Peran Interleukin-6 Pada Gangguan dan Penyakit Dalam Tubuh

Advertisements
Advertisements
Spread the love

Peran Interleukin-6 Pada Gangguan dan Penyakit Dalam Tubuh

Audi Yudhasmara, Widiodo Judarwanto

Interleukin 6 (IL-6), segera dan sementara diproduksi sebagai respons terhadap infeksi dan cedera jaringan, berkontribusi pada pertahanan pejamu melalui stimulasi respons fase akut, hematopoiesis, dan reaksi imun. Meskipun ekspresinya dikontrol secara ketat oleh mekanisme transkripsi dan pascatranskripsi, sintesis IL-6 yang terus-menerus disregulasi memainkan efek patologis pada peradangan kronis dan autoimunitas. Untuk alasan ini, tocilizumab, antibodi reseptor anti-IL-6 yang dimanusiakan dikembangkan. Berbagai uji klinis sejak menunjukkan kemanjuran yang luar biasa dari tocilizumab, yang menghasilkan persetujuan untuk pengobatan rheumatoid arthritis dan arthritis idiopatik remaja. Selain itu, tocilizumab diharapkan efektif untuk penyakit lain yang diperantarai kekebalan yang sulit disembuhkan. Dalam konteks ini, mekanisme untuk sintesis berkelanjutan IL-6 perlu dijelaskan untuk memfasilitasi pengembangan pendekatan terapeutik yang lebih spesifik dan analisis patogenesis penyakit tertentu.

 

Interleukin 6 ( IL-6 ) adalah interleukin yang bertindak sebagai sitokin pro-inflamasi dan miokin anti-inflamasi . Pada manusia, itu dikodekan oleh gen IL6 . Selain itu, osteoblas mensekresi IL-6 untuk merangsang pembentukan osteoklas . Sel otot polos di tunika media banyak pembuluh darah juga memproduksi IL-6 sebagai sitokin pro-inflamasi . Peran IL-6 sebagai miokin anti-inflamasi dimediasi melalui efek penghambatannya pada TNF-alpha dan IL-1 dan aktivasi IL-1ra dan IL-10 . Ada beberapa bukti awal bahwa IL-6 dapat digunakan sebagai penanda inflamasi untuk infeksi COVID-19 parah dengan prognosis buruk, dalam konteks pandemi virus corona yang lebih luas .

IL-6 disekresikan oleh makrofag sebagai respons terhadap molekul mikroba spesifik, yang disebut sebagai pola molekul terkait patogen ( PAMPs ). PAMP ini berikatan dengan kelompok penting molekul pendeteksi sistem imun bawaan , yang disebut reseptor pengenalan pola (PRR), termasuk reseptor seperti Toll ( TLR ). IL-6 terdapat pada permukaan sel dan kompartemen intraseluler dan menginduksi kaskade sinyal intraseluler yang menimbulkan produksi sitokin inflamasi. IL-6 merupakan mediator penting dari demam dan respon fase akut .

IL-6 bertanggung jawab untuk merangsang sintesis protein fase akut, serta produksi neutrofil di sumsum tulang. Ini mendukung pertumbuhan sel B dan berlawanan dengan sel T regulator .

IL-6 adalah mediator larut dengan efek pleiotropik pada peradangan, respon imun, dan hematopoiesis. Pada awalnya, fungsi IL-6 yang berbeda dipelajari dan diberi nama berbeda berdasarkan aktivitas biologisnya. Misalnya, nama faktor perangsang sel B 2 (BSF-2) didasarkan pada kemampuan untuk menginduksi diferensiasi sel B yang diaktifkan menjadi sel penghasil antibodi (Ab), nama faktor perangsang hepatosit (HSF) tentang pengaruh sintesis protein fase akut pada hepatosit, nama faktor pertumbuhan hibridoma (HGF) pada peningkatan pertumbuhan sel fusi antara sel plasma dan sel myeloma, atau nama interferon (IFN)-β2 karena aktivitas antivirus IFN-nya. Ketika cDNA BSF-2 berhasil dikloning pada tahun 1986, ditemukan bahwa molekul dengan nama berbeda yang dipelajari oleh berbagai kelompok ternyata identik, sehingga menghasilkan nama tunggal IL-6. IL-6 manusia terdiri dari 212 asam amino, termasuk peptida sinyal 28-asam amino, dan gennya telah dipetakan ke kromosom 7p21. Meskipun protein inti adalah 20 kDa, glikosilasi menyumbang ukuran 21-26 kDa dari IL-6 alami.

