Peran Sel T Pada Covid-19

Advertisements
Advertisements
Spread the love

Peran Sel T Pada Covid-19

Audi Yudhasmara, Widodo Judarwanto

Pandemi penyakit coronavirus 2019 (COVID-19), yang disebabkan oleh sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) telah mempengaruhi jutaan orang di seluruh dunia, memicu upaya yang belum pernah terjadi sebelumnya dari komunitas ilmiah untuk memahami dasar biologis patofisiologi COVID19. Pengetahuan saat ini tentang respons imun bawaan dan adaptif yang ditimbulkan oleh infeksi SARS-CoV-2 dan jalur imunologis yang kemungkinan berkontribusi pada keparahan penyakit dan kematian.Sehingga penting memahami alasan dan hasil klinis dari strategi terapi saat ini serta uji klinis prospektif untuk mencegah atau mengobati infeksi SARS-CoV-2.

Respons Sel T

Sel T memainkan peran mendasar dalam infeksi virus: Sel T CD4 memberikan bantuan sel B untuk produksi antibodi dan mengatur respons sel imun lainnya, sedangkan sel T CD8 membunuh sel yang terinfeksi untuk mengurangi beban virus. Namun, respon sel T yang tidak teratur dapat menyebabkan imunopatologi. Untuk lebih memahami peran respons sel T dalam infeksi SARS-CoV-2, dua pertanyaan utama sangat penting: (1) apa kontribusi sel T terhadap pengendalian virus awal dan kerusakan jaringan dalam konteks COVID-19 , dan (2) bagaimana sel T memori yang terbentuk setelahnya berkontribusi pada kekebalan protektif pada infeksi ulang? Beberapa jawaban tentatif mulai muncul.

Pengurangan Keseluruhan Jumlah Sel T CD4 dan CD8 dalam Darah Perifer

Mirip dengan pengamatan sebelumnya tentang infeksi SARS-CoV-1, beberapa laporan saat ini menekankan terjadinya limfopenia dengan penurunan jumlah sel T CD4 dan CD8 secara drastis pada kasus COVID-19 sedang dan berat. Tingkat limfopenia—paling mencolok untuk sel T CD8 pada pasien yang dirawat di unit perawatan intensif (ICU)—tampaknya berkorelasi dengan tingkat keparahan dan kematian penyakit terkait COVID-19. Namun, pasien dengan gejala ringan biasanya datang dengan jumlah sel T normal atau sedikit lebih tinggi. Penyebab hilangnya sel T perifer pada COVID-19 sedang hingga berat, meskipun sebuah fenomena juga diamati pada infeksi virus lain, tetap sulit dipahami, dan infeksi virus langsung pada sel T, berbeda dengan MERS-CoV , belum dilaporkan.

Advertisements

Penurunan sel T darah perifer yang terkait dengan keparahan penyakit dan peradangan sekarang didokumentasikan dengan baik di COVID-19. Beberapa penelitian melaporkan peningkatan jumlah sel T CD4 dan CD8 yang diaktifkan, yang menunjukkan kecenderungan fenotipe yang habis pada COVID-19 yang persisten, berdasarkan ekspresi penanda penghambatan yang terus menerus dan diregulasi serta potensi penurunan polifungsi dan sitotoksisitas. Pada penyakit yang parah, produksi sitokin inflamasi spesifik oleh sel T CD4 juga telah dilaporkan. Model kerja ini perlu dikonfirmasi dan diperluas dalam penelitian selanjutnya untuk menilai respons sel T spesifik virus baik dalam darah tepi maupun dalam jaringan. Selain itu, kohort pasien yang lebih besar dan lebih jelas dengan data longitudinal diperlukan untuk menentukan hubungan antara keparahan penyakit dan fenotipe sel T.

