ALERGI ONLINE

Pengenalan Antigen oleh Limfosit T / Molekul Histokompatibilitas Utama

Advertisements

Pengenalan Antigen oleh Limfosit T / Molekul Histokompatibilitas Utama

Tantangan utama yang dihadapi oleh sistem kekebalan adalah untuk mengidentifikasi sel inang yang telah terinfeksi oleh mikroba yang kemudian menggunakan sel tersebut untuk berkembang biak di dalam inang. Mengenali dan menetralkan mikroba dalam bentuk ekstraselulernya saja tidak efektif untuk mengatasi jenis infeksi ini. Sel terinfeksi yang berfungsi sebagai pabrik produksi mikroba keturunan harus diidentifikasi dan dimusnahkan. Faktanya, jika sistem kekebalan sama-sama mampu mengenali mikroba ekstraseluler dan sel yang terinfeksi mikroba, mikroba yang berhasil menghasilkan organisme ekstraseluler atau antigen dalam jumlah besar dapat membanjiri kapasitas pengenalan sistem kekebalan, memungkinkan sel yang terinfeksi untuk menghindari pengenalan kekebalan.

Peran utama lengan sel T dari respons imun adalah untuk mengidentifikasi dan menghancurkan sel yang terinfeksi. Sel T juga dapat mengenali fragmen peptida dari antigen yang telah diambil oleh APC melalui proses fagositosis atau pinositosis. Cara sistem kekebalan telah berevolusi untuk mengizinkan sel T mengenali sel inang yang terinfeksi adalah dengan mengharuskan sel T mengenali baik komponen diri maupun struktur mikroba. Solusi elegan untuk masalah mengenali struktur-diri dan penentu mikroba adalah keluarga molekul MHC. Molekul MHC (juga disebut antigen terkait-leukosit manusia [HLA]) adalah glikoprotein permukaan sel yang mengikat fragmen peptida protein yang telah disintesis di dalam sel (molekul MHC kelas I) atau yang telah dicerna oleh sel dan diproses secara proteolitik (molekul MHC kelas II).

Molekul MHC Kelas I.

Ada tiga molekul utama HLA kelas I, yang disebut HLA-A, -B, dan -C, masing-masing dikodekan oleh gen yang berbeda. Molekul HLA kelas I adalah heterodimer permukaan sel yang terdiri dari transmembran polimorfik rantai α 44-kd (juga disebut rantai berat kelas I) yang terkait dengan protein β2-mikroglobulin (β2m) non-polimorfik 12-kd. rantai menentukan apakah molekul kelas I adalah molekul HLA-A, -B, atau -C. Gen rantai-α HLA-A, -B, dan -C dikodekan dalam MHC pada kromosom 6 , dan gen β2-mikroglobulin dikodekan pada kromosom 15. Gen rantai-α mengkodekan tiga domain ekstraseluler ( ditunjuk α1, α2, dan α3), domain transmembran dan domain intraseluler pendek yang mengikat protein di membran sel. Domain α3 terdiri dari 5 untai β antiparalel yang membentuk lipatan tipe imunoglobulin. Domain α1 dan α2 masing-masing menyandikan sebuah α-helix dan beberapa untai β. Domain α1 dan α2 berasosiasi satu sama lain dengan untai β yang membentuk platform tempat dua heliks α bersandar. Ini membentuk alur di mana peptida antigenik dapat mengikat. Kompleks molekul MHC kelas I dan peptida antigenik ini menghasilkan struktur komposit yang menjadi target molekul TCR. TCR menghubungi peptida antigenik dan heliks-α yang mengapit. TCR tidak memiliki afinitas yang terukur untuk peptida antigenik saja, dan afinitas yang sangat rendah untuk molekul MHC yang mengandung peptida lain. Pengamatan ini membentuk dasar molekuler untuk fenomena ‘pembatasan MHC’ yang dijelaskan oleh studi Zinkernagel dan Doherty, di mana mereka mengenali bahwa sel T hanya dapat mengenali antigen spesifik mereka ketika itu disajikan dalam hubungan dengan molekul MHC diri tertentu.

Advertisements

Konsekuensi biologis utama yang mengharuskan sel T untuk mengenali peptida antigenik hanya ketika mereka terikat dalam alur molekul HLA adalah bahwa hal ini memungkinkan sel T untuk mengabaikan antigen ekstraseluler bebas, dan lebih berfokus pada sel yang mengandung antigen. Dalam kasus sel yang terinfeksi oleh mikroba patogen, ini memungkinkan sel T untuk memfokuskan responsnya pada sel yang terinfeksi. Domain α3 rantai berat kelas I berinteraksi dengan molekul CD8 pada sel T sitolitik. Ini membatasi pengenalan peptida antigenik yang disajikan dalam molekul HLA kelas I menjadi sel T sitolitik CD8 +. Pengikatan CD8 yang diekspresikan oleh sel T ke domain α3 molekul kelas I yang diekspresikan oleh APC memperkuat interaksi sel T dengan APC dan membantu memastikan bahwa aktivasi penuh sel T terjadi.

BACA  Respon Umum Imunologi Mukosa

Karakteristik utama molekul HLA adalah polimorfisme strukturalnya. Pada Oktober 2009, Database ImMunoGeneTics HLA (http://www.ebi.ac.uk/imgt/hal/atats.html) mengenali lebih dari 650 alel di lokus HLA-A, lebih dari 1.000 alel di lokus HLA-B , dan lebih dari 350 alel di lokus HLA-C. Polimorfisme ini sebagian besar dalam asam amino yang terletak di dasar dan sisi alur pengikatan peptida, menghasilkan spesifisitas pengikatan peptida yang berbeda dari alel kelas I yang berbeda. Fakta bahwa terdapat tiga gen HLA kelas I yang berbeda dan masing-masing sangat polimorfik berarti bahwa semua individu dalam populasi yang heterozigot pada lokus ini memiliki 6 alur pengikatan peptida yang berbeda. Karena setiap protein kelas I dapat mengikat banyak peptida yang berbeda, memiliki 6 molekul pengikat peptida menghasilkan kemampuan untuk mengikat koleksi peptida antigenik yang sangat beragam. Selain itu, pada tingkat populasi, keragaman motif pengikat peptida sangat besar. Mutasi pada antigen mikroba memungkinkan mikroba menghindari pengikatan (dan akibatnya, pengenalan) oleh beberapa alel HLA kelas I, tetapi tidak ada mutasi yang memungkinkan mikroba menghindari pengenalan secara luas melalui populasi.

Umumnya, peptida antigenik yang ditemukan terikat dalam alur pengikatan peptida molekul HLA kelas I berasal dari protein yang disintesis di dalam sel yang membawa molekul kelas I. Akibatnya, mereka digambarkan sebagai antigen ‘endogen’. Mesin molekuler yang menghasilkan fragmen peptida dari protein intraseluler dan mengarahkannya ke dalam alur molekul kelas I semakin dipahami dengan baik (Gambar 4). Fragmen peptida dihasilkan dari protein seluler melalui aksi proteasom, sebuah pabrik proteolitik yang terdiri dari lebih dari 25 subunit. Proteasom diekspresikan secara konstitutif di semua jenis sel di mana mereka berfungsi dalam homeostasis seluler. Stimulasi sel dengan IFN-γ mengaktifkannya untuk produksi fragmen peptida antigenik yang dapat disajikan dalam molekul kelas I HLA. Aktivasi ini menginduksi produksi varian proteasom yang disebut ‘imunoproteasom.’ Dua subunit dari proteasom yang diekspresikan secara konstitutif diganti dalam imunoproteasom oleh protein LMP2 dan LMP7 yang diinduksi IFN-γ, keduanya dikodekan dalam HLA kompleks dalam interval antara HLA-DP dan lokus gen HLA-DQ. Protein LMP2 dan LMP7 mengubah spesifisitas proteolitik dari proteasom, meningkatkan produksi fragmen peptida dengan panjang yang sesuai dan muatan untuk pengikatan dalam alur protein kelas I HLA. Penambahan protein lain yang diinduksi IFN-γ disebut aktivator proteasom PA28 juga meningkatkan pembentukan peptida antigenik yang disukai untuk presentasi dalam molekul HLA kelas I. Setelah keluar dari imunoproteasome, fragmen peptida diangkut ke retikulum endoplasma (ER) oleh aksi transporter transmembran multi-subunit tertentu. Transporter ini berisi dua subunit kaset pengikat ATP yang disebut TAP-1 dan TAP-2 (Transporters Associated with antigen Presentation) yang dikodekan oleh gen yang terletak di dalam kompleks gen MHC di wilayah yang sama yang mengkode LMP2 dan LMP7. Begitu berada di ER, peptida dimuat ke dalam alur pengikatan protein kelas I di bawah arahan tapasin protein ER dengan bantuan calreticulin protein pengikat pengikat kalsium dan oksidoreduktase Erp57.

BACA  Struktur Sistem Imunologi Mukosa

Sebelum interaksinya dengan β2- mikroglobulin, protein kelas I dipertahankan dalam konformasi yang mendukung interaksi dengan fragmen peptida dengan asosiasi dengan calnexin protein pendamping. Interaksi dengan β2-mikroglobulin menstabilkan kompleks, menyebabkan disosiasi calnexin, dan memungkinkan pengangkutan molekul kelas I yang dimuat peptida melalui kompleks Golgi ke dalam vesikel eksositik yang melepaskan kompleks utuh ke permukaan sel. Jalur ini beradaptasi dengan baik untuk mengantarkan peptida virus yang diproduksi dalam sel yang terinfeksi virus ke permukaan sel yang terikat pada molekul HLA kelas I dalam bentuk yang dapat dikenali oleh sel CD8 + T sitotoksik. Ini juga dapat digunakan untuk menyajikan fragmen protein spesifik tumor yang mungkin menjadi target berguna untuk imunoterapi anti-tumor.

Molekul MHC Utama Kelas II

Seperti molekul kelas I, molekul HLA kelas II terdiri dari dua rantai polipeptida, tetapi dalam hal ini keduanya adalah protein transmembran berkode MHC dan ditetapkan sebagai α dan β. Ada tiga protein kelas II utama yang disebut HLA-DR, HLA-DQ, dan HLA-DP.16 Molekul yang dikodekan di wilayah ini awalnya didefinisikan secara serologis dan menggunakan uji imun seluler, dan akibatnya nomenklaturnya tidak selalu mencerminkan gen yang mendasari pengkodean molekul. Hal ini terutama berlaku untuk HLA-DR, di mana gen di sub-wilayah HLA-DR menyandikan 1 rantai polimorfik minimal (1 alel umum dan 2 sangat langka) rantai α (DRA yang ditunjuk) dan 2 rantai β polimorfik (disebut DRB1 dan DRB3) (Gambar 2). Memasangkan rantai umum dengan rantai DRB1 menghasilkan protein HLA-DRB1. Lebih dari 500 alel HLA-DRB1 telah ditentukan. Memasangkan rantai α umum dengan rantai DRB3 menghasilkan molekul yang disebut HLA-DRB2 hingga HLA-DRB9. Ada total 60 alel HLA-DRB2 sampai HLA-DRB9. Sub-wilayah HLA-DQ mengkode 1 rantai polimorfik α (25 alel) dan 1 rantai β polimorfik (72 alel). Sub-wilayah HLA-DP mengkode 1 rantai α polimorfik (16 alel) dan 1 rantai β polimorfik (118 alel). Karena rantai α dan rantai β dari protein HLA-DQ dan HLA-DP bersifat polimorfik, setiap orang dapat mengekspresikan 4 protein HLA-DQ yang berbeda dan 4 protein HLA-DP yang berbeda berdasarkan pasangan antara produk gen dari ibu dan kromosom ayah. Lebih lanjut, karena rantai α HLA-DR polimorfik minimal dapat berpasangan dengan rantai HLA-DRB1 dan HLA-DRB3 dari kromosom ibu dan ayah, setiap orang juga dapat mengekspresikan 4 protein HLA-DR yang berbeda. Masing-masing memiliki potensi untuk mengikat sejumlah besar peptida antigenik, sehingga menyulitkan mikroba patogen untuk mengubah strukturnya menjadi bentuk yang tidak dapat dikenali dengan mengikat dalam protein kelas II HLA.

Setiap rantai protein kelas II mengandung jangkar sitoplasma pendek, domain transmembran, dan dua domain ekstraseluler yang ditujukan untuk rantai α α1 dan α2, dan untuk rantai β β1 dan β2. Ketika rantai α dan β berpasangan, α1 dan domain β1 bergabung untuk membentuk alur pengikatan peptida yang strukturnya sangat mirip dengan yang dibentuk oleh asosiasi domain α1 dan α2 dari protein kelas I. Domain protein α2 dan β2 memberikan dukungan untuk domain pengikatan peptida ini dan domain β2 juga berinteraksi dengan molekul CD4. Ini menyediakan mekanisme di mana CD4 yang diekspresikan pada sel T pembantu dapat meningkatkan interaksi antara sel T ini dan APC pengekspres kelas II dengan cara yang mirip dengan cara pengikatan molekul HLA kelas I oleh CD8 meningkatkan aktivasi sel T sitotoksik.

BACA  Mekanisme Pertahanan Spesifik

Protein kelas II diekspresikan secara konstitutif pada sel B, sel dendritik, monosit, dan makrofag, semua sel yang menghadirkan antigen ke sel T CD4 +. Ekspresi protein MHC kelas II juga dapat diinduksi pada banyak jenis sel tambahan, termasuk sel epitel dan endotel setelah stimulasi dengan IFN͂γ, yang memungkinkan sel-sel ini untuk menyajikan antigen ke sel CD4 + T di tempat peradangan.

Antigen yang disajikan oleh protein kelas II dimuat ke dalam alur pengikatan peptida kelas II melalui jalur ‘eksogen’ yang dimulai oleh endositosis atau fagositosis protein ekstraseluler. Antigen eksogen termasuk protein antigenik dari patogen ekstraseluler seperti kebanyakan bakteri, parasit, dan partikel virus yang telah dilepaskan dari sel yang terinfeksi dan diambil oleh fagositosis serta protein lingkungan dan glikoprotein seperti serbuk sari dan racun, dan aloantigen. Antigen yang tertelan diproses menjadi fragmen peptida linier oleh proteolisis setelah fusi lisosom dengan vakuola fagositik atau endosom untuk membentuk kompartemen asam. Fragmen peptida kemudian terakumulasi dalam kompartemen pemuatan MHC II di mana mereka bertemu dengan protein kelas II yang baru lahir. Rantai α dan β dari molekul kelas II disintesis di ER. Untuk melindungi alur pengikatan peptida molekul kelas II sehingga nantinya dapat menampung peptida antigenik, rantai α dan β berasosiasi dengan rantai invarian non-polimorfik (Ii), dibantu oleh protein pendamping calnexin. Sebagian dari rantai Ii yang ditunjuk CLIP (peptida rantai-invarian terkait kelas II) terletak pada alur pengikatan peptida dari heterodimer kelas II, mencegah pengikatan peptida antigenik. Setelah kompleks kelas II-Ii terbentuk, ia berdisosiasi dari calnexin dan diangkut ke kompartemen muatan kelas II. Dalam kompartemen pembebanan kelas II, sebagian besar rantai invarian didegradasi oleh protease asam seperti katepsin dan pertukaran Peptida CLIP untuk peptida antigenik dikatalisis oleh aksi molekul HLA-DM, menghasilkan pembentukan protein kelas II yang matang.28 Protein kelas II yang dimuat dengan peptida antigenik kemudian dikirim ke permukaan sel melalui fusi

Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

× Konsultasi Alergi Whatsapp, Chat Di Sini