IL-6 DAN PENYAKIT

Advertisements

Ekspresi IL-6 segera dan sementara dihasilkan sebagai respons terhadap faktor stres lingkungan seperti infeksi dan cedera jaringan. Ekspresi ini memicu sinyal alarm dan mengaktifkan mekanisme pertahanan host terhadap stres. Penghapusan sumber stres dari inang diikuti dengan penghentian aktivasi kaskade transduksi sinyal yang dimediasi IL-6 oleh sistem regulasi negatif seperti internalisasi dan degradasi gp130 yang diinduksi ligan dan perekrutan SOCS, serta degradasi IL-6 mRNA oleh regnase-1 yang menyebabkan penghentian produksi IL-6. Namun, produksi IL-6 yang tidak teratur dan persisten dengan etiologi yang sebagian besar tidak diketahui, salah satunya mungkin ketidakseimbangan antara Arid5a dan regnase-1, pada populasi sel tertentu menyebabkan perkembangan berbagai penyakit. Hubungan IL-6 dengan perkembangan penyakit ini pertama kali ditunjukkan dalam kasus myxoma jantung. Kultur cairan yang diperoleh dari jaringan miksoma pasien yang mengalami demam, poliartritis dengan faktor antinuklear positif, peningkatan kadar CRP, dan hipergammaglobulinemia, mengandung sejumlah besar IL-6, yang menunjukkan bahwa IL-6 dapat berkontribusi pada penyakit kronis. peradangan dan autoimunitas. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa disregulasi produksi IL-6 terjadi pada sel sinovial RA, pembengkakan kelenjar getah bening penyakit Castleman, sel myeloma, dan sel darah tepi atau jaringan yang terlibat dalam berbagai penyakit autoimun dan inflamasi kronis lainnya dan bahkan sel ganas pada kanker.

Selain itu, peran patologis IL-6 dalam perkembangan penyakit telah ditunjukkan pada banyak model penyakit hewan serta fakta bahwa blokade IL-6 melalui knockout gen atau pemberian anti-IL-6 atau anti-IL-6R Ab dapat mengakibatkan supresi preventif atau terapeutik dari perkembangan penyakit. Misalnya, blokade IL-6 menghasilkan penurunan kerentanan yang nyata terhadap gejala mirip penyakit Castleman pada tikus transgenik IL-6. Efek serupa diamati pada model RA, lupus eritematosus sistemik, sklerosis sistemik, inflamasi miopati, uveoretinitis autoimun eksperimental, ensefalomielitis autoimun eksperimental , dan banyak penyakit lainnya.

IL-6 dalam peradangan, kekebalan, dan penyakit. IL-6 adalah sitokin yang menampilkan aktivitas pleiotropik; itu menginduksi sintesis protein fase akut seperti CRP, serum amiloid A, fibrinogen, dan hepcidin di hepatosit, sedangkan menghambat produksi albumin. IL-6 juga memainkan peran penting pada respon imun didapat dengan stimulasi produksi antibodi dan perkembangan sel T efektor. Selain itu, IL-6 dapat meningkatkan diferensiasi atau proliferasi beberapa sel nonimun. Karena aktivitas pleiotropik, produksi IL-6 yang terus-menerus disregulasi menyebabkan timbulnya atau berkembangnya berbagai penyakit. Treg, sel T pengatur; RANKL, aktivator reseptor ligan faktor nuklir B (NF-κB); VEGF, faktor pertumbuhan endotel vaskular.