Beberapa mekanisme kemungkinan berkontribusi pada penurunan jumlah sel T dalam darah, termasuk efek dari lingkungan sitokin inflamasi. Memang, limfopenia tampaknya berkorelasi dengan serum IL-6, IL-10, dan TNF-α, sementara pasien pemulihan ditemukan telah memulihkan frekuensi sel T massal yang dipasangkan dengan tingkat sitokin proinflamasi yang lebih rendah secara keseluruhan. Sitokin seperti IFN-I dan TNF-α dapat menghambat resirkulasi sel T dalam darah dengan meningkatkan retensi pada organ limfoid dan perlekatan pada endotelium. Namun, dalam studi otopsi yang memeriksa limpa dan kelenjar getah bening hilus dari enam pasien yang meninggal karena COVID-19, Chen dkk. mengamati kematian sel limfosit yang luas dan menyarankan peran potensial untuk IL-6 serta interaksi Fas-FasL. Untuk mendukung hipotesis ini, antagonis reseptor IL-6 tocilizumab ditemukan meningkatkan jumlah limfosit yang bersirkulasi. Rekrutmen sel T ke tempat infeksi juga dapat mengurangi keberadaannya di kompartemen darah perifer. Analisis scRNA-seq cairan bronchoalveolar lavage (BAL) pasien COVID-19 mengungkapkan peningkatan infiltrat sel T CD8 dengan ekspansi klon. Demikian juga, pemeriksaan post-mortem pasien yang meninggal karena ARDS setelah infeksi SARS-CoV-2 menunjukkan infiltrasi limfosit yang luas di paru-paru. Namun, penelitian lain yang meneliti biopsi post-mortem dari empat pasien COVID-19 hanya menemukan infiltrasi neutrofili Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan penyebab dan dampak limfopenia yang umum diamati pada pasien COVID-19 dengan lebih baik.

Induksi Respon Sel T Antivirus

  • Informasi yang tersedia tentang kekebalan sel T spesifik SARS-CoV-1 dapat berfungsi sebagai orientasi untuk pemahaman lebih lanjut tentang infeksi SARS-CoV-2. Epitop sel T imunogenik didistribusikan di beberapa protein SARS-CoV-1 (S, N, dan M, serta ORF3), meskipun respons sel T CD4 lebih terbatas pada protein S (Li et al., 2008). Pada penyintas SARS-CoV-1, besarnya dan frekuensi sel T memori CD8 spesifik melebihi sel T memori CD4, dan sel T spesifik virus bertahan setidaknya selama 6-11 tahun, menunjukkan bahwa sel T dapat memberikan efek jangka panjang. kekebalan. Data terbatas dari pasien SARS viremic lebih lanjut menunjukkan bahwa populasi sel T CD4 spesifik virus mungkin terkait dengan perjalanan penyakit yang lebih parah, karena hasil yang mematikan berkorelasi dengan peningkatan sitokin serum sel Th2 (IL-4, IL-5, IL-10). Namun, kualitas respons sel T CD4 perlu dikarakterisasi lebih lanjut untuk memahami hubungan dengan tingkat keparahan penyakit. Beberapa penelitian sejauh ini telah mengkarakterisasi kekebalan sel T spesifik pada infeksi SARS-CoV-2. Pada 12 pasien yang pulih dari COVID-19 ringan, respons sel T kuat yang spesifik untuk protein N, M, dan S virus terdeteksi oleh IFN-γ ELISPOT, berkorelasi lemah dengan konsentrasi antibodi penetral (mirip dengan pasien SARS-CoV-1 yang sembuh; Li et al., 2008), dan kemudian berkontraksi dengan hanya sel T spesifik N yang terdeteksi pada sekitar sepertiga kasus pasca pemuliha.
  • Dalam studi kedua, PBMC dari pasien COVID-19 dengan ARDS sedang hingga berat dianalisis dengan flow cytometry sekitar 2 minggu setelah masuk ICU. Kedua sel T CD4 dan CD8 spesifik virus terdeteksi pada semua pasien pada frekuensi rata-rata masing-masing 1,4% dan 1,3%, dan fenotip yang sangat terbatas menurut status ekspresi CD45RA dan CCR7 mencirikan sel-sel ini terutama sebagai CD4 Tcm (memori pusat) atau Sel CD8 Tem (memori efektor) dan Temra (memori efektor RA). Studi ini terkenal karena penggunaan kumpulan peptida komplementer besar yang terdiri dari 1.095 epitop SARS-Cov-2 (tumpang tindih 15-mer untuk protein S serta epitop terbatas HLA-I- dan -II yang diprediksi secara komputasi untuk semua protein virus lainnya) sebagai rangsangan spesifik antigen yang mengungkapkan spesifisitas preferensi sel T CD4 dan CD8 untuk epitop protein S, dengan populasi sebelumnya sedikit meningkat selama 10-30 hari setelah timbulnya gejala awal. Namun, peringatan berkaitan dengan identifikasi sel T spesifik dengan menginduksi koekspresi CD69 dan CD137, karena upregulasi CD137 oleh sel T CD4, berbeda dengan CD154, mungkin secara istimewa menangkap sel T regulator (Treg).
  • Analisis lebih lanjut sel T spesifik protein S oleh ELISA menunjukkan induksi kuat IFN-γ, TNF-α, dan IL-2 bersamaan dengan tingkat IL-5, IL-13, IL-9, IL-10, dan IL yang lebih rendah -22. Laporan ketiga berfokus pada respons sel T CD4 spesifik S pada 18 pasien dengan COVID-19 ringan, parah, atau kritis menggunakan kumpulan peptida yang tumpang tindih dan menginduksi koekspresi CD154 dan CD137 sebagai pembacaan untuk sel T CD4 antivirus. Sel-sel tersebut hadir dalam 83% kasus dan disajikan dengan peningkatan ekspresi CD38, HLA-DR, dan Ki-67 yang menunjukkan aktivasi in vivo baru-baru ini (Braun et al., 2020). Sebagai catatan, penulis juga mendeteksi frekuensi rendah sel T CD4 S-reaktif pada 34% donor kontrol sehat seronegatif SARS-CoV-2. Namun, sel T CD4 ini tidak memiliki penanda aktivasi fenotipik dan spesifik untuk epitop protein S terminal-C yang sangat mirip dengan CoV manusia endemik, menunjukkan bahwa sel T memori CD4 reaktif silang pada beberapa populasi (misalnya, anak-anak dan pasien yang lebih muda yang mengalami insiden infeksi hCoV yang lebih tinggi) dapat direkrut ke dalam respons spesifik SARS-CoV-2 primer yang diperkuat (Braun et al., 2020). Demikian pula, sel T CD4 spesifik CoV endemik sebelumnya terbukti mengenali penentu SARS-CoV. Bagaimana infeksi sebelumnya dengan CoV endemik dapat memengaruhi respons imun terhadap SARS-CoV-2 perlu diselidiki lebih lanjut.

Akhirnya, secara umum sesuai dengan temuan di atas tentang induksi sel T spesifik SARS-CoV-2, menggunakan sekuensing TCR (TCR-seq), Huang et al. dan Liao dkk. melaporkan klonalitas TCR yang lebih besar dari darah perifer serta sel T BAL pada pasien dengan COVID-19 ringan versus berat. Ke depan, identifikasi komprehensif epitop SARS-CoV-2 imunogenik yang dikenali oleh sel T serta studi lebih lanjut pada pasien pemulihan yang pulih dari penyakit ringan dan berat, akan menjadi sangat penting.

Kontribusi Sel T terhadap Hiperinflamasi COVID-19

  • Sementara induksi kekebalan sel T yang kuat kemungkinan penting untuk pengendalian virus yang efisien, respons sel T yang tidak teratur dapat menyebabkan imunopatologi dan berkontribusi pada keparahan penyakit pada pasien COVID-19
  • Ini disarankan dalam sebuah penelitian oleh Zhou et al., yang melaporkan peningkatan frekuensi PBMC yang signifikan dari sel T GM-CSF+ CD4 poliklonal yang mampu menghasilkan produksi IL-6 dan IFN- ex vivo yang luar biasa hanya pada pasien COVID-19 yang sakit kritis(Zhou dkk., 2020c). Sebagai catatan, sel T GM-CSF+ CD4 sebelumnya telah terlibat dalam penyakit autoimun inflamasi, seperti multiple sclerosis atau rheumatoid arthritis remaja, dan tingkat tinggi sel T GM-CSF+ CD4 yang beredar ditemukan terkait dengan hasil yang buruk pada sepsis. Selain itu, dua penelitian mengamati pengurangan frekuensi sel Treg pada kasus COVID-19 yang parah. Karena sel Treg telah terbukti membantu mengatasi peradangan ARDS pada model tikus, hilangnya Treg dapat memfasilitasi pengembangan imunopatologi paru-paru COVID-19. Demikian pula, pengurangan sel -T, subset sel T dengan fungsi antivirus pelindung yang jelas pada pneumonia influenza, telah dilaporkan pada pasien COVID-19 yang sakit parah

Fenotipe dan Fungsi Subset Sel T pada COVID-19

  • Saat ini, sedikit yang diketahui tentang perubahan fenotipikal dan/atau fungsional sel T yang terkait dengan COVID-19. Di sebagian besar studi pracetak dan peer-review, ada laporan peningkatan kehadiran sel T teraktivasi ditandai dengan ekspresi HLA-DR, CD38, CD69, CD25, CD44, dan Ki-67  Secara umum, terlepas dari tingkat keparahan penyakit COVID-19, sel T CD8 tampaknya lebih aktif daripada sel T CD4, sebuah temuan yang bergema lebih kuat CD8 daripada tanggapan sel T CD4 selama SARS-CoV-1 (Li et al., 2008). Selanjutnya, dalam studi kasus 10 pasien COVID-19, Diao et al. menunjukkan bahwa kadar PD-1 meningkat dari tahap prodromal ke gejala penyakit. Ekspresi PD-1 umumnya dikaitkan dengan kelelahan sel T, tetapi penting untuk menekankan bahwa PD-1 terutama diinduksi oleh pensinyalan TCR; demikian juga diekspresikan oleh sel T efektor yang diaktifkan
  • Selain itu, beberapa penelitian melaporkan ekspresi yang lebih tinggi dari berbagai molekul co-stimulator dan penghambat seperti OX-40 dan CD137 (Zhou et al., 2020c), CTLA-4 dan TIGIT, dan NKG2a. Pengurangan jumlah sel T CD28+ CD8  serta frekuensi yang lebih besar dari sel T PD-1+ TIM3+ CD8 pada pasien ICU juga dilaporkan (Zhou et al., 2020c). Ekspresi sebagian besar penanda ini ditemukan lebih tinggi pada CD8 daripada pada sel T CD4, dan tingkatnya cenderung meningkat pada kasus yang parah dibandingkan yang tidak parah, yang mungkin disebabkan oleh perbedaan viral load. Fungsi seluler terbukti terganggu pada sel T CD4 dan CD8 pasien yang sakit kritis, dengan berkurangnya frekuensi sel T polifungsional (menghasilkan lebih dari satu sitokin) serta produksi IFN-γ dan TNF-α yang umumnya lebih rendah setelah restimulasi dengan phorbol myristate asetat (PMA) dan ionomisin .Demikian pula, Zheng dkk. melaporkan bahwa sel T CD8 pada COVID-19 yang parah tampak kurang sitotoksik dan seperti efektor dengan penurunan degranulasi CD107a dan produksi granzyme B (GzmB). Sebaliknya, penelitian yang berbeda menemukan bahwa GzmB dan perforin meningkat pada sel T CD8 pasien yang sakit parah. Sesuai dengan pengamatan terakhir, bila dibandingkan dengan kelompok penyakit sedang, pasien sembuh dengan infeksi SARS-CoV-1 parah yang sembuh memiliki frekuensi sel T polifungsional yang jauh lebih tinggi, dengan sel T CD4 menghasilkan lebih banyak IFN-γ, TNF-α, dan Sel T IL-2 dan CD8 masing-masing memproduksi lebih banyak IFN-γ, TNF-α, dan CD107a. Namun, mengingat dinamika yang kuat dari respons sel T akut dan perbedaan potensial dalam waktu sampel sepanjang perjalanan penyakit, pengamatan ini tidak harus saling eksklusif. Dengan demikian, data sekuensing RNA (RNA-seq) oleh Liao et al. menunjukkan bahwa sel T CD8 dalam cairan BAL pasien COVID-19 yang parah mengekspresikan gen sitotoksik seperti GZMA, GZMB, dan GZMK pada tingkat yang lebih tinggi, sedangkan KLRC1 dan XCL1 diperkaya pada kasus ringan
  • Singkatnya, sel T pada COVID-19 yang parah tampaknya lebih aktif dan mungkin menunjukkan kecenderungan kelelahan berdasarkan ekspresi terus menerus dari penanda penghambat seperti PD-1 dan TIM-3 serta penurunan polifungsi dan sitotoksisitas secara keseluruhan. Sebaliknya, pasien yang pulih terbukti memiliki peningkatan sel T CD4 penolong folikel (TFH) serta penurunan tingkat penanda penghambatan bersama dengan peningkatan tingkat molekul efektor seperti Gzm A, GzmB, dan perforin
  • Secara aktif, studi ini memberikan pandangan pertama tentang dinamika sel T pada infeksi akut SARS-CoV-2, tetapi kesimpulan apa pun harus disesuaikan pada tahap ini karena keterbatasan yang signifikan dalam banyak penyelidikan saat ini.
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *