewan percobaan sebagai model kekebalan bawaan manusia.
• TLR vertebrata dibagi berdasarkan kesamaan ke dalam keluarga TLR 1/2/6/10/14/15, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7/8/9, dan TLR 12/11/13/16/21/22/23

TLR dalam kekebalan Drosophila

• Jalur imunitas tol seperti yang ditemukan pada lalat buah. Keterlibatan sinyal tol dalam kekebalan pertama kali ditunjukkan pada lalat buah, Drosophila melanogaster. Lalat buah hanya memiliki respon imun bawaan yang memungkinkan penelitian untuk menghindari gangguan mekanisme imun adaptif pada transduksi sinyal. Respon lalat terhadap infeksi jamur atau bakteri terjadi melalui dua kaskade sinyal yang berbeda, salah satunya adalah jalur tol dan yang lainnya adalah jalur defisiensi imun. Jalur tol mirip dengan pensinyalan TLR mamalia, tetapi tidak seperti TLR mamalia, tol tidak diaktifkan secara langsung oleh pola molekul terkait patogen (patogen-associated molecular pattern/PAMPs). Ektodomain reseptornya mengenali bentuk terbelah dari sitokin spätzle, yang disekresikan dalam hemolimfa sebagai prekursor dimer yang tidak aktif. Reseptor tol berbagi domain TIR sitoplasma dengan TLR mamalia, tetapi ektodomain dan ekor intracytoplasmatic berbeda. Perbedaan ini mungkin mencerminkan fungsi reseptor ini sebagai reseptor sitokin daripada PRR.
• Jalur tol diaktifkan oleh rangsangan yang berbeda, seperti bakteri Gram positif, jamur dan faktor virulensi. Pertama, enzim pemroses Spätzle (SPE) diaktifkan sebagai respons terhadap infeksi dan memotong spätzle (spz). Sptzle yang terbelah kemudian mengikat reseptor tol dan menghubungkan ektodomainnya. Ini memicu perubahan konformasi pada reseptor yang menghasilkan pensinyalan melalui tol. Dari titik ini, kaskade pensinyalan sangat mirip dengan pensinyalan mamalia melalui TLR. Toll-induced signaling complex (TICS) terdiri dari MyD88, Tube, dan Pelle (ortolog IRAK mamalia). Sinyal dari TICS kemudian ditransduksi ke Cactus (homologue of mamalia IκB), Cactus terfosforilasi poliubiquitylated dan terdegradasi, memungkinkan translokasi nuklir DIF (dorsal-related immunity factor; homolog NF-κB mamalia) dan induksi transkripsi gen untuk antimikroba peptida (AMP) seperti drosomycin.
• Drosophila memiliki total 9 famili tol dan 6 gen famili spz yang berinteraksi satu sama lain dengan derajat yang berbeda.
• Toll-like receptor 1 (TIL) adalah anggota dari toll-like receptor family (TLR) dari reseptor pengenalan pola sistem imun bawaan. TIL mengenali pola molekul terkait patogen dengan kekhususan untuk bakteri gram positif. TIL juga telah ditetapkan sebagai CD281 (cluster of differential 281). TLR sangat dilestarikan dari Drosophila ke manusia dan memiliki kesamaan struktural dan fungsional. Mereka mengenali pola molekuler terkait patogen (patogen-associated molecular pattern/PAMPs) yang diekspresikan pada agen infeksius, dan memediasi produksi sitokin yang diperlukan untuk pengembangan kekebalan yang efektif. Berbagai TLR menunjukkan pola ekspresi yang berbeda. Gen ini diekspresikan di mana-mana, dan pada tingkat yang lebih tinggi daripada gen TLR lainnya. Transkrip panjang yang berbeda mungkin dihasilkan dari penggunaan situs poliadenilasi alternatif, dan/atau dari penyambungan alternatif, telah dicatat untuk gen ini.TLR1 mengenali peptidoglikan dan (triasil) lipopeptida bersama dengan TLR2 (sebagai heterodimer). Reseptor seperti toll, termasuk TLR-1, ditemukan pada lapisan sel epitel yang melapisi usus kecil dan besar adalah pemain penting dalam pengelolaan mikrobiota usus dan deteksi patogen. Hal ini juga ditemukan pada permukaan makrofag dan neutrofil.
• TLR2 TLR2 juga telah ditetapkan sebagai CD282 (cluster of differential 282). Reseptor seperti tol 2 juga dikenal sebagai TLR2 adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh gen TLR2. TLR2 juga telah ditetapkan sebagai CD282 (cluster of differential 282). TLR2 adalah salah satu reseptor seperti tol dan berperan dalam sistem kekebalan tubuh. TLR2 adalah protein membran, reseptor, yang diekspresikan pada permukaan sel tertentu dan mengenali zat asing dan meneruskan sinyal yang sesuai ke sel sistem kekebalan.
• TLR3 TLR3 tidak menggunakan jalur ketergantungan MyD88. Ligannya adalah RNA untai ganda retroviral (dsRNA), yang mengaktifkan jalur pensinyalan yang bergantung pada TRIF. Untuk mengeksplorasi peran jalur ini dalam pemrograman ulang retroviral, teknik knock down TLR3 atau TRIF disiapkan, dan hasilnya menunjukkan bahwa hanya jalur TLR3 yang diperlukan untuk induksi penuh ekspresi gen target oleh vektor ekspresi retrovirus. Ekspresi retroviral dari empat faktor transkripsi (Oct4, Sox2, Klf4 dan c-Myc; OSKM) menginduksi pluripotensi dalam sel somatik. Hal ini didukung oleh penelitian, yang menunjukkan, bahwa efisiensi dan jumlah generasi iPSC manusia, menggunakan vektor retroviral, dikurangi dengan knockdown jalur dengan inhibitor peptida atau knockdown shRNA dari TLR3 atau protein adaptornya TRIF. Secara bersama-sama, stimulasi TLR3 menyebabkan perubahan besar dalam remodeling kromatin dan pemrograman ulang nuklir, dan aktivasi jalur inflamasi diperlukan untuk perubahan ini, induksi gen pluripotensi dan generasi sel induk pluripoten yang diinduksi manusia (iPSC) koloni.
• Reseptor seperti tol 5, juga dikenal sebagai TLR5, adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh gen TLR5. Ini adalah anggota keluarga reseptor seperti tol (TLR). TLR5 dikenal untuk mengenali flagelin bakteri dari menyerang bakteri bergerak. Telah terbukti terlibat dalam timbulnya banyak penyakit, termasuk penyakit radang usus. Studi terbaru juga menunjukkan bahwa malfungsi TLR5 kemungkinan terkait dengan rheumatoid arthritis, osteoklastogenesis, dan pengeroposan tulang. Fungsi TLR5 yang tidak normal berhubungan dengan timbulnya kanker lambung, serviks, endometrium, dan ovarium
• TLR11 Seperti disebutkan di atas, sel manusia tidak mengekspresikan TLR11, tetapi sel tikus melakukannya. TLR11 khusus tikus mengenali E.coli uropatogenik dan parasit apicomplexan Toxoplasma gondii. Dengan Toxoplasma ligannya adalah protein profilin dan ligan untuk E. coli adalah flagelin. Flagelin dari Salmonella enteropatogen juga dikenali oleh TLR11.Karena tikus TLR11 mampu mengenali Salmonella secara efektif, tikus normal tidak terinfeksi oleh Salmonella Typhi oral, yang menyebabkan gastroenteritis yang ditularkan melalui makanan dan air serta demam tifoid pada manusia. Tikus knockout yang kekurangan TLR11, di sisi lain, terinfeksi secara efisien. Akibatnya, tikus knockout ini dapat bertindak sebagai model penyakit demam tifoid manusia.

Toll-like receptors mengikat dan menjadi diaktifkan oleh ligan yang berbeda, yang, pada gilirannya, terletak pada berbagai jenis organisme atau struktur. Mereka juga memiliki adaptor berbeda untuk merespons aktivasi dan terkadang terletak di permukaan sel dan terkadang di kompartemen sel internal. Selanjutnya, mereka diekspresikan oleh berbagai jenis leukosit atau jenis sel lainnya:

Ligan

• Karena spesifisitas reseptor seperti tol (dan reseptor imun bawaan lainnya) mereka tidak dapat dengan mudah diubah dalam perjalanan evolusi, reseptor ini mengenali molekul yang terus-menerus dikaitkan dengan ancaman (yaitu, patogen atau stres sel) dan sangat spesifik untuk ancaman ini (yaitu, tidak dapat disalahartikan sebagai molekul sendiri yang biasanya diekspresikan dalam kondisi fisiologis). Molekul terkait patogen yang memenuhi persyaratan ini dianggap penting untuk fungsi patogen dan sulit diubah melalui mutasi; mereka dikatakan dilestarikan secara evolusioner.
• Fitur yang agak dilestarikan pada patogen termasuk lipopolisakarida permukaan sel bakteri (LPS), lipoprotein, lipopeptida, dan lipoarabinomannan; protein seperti flagelin dari flagela bakteri; RNA untai ganda virus; atau pulau CpG DNA bakteri dan virus yang tidak termetilasi; dan juga pulau-pulau CpG yang ditemukan dalam promotor DNA eukariotik; serta molekul RNA dan DNA tertentu lainnya. Untuk sebagian besar TLR, spesifisitas pengenalan ligan kini telah ditetapkan oleh penargetan gen (juga dikenal sebagai “gene knockout”): sebuah teknik di mana gen individu dapat dihapus secara selektif pada tikus.[43][44] Lihat tabel di atas untuk ringkasan ligan TLR yang diketahui.

Ligan endogen

• Respon inflamasi stereotip yang dipicu oleh aktivasi reseptor seperti tol telah mendorong spekulasi bahwa aktivator endogen reseptor seperti tol mungkin berpartisipasi dalam penyakit autoimun. TLR telah diduga mengikat molekul inang termasuk fibrinogen (terlibat dalam pembekuan darah), heat shock protein (HSPs), HMGB1, komponen matriks ekstraseluler dan DNA diri (biasanya didegradasi oleh nuklease, tetapi dalam kondisi inflamasi dan autoimun dapat terbentuk. kompleks dengan protein endogen, menjadi resisten terhadap nuklease ini dan mendapatkan akses ke TLR endosom sebagai TLR7 atau TLR9). Ligan endogen ini biasanya diproduksi sebagai akibat dari kematian sel non-fisiologis.

Sinyal

• Jalur pensinyalan reseptor seperti tol. Garis abu-abu putus-putus mewakili asosiasi yang tidak diketahui.
  TLR diyakini berfungsi sebagai dimer. Meskipun sebagian besar TLR tampaknya berfungsi sebagai homodimer, TLR2 membentuk heterodimer dengan TLR1 atau TLR6, masing-masing dimer memiliki spesifisitas ligan yang berbeda. TLR mungkin juga bergantung pada koreseptor lain untuk sensitivitas ligan penuh, seperti dalam kasus pengenalan LPS oleh TLR4, yang membutuhkan MD-2. CD14 dan LPS-Binding Protein (LBP) diketahui memfasilitasi presentasi LPS ke MD-2.
• Satu set TLR endosom yang terdiri dari TLR3, TLR7, TLR8 dan TLR9 mengenali asam nukleat yang berasal dari virus serta asam nukleat endogen dalam konteks kejadian patogen. Aktivasi reseptor ini menyebabkan produksi sitokin inflamasi serta interferon tipe I (interferon tipe I) untuk membantu melawan infeksi virus.
• Protein adaptor dan kinase yang memediasi pensinyalan TLR juga telah ditargetkan. Selain itu, mutagenesis germline acak dengan ENU telah digunakan untuk menguraikan jalur pensinyalan TLR. Saat diaktifkan, TLR merekrut molekul adaptor di dalam sitoplasma sel untuk menyebarkan sinyal. Empat molekul adaptor diketahui terlibat dalam pensinyalan. Protein ini dikenal sebagai MyD88, TIRAP (juga disebut Mal), TRIF, dan TRAM (molekul adaptor terkait TRIF).
• Pensinyalan TLR dibagi menjadi dua jalur pensinyalan yang berbeda, jalur yang bergantung pada MyD88 dan jalur yang bergantung pada TRIF.

Jalur yang bergantung pada MyD88

• Respon yang bergantung pada MyD88 terjadi pada dimerisasi TLR, dan digunakan oleh setiap TLR kecuali TLR3. Efek utamanya adalah aktivasi NFkB dan protein kinase teraktivasi Mitogen. Pengikatan ligan dan perubahan konformasi yang terjadi pada reseptor merekrut protein adaptor MyD88, anggota keluarga TIR. MyD88 kemudian merekrut IRAK4, IRAK1 dan IRAK2. IRAK kinase kemudian memfosforilasi dan mengaktifkan protein TRAF6, yang pada gilirannya mengpoliubikuin protein TAK1, serta dirinya sendiri untuk memfasilitasi pengikatan ke IKK-β. Pada pengikatan, TAK1 memfosforilasi IKK-β, yang kemudian memfosforilasi IκB yang menyebabkan degradasinya dan memungkinkan NFkB berdifusi ke dalam inti sel dan mengaktifkan transkripsi dan menyebabkan induksi sitokin inflamasi.

Jalur yang bergantung pada TRIF

• Baik TLR3 dan TLR4 menggunakan jalur yang bergantung pada TRIF, yang masing-masing dipicu oleh dsRNA dan LPS. Untuk TLR3, dsRNA menyebabkan aktivasi reseptor, merekrut TRIF adaptor. TRIF mengaktifkan kinase TBK1 dan RIPK1, yang menciptakan cabang di jalur pensinyalan. Kompleks pensinyalan TRIF/TBK1 memfosforilasi IRF3 yang memungkinkan translokasinya ke dalam nukleus dan produksi Interferon tipe I. Sementara itu, aktivasi RIPK1 menyebabkan poliubiquitinasi dan aktivasi transkripsi TAK1 dan NFkB dengan cara yang sama seperti jalur yang bergantung pada MyD88.
• Pensinyalan TLR pada akhirnya mengarah pada induksi atau penekanan gen yang mengatur respons inflamasi. Secara keseluruhan, ribuan gen diaktifkan oleh pensinyalan TLR, dan mengumpulkan

Pengakuan PAMP oleh TLR

• TLR diekspresikan dalam sel imun bawaan seperti sel dendritik (DC) dan makrofag serta sel non-imun seperti sel fibroblas dan sel epitel. TLR sebagian besar diklasifikasikan menjadi dua subfamili berdasarkan lokalisasinya, TLR permukaan sel dan TLR intraseluler. TLR permukaan sel termasuk TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, dan TLR10, sedangkan TLR intraseluler terlokalisasi di endosom dan termasuk TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, TLR11, TLR12, dan TLR13 .
• TLR permukaan sel terutama mengenali komponen membran mikroba seperti lipid, lipoprotein, dan protein. TLR4 mengenali lipopolisakarida bakteri (LPS). TLR2 bersama dengan TLR1 atau TLR6 mengenali berbagai macam PAMP termasuk lipoprotein, peptidoglikan, asam lipotechoic, zymosan, mannan, dan tGPI-musin (5). TLR5 mengenali flagelin bakteri. TLR10 adalah pseudogen pada tikus karena penyisipan kodon stop, tetapi TLR10 manusia bekerja sama dengan TLR2 untuk mengenali ligan dari listeria. TLR10 juga dapat merasakan infeksi virus influenza A.
• TLR intraseluler mengenali asam nukleat yang berasal dari bakteri dan virus, dan juga mengenali asam nukleat sendiri dalam kondisi penyakit seperti autoimunitas. TLR3 mengenali RNA untai ganda virus (dsRNA), RNA pengganggu kecil, dan RNA diri yang berasal dari sel yang rusak . TLR7 sebagian besar diekspresikan dalam plasmacytoid DCs (pDCs) dan mengenali RNA untai tunggal (ss) dari virus. Ia juga mengenali RNA dari bakteri streptokokus B di DC konvensional (cDC) . TLR8 manusia terikat pada RNA virus dan bakteri. Analisis struktural mengungkapkan bahwa TLR8 manusia yang tidak distimulasi ada sebagai dimer yang telah dibentuk sebelumnya, dan meskipun loop-Z antara LRR14 dan LRR15 dibelah, bagian terminal-N dan C tetap terkait satu sama lain dan berpartisipasi dalam pengenalan dan dimerisasi ligan. Pengikatan ligan menginduksi reorganisasi dimer untuk membawa dua ujung C menjadi dekat. TLR13 mengenali bakteri 23S rRNA dan komponen yang tidak diketahui dari virus stomatitis vesikular. TLR9 mengenali DNA bakteri dan virus yang kaya akan motif CpG-DNA yang tidak termetilasi; itu juga mengenali hemozoin, produk sampingan kristal tidak larut yang dihasilkan oleh Plasmodium falciparum selama proses detoksifikasi setelah hemoglobin inang dicerna. TLR11 terlokalisasi dalam endolisosom dan mengenali flagelin  atau komponen protein yang tidak diketahui dari uropathogenic Escherichia coli (UPEC) serta molekul mirip profilin yang diturunkan dari Toxoplasma gondii . TLR12 sebagian besar diekspresikan dalam sel myeloid dan sangat mirip dengan TLR11 dan mengenali profilin dari T. gondii. TLR12 berfungsi baik sebagai homodimer atau heterodimer dengan TLR11

Perdagangan TLR

• Semua TLR disintesis di RE, lalu lintas ke Golgi, dan direkrut ke permukaan sel atau ke kompartemen intraseluler seperti endosom. Lokalisasi intraseluler TLR dianggap penting untuk pengenalan ligan serta untuk mencegah TLR bersentuhan dengan asam nukleat sendiri, yang dapat menyebabkan autoimunitas. Protein transmembran multi-pass UNC93B1 mengontrol perdagangan TLR intraseluler dari ER ke endosom. Menariknya, UNC93B1 mengatur aktivasi TLR7 yang berlebihan dengan menggunakan TLR9 untuk melawan TLR7. Ini ditunjukkan oleh percobaan pada tikus yang menyimpan substitusi asam amino (D34A) di UNC93B1, yang menunjukkan fenotipe TLR7-hiperreaktif dan TLR9-hiporeaktif yang terkait dengan peradangan mematikan sistemik yang bergantung pada TLR7. Dengan demikian, mengoptimalkan keseimbangan antara TLR7 dan TLR9 adalah mekanisme potensial untuk mengatur autoimunitas. Perdagangan TLR juga dikendalikan oleh protein ER-residen PRAT4A, yang mengatur keluarnya TLR1, TLR2, TLR4, TLR7, dan TLR9 dari ER dan perdagangannya ke membran plasma dan endosom. gp96, anggota keluarga ER-resident heat-shock protein 90, berfungsi sebagai pendamping umum untuk sebagian besar TLR, termasuk permukaan sel TLR1, TLR2, TLR4, dan TLR5 dan TLR7 dan TLR9 intraseluler.
• Dalam endosom, TLR penginderaan asam nukleat menjalani pembelahan proteolitik oleh cathepsin B, S, L, H, dan K dan asparginil endopeptidase untuk mencapai bentuk fungsional yang memediasi pengenalan ligan dan memulai pensinyalan (33-35). Namun, wilayah N-terminal TLR9 diperlukan untuk pengenalan dan pengikatan CpG-DNA. Menariknya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa fragmen terbelah N-terminal (TLR9N) tetap terkait dengan TLR9 terpotong (TLR9C) untuk membentuk kompleks, yang bertindak sebagai sensor DNA fungsional

Referensi

• Botos I, Segal DM, Davies DR. The structural biology of toll-like receptors. Structure (2011) 19:447–59. doi:10.1016/j.str.2011.02.004
• Kawai T, Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on toll-like receptors. Nat Immunol (2010) 11:373–84. doi:10.1038/ni.1863
• Celhar T, Magalhaes R, Fairhurst AM. TLR7 and TLR9 in SLE: when sensing self goes wrong. Immunol Res (2012) 53:58–77. doi:10.1007/s12026-012-8270-1
• Regan T, Nally K, Carmody R, Houston A, Shanahan F, Macsharry J, et al. Identification of TLR10 as a key mediator of the inflammatory response to listeria monocytogenes in intestinal epithelial cells and macrophages. J Immunol (2013) 191:6084–92. doi:10.4049/jimmunol.1203245
• Lee SM, Kok KH, Jaume M, Cheung TK, Yip TF, Lai JC, et al. Toll-like receptor 10 is involved in induction of innate immune responses to influenza virus infection. Proc Natl Acad Sci USA (2014) 111:3793–8. doi:10.1073/pnas.1324266111
• Blasius AL, Beutler B. Intracellular toll-like receptors. Immunity (2010) 32:305–15. doi:10.1016/j.immuni.2010.03.012

Advertisements

Advertisements

Advertisements

Advertisements

Материалы по теме:

Alergi Makanan, Alergi Gastrointestinal dan Kesulitan Makan

Alergi Makanan, Alergi Gastrointestinal dan Kesulitan Makan Pengaruh Alergi Makanan Terhadap Alergi Gastrointestinal dan Kesulitan Makan Sandiaz Yudhasmara, Widodo Judarwanto Beberapa penelitian telah menunjukan bahwa terdapat hubungan ...

KONSULTASI ALERGI MAKANAN: Benarkah alergi makanan berkaitan dengan kesehatan mental ?

Benarkah alergi makanan berkaitan dengan kesehatan mental ? Bisakah orang sembuh dari penyakit mental tanpa obat? Bisakah orang menstabilkan penyakit mental hanya dengan obat ...

Video Youtube Pilihan : Alergi Kulit Pada Bayi

Video dan Gambar: Alergi Kulit Pada Bayi https://youtu.be/X0nTs0kyj_o VIDEO YOUTUBE TERKAIT LAINNYA https://youtu.be/gqCiayUqZks BAYI REWEL, KOLIK DAN ALERGI PADA BAYI https://youtu.be/GAs5WX6S9IM Konstipasi, Sulit BAB dan Alergi Pada Bayi ...

YOUTUBE TEREKOMENDASI : SINUSITIS BERKAITAN DENGAN ALERGI DAN PENANGANANNYA ?

YOUTUBE TEREKOMENDASI : SINUSITIS BERKAITAN DENGAN ALERGI DAN PENANGANANNYA ?  Dalam dekade terakhir ini ada kecenderungan kasus alergi pada anak meningkat. Masalah alergi akan menjadi masalah ...

KONSULTASI KESEHATAN: Benarkah nyeri berkepanjangan berkaitan dengan Long Covid-19 ? Benarkah berkaitan dengan alergi makanan ?

KONSULTASI KESEHATAN: Benarkah nyeri berkepanjangan berkaitan dengan Long Covid-19 ? Benarkah berkaitan dengan alergi makanan ? DOK, anak saya usia 9 tahun. Selama 2 bulan ...

ARTIKEL ALERGI PILIHAN:

Regulasi Respon Imun Respon imun bawaan terhadap SARS-CoV-2 SIFAT-SIFAT SEL DENDRITIK PADA NEONATAL Perkembangan Imunitas Seluler Pada Neonatus