Selanjutnya, IL-6 mempromosikan diferensiasi spesifik sel T CD4+ naif, sehingga melakukan fungsi penting dalam menghubungkan respon imun bawaan dengan didapat. Telah ditunjukkan bahwa IL-6, dalam kombinasi dengan faktor pertumbuhan transformasi (TGF)-β, sangat diperlukan untuk diferensiasi Th17 dari sel T CD4+ naif, tetapi IL-6 juga menghambat TGF-β- menginduksi diferensiasi Treg (Bettelli et al. 2006). Up-regulasi keseimbangan Th17/Treg dianggap bertanggung jawab atas gangguan toleransi imunologis, dan dengan demikian secara patologis terlibat dalam perkembangan penyakit autoimun dan inflamasi kronis. Lebih lanjut telah ditunjukkan bahwa IL-6 juga mempromosikan diferensiasi sel pembantu T-follicular serta produksi IL-21, yang mengatur sintesis imunoglobulin (Ig) dan produksi IgG4 pada khususnya. IL-6 juga menginduksi diferensiasi sel T CD8+ menjadi sel T sitotoksik. Di bawah salah satu nama sebelumnya, BSF-2, IL-6 ditemukan mampu menginduksi diferensiasi sel B teraktivasi menjadi sel plasma yang memproduksi Ab, sehingga sintesis berlebihan terus menerus dari IL-6 menghasilkan hipergammaglobulinemia dan produksi autoantibodi.

IL-6 memberikan berbagai efek selain pada hepatosit dan limfosit dan ini sering terdeteksi pada penyakit inflamasi kronis. Salah satu efek ini adalah bahwa, ketika IL-6 dihasilkan dalam sel stroma sumsum tulang, ia merangsang RANKL, yang sangat diperlukan untuk diferensiasi dan aktivasi osteoklas, dan hal ini menyebabkan resorpsi tulang dan osteoporosis. IL-6 juga menginduksi produksi VEGF yang berlebihan, menyebabkan peningkatan angiogenesis dan peningkatan permeabilitas vaskular, yang merupakan gambaran patologis dari lesi inflamasi dan terlihat pada, misalnya, jaringan sinovial rheumatoid arthritis (RA) atau edema akibat sinovitis simetris seronegatif dengan sindrom pitting edema (RS3PE). Akhirnya, telah dilaporkan bahwa IL-6 membantu proliferasi keratinosit atau pembentukan kolagen dalam fibroblas dermal yang dapat menyebabkan perubahan pada kulit pasien dengan sklerosis sistemik.

Metabolik

  • IL-6 mampu melintasi sawar darah-otak dan memulai sintesis PGE 2 di hipotalamus , sehingga mengubah setpoint suhu tubuh. Pada otot dan jaringan lemak, IL-6 merangsang mobilisasi energi yang menyebabkan peningkatan suhu tubuh. Pada 4 derajat C, konsumsi oksigen dan suhu inti lebih rendah pada IL-6-/- dibandingkan dengan tikus tipe liar, menunjukkan termogenesis yang diinduksi dingin yang lebih rendah pada tikus IL-6-/-.
  • Dengan tidak adanya peradangan 10-35% dari sirkulasi IL-6 mungkin berasal dari jaringan adiposa.  IL-6 diproduksi oleh adiposit dan dianggap sebagai alasan mengapa orang gemuk memiliki tingkat CRP endogen yang lebih tinggi . IL-6 dapat memberikan penekanan tonik lemak tubuh pada tikus dewasa, mengingat bahwa KO gen IL-6 menyebabkan obesitas onset dewasa.  Selain itu, IL-6 dapat menekan massa lemak tubuh melalui efek pada tingkat SSP. Efek antiobesitas IL-6 pada hewan pengerat diberikan pada tingkat otak, mungkin hipotalamus dan otak belakang). Di sisi lain, peningkatan trans-sinyal IL-6 pusat dapat meningkatkan energi dan homeostasis glukosa pada obesitas. Trans-sinyal berimplikasi bahwa bentuk larut IL-6R (sIL-6R) yang terdiri dari bagian ekstraseluler reseptor dapat mengikat IL-6 dengan afinitas yang sama dengan IL-6R yang terikat pada membran. Kompleks IL-6 dan sIL-6R dapat mengikat gp130 pada sel, yang tidak mengekspresikan IL-6R, dan yang tidak responsif terhadap IL-6.
  • Studi pada hewan percobaan menunjukkan bahwa IL-6 di SSP sebagian memediasi penekanan asupan makanan dan berat badan yang diberikan oleh stimulasi reseptor peptida-1 (GLP-1) seperti glukagon .
  • Di luar SSP, tampaknya IL-6 merangsang produksi GLP-1 di pankreas endokrin dan usus. [19] Amylin adalah zat lain yang dapat menurunkan berat badan, dan dapat berinteraksi dengan IL-6. Produksi IL-6 yang diinduksi amylin di ventromedial hypothalamus (VMH) adalah mekanisme yang mungkin dimana pengobatan amylin dapat berinteraksi dengan sinyal leptin VMH untuk meningkatkan efeknya pada penurunan berat badan. [
  • Diasumsikan bahwa interleukin 6 di hati mengaktifkan homolog ekspresi mINDY gen umur panjang manusia melalui pengikatan pada reseptor IL-6, yang dikaitkan dengan aktivasi faktor transkripsi STAT3 (yang mengikat ke situs pengikatan di promotor mIndy ) dan dengan demikian meningkatkan serapan sitrat dan lipogenesis hati.

Sistem syaraf pusat

IL-6 yang diberikan secara intranasal telah terbukti meningkatkan konsolidasi ingatan emosional terkait tidur . Ada indikasi interaksi antara GLP-1 dan IL-6 di beberapa bagian otak. Salah satu contoh adalah inti parabrachial dari pons , di mana GLP-1 meningkat IL-6 tingkat dan di mana IL-6 exerts efek anti-obesitas yang ditandai.

Peran sebagai myokine 

  • IL-6 juga dianggap sebagai myokine , sitokin yang diproduksi dari otot, yang meningkat sebagai respons terhadap kontraksi otot.  Kondisi ii meningkat secara signifikan dengan olahraga, dan mendahului munculnya sitokin lain dalam sirkulasi. Selama latihan, diperkirakan bertindak seperti hormon untuk memobilisasi substrat ekstraseluler dan/atau meningkatkan pengiriman substrat.
  • Seperti pada manusia, tampaknya ada peningkatan ekspresi IL-6 pada otot yang bekerja dan konsentrasi IL-6 plasma selama latihan pada hewan pengerat. Studi pada tikus dengan KO gen IL-6 menunjukkan bahwa kurangnya IL-6 pada tikus mempengaruhi fungsi latihan.
  • Telah ditunjukkan bahwa pengurangan obesitas perut dengan olahraga pada manusia dewasa dapat dibalikkan oleh antibodi penghambat reseptor IL-6 tocilizumab . Bersama dengan temuan bahwa IL-6 mencegah obesitas, merangsang lipolisis dan dilepaskan dari otot rangka selama latihan, temuan tocilizumab menunjukkan bahwa IL-6 diperlukan untuk latihan untuk mengurangi massa jaringan adiposa viseral.  Tulang mungkin merupakan organ lain yang terpengaruh oleh IL-6 yang diinduksi oleh latihan, mengingat bahwa interleukin 6 yang diturunkan dari otot telah dilaporkan meningkatkan kapasitas latihan dengan memberi sinyal pada osteoblas.
  • IL-6 memiliki fungsi anti-inflamasi yang luas dalam perannya sebagai myokine . IL-6 adalah myokine pertama yang ditemukan disekresikan ke dalam aliran darah sebagai respons terhadap kontraksi otot. Latihan aerobik memicu respons sitokin sistemik, termasuk, misalnya, IL-6, antagonis reseptor IL-1 (IL-1ra), dan IL-10. IL-6 secara kebetulan ditemukan sebagai myokine karena pengamatan bahwa IL-6 meningkat secara eksponensial sebanding dengan lamanya latihan dan jumlah massa otot yang terlibat dalam latihan. Telah ditunjukkan secara konsisten bahwa konsentrasi plasma IL-6 meningkat selama latihan otot. Peningkatan ini diikuti dengan munculnya IL-1ra dan sitokin anti inflamasi IL-10. Secara umum, respon sitokin terhadap latihan dan sepsis berbeda berkaitan dengan TNF-α. Dengan demikian, respons sitokin terhadap olahraga tidak didahului oleh peningkatan TNF-α plasma. Setelah latihan, konsentrasi IL-6 plasma basal dapat meningkat hingga 100 kali lipat,tetapi peningkatan yang kurang dramatis lebih sering terjadi. Peningkatan IL-6 plasma yang diinduksi oleh latihan terjadi secara eksponensial dan tingkat puncak IL-6 dicapai pada akhir latihan atau segera sesudahnya. Ini adalah kombinasi mode, intensitas, dan durasi latihan yang menentukan besarnya peningkatan IL-6 plasma yang diinduksi oleh latihan.[34]
  • IL-6 sebelumnya telah diklasifikasikan sebagai sitokin proinflamasi. Oleh karena itu, pertama kali diperkirakan bahwa respons IL-6 yang diinduksi oleh olahraga terkait dengan kerusakan otot. [35] Namun, telah menjadi bukti bahwa latihan eksentrik tidak terkait dengan peningkatan IL-6 plasma yang lebih besar daripada latihan yang melibatkan kontraksi otot “tidak merusak” konsentris. Temuan ini dengan jelas menunjukkan bahwa kerusakan otot tidak diperlukan untuk memicu peningkatan IL-6 plasma selama latihan. Faktanya, latihan eksentrik dapat menghasilkan puncak yang tertunda dan penurunan IL-6 plasma yang jauh lebih lambat selama pemulihan.
  • Pekerjaan terbaru menunjukkan bahwa jalur pensinyalan hulu dan hilir untuk IL-6 sangat berbeda antara miosit dan makrofag. Tampaknya tidak seperti pensinyalan IL-6 dalam makrofag, yang bergantung pada aktivasi jalur pensinyalan NFkB, ekspresi IL-6 intramuskular diatur oleh jaringan kaskade pensinyalan, termasuk jalur MAPK Ca2+/NFAT dan glikogen/p38. Jadi, ketika IL-6 memberi sinyal pada monosit atau makrofag, ia menciptakan respons pro-inflamasi, sedangkan aktivasi dan pensinyalan IL-6 di otot sepenuhnya independen dari respons TNF atau aktivasi NFkB sebelumnya, dan bersifat anti-inflamasi.
  • IL-6, di antara peningkatan jumlah miokin lain yang baru-baru ini diidentifikasi, dengan demikian tetap menjadi topik penting dalam penelitian miokin. Itu muncul di jaringan otot dan dalam sirkulasi selama latihan pada tingkat hingga seratus kali tingkat basal, seperti yang dicatat, dan dipandang memiliki dampak yang menguntungkan pada kesehatan dan fungsi tubuh ketika meningkat sebagai respons terhadap latihan fisik . [37]

Reseptor

  • Sinyal IL-6 melalui kompleks reseptor sitokin tipe I permukaan sel yang terdiri dari rantai pengikat ligan IL-6Rα ( CD126 ), dan komponen transduksi sinyal gp130 (juga disebut CD130). CD130 adalah transduser sinyal umum untuk beberapa sitokin termasuk leukemia inhibitory factor (LIF), faktor neurotropik silia , oncostatin M , IL-11 dan cardiotrophin-1, dan hampir diekspresikan di sebagian besar jaringan. Sebaliknya, ekspresi CD126 terbatas pada jaringan tertentu. Saat IL-6 berinteraksi dengan reseptornya, ia memicu protein gp130 dan IL-6R untuk membentuk kompleks, sehingga mengaktifkan reseptor. Kompleks ini menyatukan daerah intraseluler gp130 untuk memulai kaskade transduksi sinyal melalui faktor transkripsi tertentu , Janus kinase (JAK) dan Transduser Sinyal dan Aktivator Transkripsi ( STAT ).
  • IL-6 mungkin merupakan sitokin yang paling banyak dipelajari yang menggunakan gp130 , juga dikenal sebagai transduser sinyal IL-6 (IL6ST), dalam kompleks pensinyalannya. Sitokin lain yang memberi sinyal melalui reseptor yang mengandung gp130 adalah Interleukin 11 (IL-11), Interleukin 27 (IL-27), ciliary neurotrophic factor (CNTF), cardiotrophin-1 (CT-1), cardiotrophin-like cytokine (CLC), leukemia faktor penghambat (LIF), oncostatin M (OSM), sarkoma Kaposi terkait protein interleukin 6 seperti protein ( KSHV-IL6 ). [39] Sitokin ini biasanya disebut sebagai IL-6 likeatau gp130 menggunakan sitokin
  • Selain reseptor terikat membran, bentuk larut IL-6R (sIL-6R) telah dimurnikan dari serum dan urin manusia. Banyak sel saraf tidak responsif terhadap stimulasi oleh IL-6 saja, tetapi diferensiasi dan kelangsungan hidup sel saraf dapat dimediasi melalui aksi sIL-6R. Kompleks sIL-6R/IL-6 dapat merangsang pertumbuhan neurit dan meningkatkan kelangsungan hidup neuron dan, karenanya, mungkin penting dalam regenerasi saraf melalui remielinasi.

Interaksi 
Interleukin-6 telah terbukti berinteraksi dengan reseptor interleukin-6 ,  glikoprotein 130 ,  dan Galectin-3 .  Ada banyak tumpang tindih fungsional dan interaksi antara Substance P (SP), ligan alami untuk reseptor neurokinin tipe 1 (NK1R, mediator aktivitas imunomodulator) dan IL-6.

Peran dalam penyakit

IL-6 merangsang proses inflamasi dan auto-imun pada banyak penyakit seperti multiple sclerosis ,  neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD),  diabetes ,  aterosklerosis , depresi , penyakit Alzheimer ,  lupus eritematosus sistemik ,  multiple myeloma ,  kanker prostat ,  penyakit Behçet ,  rheumatoid arthritis , dan perdarahan intraserebral.  Oleh karena itu, ada minat untuk mengembangkan agen anti-IL-6 sebagai terapi terhadap banyak penyakit ini. Yang pertama adalah tocilizumab , yang telah disetujui untuk rheumatoid arthritis , penyakit Castleman  dan arthritis idiopatik remaja sistemik . Gangguan lainnya masih dalam uji klinis.

Artritis reumatoid 

  • Pengobatan anti-IL-6 pertama yang disetujui FDA adalah untuk rheumatoid arthritis.

Kanker 

  • Terapi anti-IL-6 awalnya dikembangkan untuk pengobatan penyakit autoimun , tetapi karena peran IL-6 dalam peradangan kronis, blokade IL-6 juga dievaluasi untuk pengobatan kanker.  IL-6 terlihat memiliki peran dalam regulasi lingkungan mikro tumor,  produksi sel seperti sel induk kanker payudara , metastasis melalui regulasi E-cadherin,  dan perubahan metilasi DNA pada kanker mulut.
  • Pasien kanker stadium lanjut/ metastasis memiliki kadar IL-6 yang lebih tinggi dalam darahnya.  Salah satu contohnya adalah kanker pankreas , dengan peningkatan IL-6 yang tercatat pada pasien yang berhubungan dengan tingkat kelangsungan hidup yang buruk.

Penyakit 

Enterovirus 71 

  • Tingkat IL-6 yang tinggi dikaitkan dengan perkembangan ensefalitis pada anak-anak dan model tikus yang kekurangan kekebalan yang terinfeksi Enterovirus 71 ; virus yang sangat menular ini biasanya menyebabkan penyakit yang lebih ringan yang disebut penyakit tangan, kaki, dan mulut, tetapi dalam beberapa kasus dapat menyebabkan ensefalitis yang mengancam jiwa. Pasien EV71 dengan polimorfisme gen tertentu di IL-6 juga tampaknya lebih rentan untuk mengembangkan ensefalitis.

Modifikasi epigenetik 

  • IL-6 telah terbukti menyebabkan beberapa penyakit neurologis melalui dampaknya pada modifikasi epigenetik di dalam otak.  IL-6 mengaktifkan jalur Phosphoinositide 3-kinase (PI3K), dan target hilir jalur ini adalah protein kinase B (PKB) (Hodge et al., 2007). PKB yang diaktifkan IL-6 dapat memfosforilasi sinyal lokalisasi nuklir pada DNA methyltransferase-1 (DNMT1). Fosforilasi ini menyebabkan pergerakan DNMT1 ke nukleus, di mana ia dapat ditranskripsi.  DNMT1 merekrut DNMT lain, termasuk DNMT3A dan DNMT3B, yang, sebagai kompleks, merekrut HDAC1 . Kompleks ini menambahkan gugus metil ke pulau CpG pada promotor gen, menekan struktur kromatin di sekitar urutan DNA dan menghambat mesin transkripsi mengakses gen untuk menginduksi transkripsi. Peningkatan IL-6, oleh karena itu, dapat menghipermetilasi sekuens DNA dan selanjutnya menurunkan ekspresi gen melalui efeknya pada ekspresi DNMT1.

Skizofrenia 

  • Induksi modifikasi epigenetik oleh IL-6 telah diusulkan sebagai mekanisme dalam patologi skizofrenia melalui hipermetilasi dan represi promotor GAD67 . Hipermetilasi ini berpotensi menyebabkan penurunan kadar GAD67 yang terlihat pada otak orang dengan skizofrenia.  GAD67 mungkin terlibat dalam patologi skizofrenia melalui efeknya pada tingkat GABA dan osilasi saraf . Osilasi saraf terjadi ketika neuron penghambat GABAergik menyala secara serempak dan menyebabkan penghambatan banyak neuron rangsang target pada saat yang sama, yang mengarah ke siklus penghambatan dan disinhibisi. Osilasi saraf ini terganggu pada skizofrenia, dan perubahan ini mungkin bertanggung jawab atas gejala positif dan negatif skizofrenia.

penuaan 

  • IL-6 umumnya ditemukan dalam faktor -faktor fenotipe sekretori terkait penuaan (SASP) yang disekresikan oleh sel-sel tua (tipe sel toksik yang meningkat seiring bertambahnya usia ).  Kanker (penyakit yang meningkat seiring bertambahnya usia) invasif dipromosikan terutama melalui tindakan faktor SASP metalloproteinase , kemokin , IL-6, dan interleukin 8 (IL-8). IL-6 dan IL-8 yang paling dilestarikan fitur dan kuat SASP.

Depresi dan gangguan depresi mayor 

  • Efek epigenetik IL-6 juga telah terlibat dalam patologi depresi . Efek IL-6 pada depresi diperantarai melalui represi ekspresi brain-derived neurotrophic factor (BDNF) di otak; DNMT1 hypermethylates promotor BDNF dan mengurangi tingkat BDNF. [82] Perubahan fungsi BDNF telah terlibat dalam depresi,  yang kemungkinan disebabkan oleh modifikasi epigenetik setelah upregulasi IL-6. [82] BDNF adalah faktor neurotropik yang terlibat dalam pembentukan tulang belakang, kepadatan, dan morfologi pada neuron. Downregulation BDNF, oleh karena itu, dapat menyebabkan penurunan konektivitas di otak. Depresi ditandai dengan konektivitas yang berubah, khususnya antarakorteks cingulate anterior dan beberapa area limbik lainnya, seperti hipokampus .  Korteks cingulate anterior bertanggung jawab untuk mendeteksi ketidaksesuaian antara harapan dan pengalaman yang dirasakan. [86] Perubahan konektivitas korteks cingulate anterior dalam depresi, oleh karena itu, dapat menyebabkan perubahan emosi setelah pengalaman tertentu, yang menyebabkan reaksi depresi. [86] Konektivitas yang berubah ini dimediasi oleh IL-6 dan efeknya pada regulasi epigenetik BDNF.
  • Data praklinis dan klinis tambahan, menunjukkan bahwa Zat P[SP] dan IL-6 dapat bertindak bersama-sama untuk mempromosikan depresi berat. SP, neurotransmitter-sitokin hibrida, ditransmisikan bersama dengan BDNF melalui sirkuit paleo-spinotalamik dari perifer dengan kolateral ke area utama sistem limbik. Namun, baik IL6 dan SP mengurangi ekspresi BDNF di daerah otak yang terkait dengan pengaruh negatif dan memori. SP dan IL6 keduanya mengendurkan persimpangan ketat dari sawar darah otak, sehingga efek yang terlihat dalam eksperimen fMRI dengan molekul-molekul ini mungkin merupakan campuran dua arah dari efek saraf, glial, kapiler, sinaptik, parakrin, atau mirip endokrin. Pada tingkat seluler, SP tercatat meningkatkan ekspresi interleukin-6 (IL-6) melalui jalur PI-3K, p42/44 dan p38 MAP kinase. Data menunjukkan bahwa translokasi nuklir NF-κB mengatur ekspresi berlebih IL-6 dalam sel yang distimulasi SP. Hal ini sangat menarik karena: 1) meta-analisis menunjukkan hubungan gangguan depresi mayor, protein C-reaktif dan konsentrasi plasma IL6, ]2) antagonis NK1R [lima molekul] dipelajari oleh 3 kelompok independen pada lebih dari 2000 pasien dari tahun 1998 hingga 2013 memvalidasi mekanisme sebagai antidepresan terkait dosis yang sepenuhnya efektif, dengan profil keamanan yang unik.  3) pengamatan awal bahwa konsentrasi plasma IL6 meningkat pada pasien depresi dengan kanker,  dan 4) NK1RA selektif dapat menghilangkan augmentasi yang diinduksi stres SP endogen sekresi IL-6 secara pra-klinis. Gangguan ini dan banyak laporan lainnya menunjukkan bahwa studi klinis dari antagonis IL-6 biologis atau obat berbasis penetral kemungkinan diperlukan pada pasien dengan gangguan depresi mayor, dengan atau tanpa penyakit berbasis inflamasi kronis komorbid; bahwa kombinasi NK1RAs dan IL6 blocker dapat mewakili pendekatan baru yang berpotensi biomarkable untuk depresi berat, dan kemungkinan gangguan bipolar . Sirukumab antibodi IL-6 sekarang menjalani uji klinis terhadap gangguan depresi mayor .
  • Asma Sunting
  • Obesitas merupakan faktor risiko yang diketahui dalam perkembangan asma parah. Data terbaru menunjukkan bahwa peradangan yang terkait dengan obesitas, berpotensi dimediasi oleh IL-6, berperan dalam menyebabkan fungsi paru-paru yang buruk dan peningkatan risiko untuk mengembangkan eksaserbasi asma.

Superfamili protein 

  • Interleukin adalah anggota utama dari superfamili IL-6 ( Pfam PF00489 ), yang juga termasuk G-CSF , IL23A , dan CLCF1 . Versi virus dari IL6 ditemukan pada virus herpes terkait sarkoma Kaposi .

Referensi

  • Akira S, Kishimoto T 1992. IL-6 and NF-IL6 in acute-phase response and viral infectionImmunol Rev 127: 25–50 
  • Toshio Tanaka, Masashi Narazaki, and Tadamitsu Kishimoto.  IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 Oct; 6(10): a016295.
  • Akira S, Taga T, Kishimoto T 1993. Interleukin-6 in biology and medicineAdv Immunol 54: 1–78
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *