Patogenesis dan Imunopatofisiologi Sindrom Sjorgen

Advertisements
Spread the love

Sindrom Sjögren adalah penyakit autoimun umum yang muncul dengan gejala sicca dan gambaran ekstraglandular. Sindrom Sjögren mungkin sama seperti RA; namun hal itu kurang dipahami, kurang terdiagnosis dan ditangani. Dari identitas biasa sebagai eksokrinopati autoimun hingga sebutan terbaru sebagai epithelitis autoimun – perjalanan SS itu rumit. Tahapan terpenting yang menjelaskan berbagai aspek patogenesis penyakit misterius ini. Ini termasuk peran sel epitel kelenjar ludah, dan interaksinya dengan sel-sel sistem kekebalan bawaan dan adaptif. Faktor non-imun yang bekerja bersama atau paralel dengan faktor imun mungkin juga penting. Gen risiko yang diidentifikasi sejauh ini hanya memiliki asosiasi yang lemah, namun kemajuan dalam genetika telah meningkatkan pemahaman tentang mekanisme penyakit. Peran faktor epigenetik dan lingkungan juga sedang dieksplorasi. SS juga memiliki beberapa fitur unik seperti blok jantung bawaan dan insidensi limfoma yang tinggi; mekanisme penyakit yang menyebabkan manifestasi ini juga ditinjau.

Sindrom Sjögren (SS) adalah penyakit autoimun kronis yang ditandai dengan infiltrasi kelenjar eksokrin oleh limfosit autoreaktif yang mengakibatkan disfungsi kelenjar dan gejala sicca. Penyakit ini juga bermanifestasi dengan manifestasi ekstraglandular protean. Namun, SS sering kali tidak terdiagnosis, baik karena dokter tidak mengenali ciri-ciri berlipat ganda dari kondisi sistemik ini atau pasien mungkin merasa tidak perlu mengunjungi dokter untuk mata dan mulut kering. Patogenesis penyakit ini tidak jelas. Penelitian tentang kekebalan krusial serta peran non-imun dari sel epitel kelenjar ludah (SGEC) menambahkan dimensi baru pada pemahaman patogenesisnya. Secara konvensional, baik respon imun bawaan dan adaptif terlibat dalam penyebab SS, kemungkinan dipicu oleh infeksi virus dan faktor hormonal pada host yang secara genetik rentan. Beberapa fitur ekstraglandular multisistem SS, di sisi lain, memiliki beberapa mekanisme dasar yang unik. Kami menyajikan data terbaru tentang mekanisme patogenetik di balik presentasi SS.

Sindrom jögren (SjS, SS) adalah penyakit autoimun jangka panjang yang memengaruhi kelenjar penghasil kelembaban tubuh.  Gejala primer adalah mulut kering dan mata kering.  Gejala lain dapat termasuk kulit kering, kekeringan pada vagina, batuk kronis, mati rasa di lengan dan kaki, merasa lelah, nyeri otot dan persendian, dan masalah tiroid.  Mereka yang terkena berada pada peningkatan risiko (5%) limfoma.

Sindrom Sjögren (SS) adalah penyakit autoimun yang ditandai dengan gejala sicca mata kering dan mulut kering. Disfungsi kelenjar diduga muncul dari kerusakan yang berhubungan dengan infiltrasi limfositik. Tingkat kerusakan kelenjar, bagaimanapun, tidak berkorelasi dengan tingkat keparahan gejala sicca, menunjukkan bahwa mekanisme lain terlibat, termasuk kelainan pada neurotransmisi parasimpatis.

Meskipun penyebab pastinya tidak jelas, itu diyakini melibatkan kombinasi genetika dan pemicu lingkungan seperti paparan virus atau bakteri.  Ini dapat terjadi secara independen dari masalah kesehatan lain (sindrom Sjögren primer) atau sebagai akibat gangguan jaringan ikat lainnya (sindrom Sjögren sekunder).  Peradangan yang terjadi secara progresif merusak kelenjar.  Diagnosis adalah dengan biopsi kelenjar penghasil uap air dan tes darah mencari antibodi spesifik.  Pada biopsi, biasanya terdapat limfosit di dalam kelenjar.

Advertisements

Pengobatan diarahkan pada gejala orang tersebut.  Untuk air mata buatan mata kering, obat-obatan untuk mengurangi peradangan, sumbat punctal, atau operasi untuk menutup saluran air mata, dapat dicoba.  Untuk mulut kering, mengunyah permen karet (lebih disukai bebas gula), menghirup air, atau pengganti air liur dapat digunakan.  Pada mereka yang mengalami nyeri sendi atau otot, ibuprofen dapat digunakan.  Obat-obatan yang dapat menyebabkan kekeringan, seperti antihistamin, juga dapat dihentikan.

Penyakit ini dideskripsikan pada tahun 1933 oleh Henrik Sjögren, setelah siapa namanya; namun, ada beberapa deskripsi orang dengan gejala sebelumnya.  Antara 0,2% dan 1,2% dari populasi terpengaruh, dengan setengahnya memiliki bentuk primer dan setengahnya bentuk sekunder.  Wanita terkena sekitar sepuluh kali lebih sering daripada laki-laki dan biasanya dimulai pada usia paruh baya;  namun, siapa pun dapat terpengaruh.  Di antara mereka yang tidak memiliki gangguan autoimun lainnya, harapan hidup tidak berubah.

Tanda dan gejala

  • Kekeringan karakteristik muncul di beberapa lokasi seperti lidah, wajah, dan mata.
  • Gejala khas SS adalah mulut kering dan keratoconjunctivitis sicca (mata kering).  Kekeringan vagina dan kulit kering serta hidung kering juga dapat terjadi.
  • Organ-organ tubuh lain mungkin juga terpengaruh termasuk ginjal, pembuluh darah, paru-paru, hati, pankreas, dan otak.
  • Kekeringan kulit pada beberapa orang dengan SS mungkin merupakan hasil dari infiltrasi limfositik ke kelenjar kulit. Gejala dapat berkembang secara diam-diam, dengan diagnosis sering tidak dipertimbangkan selama beberapa tahun, karena keluhan sicca dapat dikaitkan dengan obat-obatan, lingkungan yang kering, penuaan, atau dapat dianggap sebagai tidak beratnya menjamin tingkat penyelidikan yang diperlukan untuk membangun adanya gangguan autoimun spesifik yang mendasarinya.
  • SS dapat merusak organ vital tubuh dengan gejala yang mungkin memburuk atau memburuk, atau mengalami remisi seperti penyakit autoimun lainnya. Beberapa orang mungkin hanya mengalami gejala ringan mata dan mulut kering, sementara yang lain memiliki gejala penyakit parah. Banyak pasien dapat mengobati masalah secara simtomatik. Yang lain mengalami penglihatan kabur, ketidaknyamanan mata yang konstan, infeksi mulut berulang, kelenjar parotis yang membengkak, disfonia (gangguan vokal termasuk suara serak), dan kesulitan menelan dan makan. Kelelahan yang melemahkan dan nyeri sendi dapat secara serius mengganggu kualitas hidup. Beberapa pasien dapat terkena ginjal (ginjal) (autoimun tubulointerstitial nefritis) yang mengarah ke proteinuria (kelebihan protein dalam urin), defek pemekatan urin, dan asidosis tubulus ginjal distal.

Komplikasi

  • Di antara komplikasi yang dibahas di atas, wanita dengan antibodi anti-Ro / SS-A dan anti-La / SS-B yang hamil, mengalami peningkatan tingkat lupus erythematosus neonatal dengan blok jantung bawaan yang membutuhkan alat pacu jantung.  Cryoglobulinemia tipe I adalah komplikasi SS yang diketahui.
  • SS berhubungan dengan sejumlah kondisi medis lainnya, banyak di antaranya adalah kelainan autoimun atau rematik, seperti penyakit seliaka,  fibromyalgia, SLE (lupus), tiroiditis autoimun, multiple sclerosis dan spondyloarthropathy,  dan beberapa keganasan, terutama limfoma non-Hodgkin.

Patogenesis 

  • Mekanisme patogenetik SS belum sepenuhnya dijelaskan, sehingga kurangnya pengetahuan patofisiologi tentang manajemen eksokrinopati autoimun ini. Meskipun banyak faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan penyakit ini telah membuatnya sulit untuk menemukan asal dan penyebab pastinya, kemajuan besar selama dekade terakhir telah berkontribusi pada serangkaian peristiwa patogen yang diusulkan sebelum diagnosis SS.
  • SS awalnya diusulkan sebagai hilangnya kelenjar eksokrin yang dimediasi sistem imun spesifik, yang diabadikan sendiri, khususnya sel asinar dan sel duktus. Meskipun ini menjelaskan gejala yang lebih jelas (mis., Kurangnya cairan saliva dan lakrimal), ini tidak menjelaskan efek sistemik yang lebih luas yang terlihat pada perkembangan penyakit.
  • Dengan adanya latar belakang genetik yang rentan, baik faktor lingkungan dan hormon dianggap mampu memicu infiltrasi limfosit, khususnya sel T CD4 +, sel B, dan sel plasma, menyebabkan disfungsi kelenjar di kelenjar ludah dan lakrimal.
  • SS dikaitkan dengan peningkatan kadar cairan serebrospinal (CSF) IL-1RA, antagonis interleukin 1. Hal ini menunjukkan bahwa penyakit ini dimulai dengan peningkatan aktivitas dalam sistem interleukin 1, diikuti oleh regulasi autoregulasi IL-1RA untuk mengurangi keberhasilan pengikatan interleukin 1 ke reseptornya. Interleukin 1 kemungkinan merupakan penanda kelelahan, tetapi peningkatan IL-1RA diamati di CSF dan dikaitkan dengan peningkatan kelelahan melalui perilaku penyakit yang diinduksi oleh sitokin.  SS, bagaimanapun, ditandai dengan penurunan kadar IL-1ra dalam air liur, yang bisa menyebabkan peradangan dan kekeringan mulut.  Pasien-pasien dengan SS sekunder juga sering memperlihatkan tanda-tanda dan gejala-gejala dari gangguan rematik primer mereka, seperti systemic lupus erythematosus, arthritis rheumatoid, atau sclerosis sistemik.
  • Autoantibodi terhadap reseptor asetilkolin muskarinik telah terlibat dalam proses ini, tetapi beberapa autoantibodi lain telah ditemukan. Sitokin yang diuraikan dalam lesi inflamasi juga tampaknya terlibat dan disregulasi apoptosis juga terlibat dalam patogenesis SS. Model SS dua tahap baru telah diusulkan. Pertama, ada fase bebas limfosit di mana apoptosis yang tidak tepat menghasilkan pembentukan autoantigen apoptosis yang kemudian menarik limfosit. Selanjutnya, pada fase ketergantungan limfosit kedua, serangan kekebalan menyebabkan kematian sel lebih lanjut dan disfungsi saliva. Meskipun penyakit ini umumnya berlangsung cukup stabil dan jinak, pasien dengan SS memiliki risiko yang signifikan untuk mengembangkan limfoma sel B.

Peran sel epitel kelenjar ludah

  • Sel epitel kelenjar ludah (SGEC), yang dulu diyakini sebagai pengamat pasif, tampaknya menjadi nidus peristiwa patogenetik pada SS. Aktivasi epitel intrinsik awal diikuti oleh homeostasis kelenjar yang berubah mendahului infiltrasi limfositik pada SS. SGEC di SS, oleh karena itu, adalah pemain aktif dalam respon inflamasi dan autoimun menurut data terbaru
  • Setelah diaktifkan, sel-sel ini mengatur respons imun bawaan dan adaptif sebagai berikut:
  • Molekul proinflamasi yang diekspresikan oleh SGEC menyebabkan interaksi yang kompleks
  • Peningkatan ekspresi MHC Kelas II terutama HLA-DR pada SGEC terutama di daerah infiltrasi limfositik, memberdayakan mereka sebagai antigen yang mempresentasikan sel ke sel T
  • Kehadiran faktor ko-stimulasi CD80, CD86 dan CD40 pada SGEC meningkatkan interaksi dengan sel kekebalan yang menyebabkan sekresi sitokin Th1. Hal ini menghasilkan feed forward loop, sehingga selanjutnya meningkatkan ekspresi antigen HLA, molekul kostimulatori dan molekul adhesi pada SGEC. Produksi kemokin seperti CXCL13, CCL17, CCL19, CCL21 dan CCL22 oleh SGEC menghasilkan infiltrasi sel dendritik (DC). IFNγ, sebuah sitokin Th1, juga menginduksi produksi kemokin seperti CXCL10 dan CXCL9 yang membantu pelepasan sel T ke dalam kelenjar ludah dari darah. Kemokin lain, CXCL13 juga diproduksi oleh SGEC yang mengarahkan pergerakan sel B ke dalam kelenjar ludah dan selanjutnya membentuk struktur limfoid.
  • SGEC menghasilkan berbagai sitokin yang penting untuk respon imun bawaan dan adaptif. Ini termasuk interferon dan sitokin lain yang terlibat dalam Th1, Th17, respon sel pembantu folikel T dan stimulasi sel B. Laporan juga menunjukkan bahwa ekspresi mRNA dari sitokin inflamasi IL-1, IL-6 dan TNFα meningkat beberapa kali lipat pada SGEC pasien dengan SS dibandingkan dengan kontrol. Selain IL-6, SGEC yang diaktifkan juga mengeluarkan IL-7, IL-18 dan IL-22, yang merupakan sitokin penting untuk respon imun adaptif dan aktivasi sel T . Dari jumlah tersebut, IL-18 dan IL-7 mengatur respon Th1. Ekspresi SGEC tinggi dari IL-22 juga telah dilaporkan pada SS. Menariknya, salah satu reseptor krusialnya, yaitu IL22-R1, hanya diekspresikan oleh sel epitel. Sebuah penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa SGEC berdasarkan ekspresi IL-6 dan ICOSL dapat menyebabkan diferensiasi sel CD4 + menjadi sel T pembantu folikel (Tfh) . SGEC juga memproduksi BAFF yang diinduksi oleh interferon. BAFF memiliki peran penting dalam pematangan sel B, peralihan kelas, kelangsungan hidup dan proliferasi terutama pada penyakit lanjut. Hasil akhir dari produksi molekul proinflamasi ini adalah interaksi sel kekebalan yang menyebabkan peradangan kelenjar ludah, proliferasi limfosit, dan sesekali pembentukan pusat germinal ektopik seperti yang digambarkan pada Gambar di bawah ini
BACA  Tanda dan Gejala Lupus Pada Anak

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms821092f1.jpg

sumber: https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Peran SGEC dan Sel kekebalan dalam Patogenesis Sindrom Sjogren
SGEC mengekspresikan a) MHC kelas II dan faktor kostimulatori CD40 dan CD80 / 86 yang meningkatkan interaksi dengan sel T, dan B7-H6, ligan untuk reseptor sel NK NCR30 b) kemokin CCL17, CCL19, CCL21, CCL22 yang merekrut sel T dan dendritik sel; dan CXCL13 yang menyebabkan homing sel B, c) sitokin seperti TNFα, IL1, IL6, IL7, IL18, IL22, IFNα, BAFF d) IL33R e) molekul adhesi-ICAM, VCAM dan selektin; dan TLR3 f) Ekspresi FAS-FASL yang mengakibatkan apoptosis g) SGEC juga melepaskan eksosom. Autoantigen Ro dan La terkandung dalam badan eksosom dan badan apoptosis.

Sel kekebalan –pDC adalah sumber IFNα yang paling penting. pDC diyakini diaktivasi oleh virus atau asam nukleat endogen yang mengandung kompleks imun yang terikat pada TLRS. DC berinteraksi erat dengan sel T dan sel NK. Sel DC, T dan juga NK menghasilkan IFN γ yang berkontribusi pada tanda tangan IFN yang bertindak sebagai penghubung antara imunitas bawaan dan adaptif. Tanda tangan IFN memediasi infiltrasi limfositik dan aktivasi limfosit serta merangsang produksi BAFF. Jalur Th1 dan jalur Th17 serta sitokinnya merupakan pemain penting dalam patogenesis. Drive IL 12, 1l21, IFNγ merangsang faktor transkripsi spesifik Th1 dan menghasilkan stimulasi jalur TH1 dan sitokinnya yaitu IFN γ, TNF. Sel Th 17 memproduksi il-17 dan IL22 yang meningkatkan respon inflamasi

BAFF memainkan peran penting dalam pematangan dan proliferasi sel B. CXCL13 mengarahkan sel B ke kelenjar ludah. CXCL13 mengikat reseptor CXCR5 yang ada pada sel TFH dan sel B, TFH dan sitokin IL21 menginduksi aktivasi sel B dan pembentukan pusat germinal. BAFF bersama dengan IFN juga mendorong produksi autoantibodi oleh sel B. Kompleks kekebalan yang terbentuk antara antibodi dan autoantigen selanjutnya mengaktifkan pDC yang meningkatkan dan melanggengkan peradangan.

SGEC – Sel epitel kelenjar ludah, MHC-Major histocompatibility complex, NK-Natural killer, NCR-Natural-cytotoxicity-triggering receptor 3, IFN-Interferon, BAFF- B-cell activating factor, ICAM-Intercellular adhesion molecul, VCAM- vascular cell molekul adhesi 1, sel DC-Dendritik, sel dendritik pDC-plasmacytoid,

Sinyal seperti penerima tol (Toll like receptors / TLR) di SGEC mungkin merupakan peristiwa yang memprovokasi TLR, terutama TLR3, dilaporkan dinyatakan secara konstitutif dalam SGEC. Meskipun distribusi TLR3 umumnya intraseluler, percobaan pada garis sel SGEC dan tikus betina NZB / WF1 telah menunjukkan ekspresi permukaannya juga. Pensinyalan TLR pada mencit betina NZB / W F1 ditemukan upregulatie IL-6, TNFα dan IFNβ1 serta gen responsif IFN tipe 1. Hipofungsi kelenjar ludah, yang terjadi pada tikus ini, ditemukan mendahului infiltrasi limfositik dan dapat dibalik dengan menghentikan stimulasi TLR.

TLR3 mengenali dsRNA virus, dsRNA endogen serta agonis sintetik, poliI: C, dalam kondisi percobaan. Ligasi TLR3 oleh poliI: C menyebabkan peningkatan regulasi protein apoptosis yang mengakibatkan kematian sel terprogram dari garis sel SS-SGEC yang diobati dengan penghambat sintesis RNA. Beberapa peneliti telah mengusulkan mekanisme serupa, yang melibatkan infeksi virus atau asam nukleat endogen, sebagai pemicu kejadian patogenetik awal pada SS. Pensinyalan TLR di SGEC juga dapat meningkatkan MHC, molekul kostimulatori dan molekul adhesi, selain menyebabkan peningkatan apoptosis dan produksi sitokin seperti yang disebutkan di atas. Produksi sitokin yang dihasilkan dari ligasi TLR3 dapat dimediasi oleh jalur Interferon Regulatory Factor (IRF) dan NFkB (faktor inti kappa-light-chain-enhancer dari sel B yang diaktifkan).

Disregulasi NFkB di SGEC menyebabkan produksi sitokin inflamasi di SS
SGEC di SS juga dapat mengganggu fungsi IkB dan TNFAIP3, 2 regulator umpan balik negatif utama NFkB; implikasinya mudah dipahami karena NFkB adalah faktor transkripsi utama yang terlibat dalam produksi sitokin inflamasi. Model tikus dengan homozigot knock-in mutated kB enhancer ditemukan memiliki infiltrasi limfositik dari kelenjar eksokrin, serum IL-1α, IL-17, dan TNFα yang lebih tinggi, antibodi anti-Ro dan anti-La meniru fenotipe SS.

SGEC dari pasien SS juga dilaporkan memiliki ekspresi TNFAIP3 yang lebih rendah dibandingkan dengan kontrol dan karenanya, tingkat NFkB yang lebih tinggi. Menariknya, GWAS juga melibatkan gen (TNIP1) yang mengkode protein 1 yang berinteraksi dengan TNFAIP3 dalam SS. Studi ini memberikan bukti pendukung untuk disregulasi NFkB pada SS.

Apoptosis SGEC melepaskan autoantigen intraseluler-Ro dan La

SGEC melepaskan antigen intraseluler dalam tubuh apoptosis dan eksosom. Antigen Ro dan La, dengan demikian dilepaskan, disajikan oleh sel DC ke T. Apoptosis, yang diinduksi oleh mekanisme autokrin sebelumnya, dimediasi oleh jalur Fas-Fas Ligand di SGEC . Sel Th1 yang menginfiltrasi mengeluarkan interferon gamma dan tumor necrosis factor alpha yang juga menginduksi ekspresi Fas. Ligan Fas juga terdapat pada sel NK dan sel T selain SGEC. Sel B juga dapat menginduksi apoptosis SGEC yang bekerja melalui aktivasi delta protein kinase C. Tidak seperti SGEC, limfosit sendiri resisten terhadap apoptosis karena ekspresi bcl2 yang tinggi. Jadi, apoptosis SGEC dapat ditingkatkan dengan menginfiltrasi sel-sel kekebalan dan mengakibatkan perubahan ekspresi autoantigen.

Interferon, karena menginduksi apoptosis SGEC, juga memicu lingkaran setan. IFNα menyebabkan peningkatan regulasi Ro-52, yang merupakan protein pengikat RNA dan autoantigen kunci di SS. Ini pada gilirannya mungkin dapat merangsang peningkatan produksi autoantibodi. Antibodi anti-RNA ini mengikat RNA dalam badan apoptosis yang menghasilkan produksi IFNα lebih lanjut. Dalam satu-satunya laporan untuk menilai hubungan, korelasi positif antara titer anti-Ro dan anti-La dengan tanda tangan gen interferon ditemukan.

Ringkasan paragraf sebelumnya tentang SGEC menyiratkan bahwa sel-sel yang tampaknya tidak bersalah ini memang memulai proses inflamasi, memperkuat dan mempertahankan respons ini yang mengarah ke proliferasi kronis sel T dan B. Epitelitis autoimun yang dihasilkan bertanggung jawab tidak hanya untuk manifestasi kelenjar, tetapi juga terlibat dalam manifestasi periepitel dan ekstraglandular yang melibatkan organ seperti hati, ginjal, dan paru-paru. Respon imun yang diatur dengan baik yang didukung oleh sitokin dan kemokin menghasilkan lingkaran setan peradangan dan autoimunitas.

Sel Dendritik

  • Baik sel dendritik plasmacytoid (pDCs) dan sel dendritik klasik (cDC) memiliki peran dalam patogenesis SS. Plasmacytoid DC (pDCs) hadir dalam fokus limfositik kelenjar saliva pada pasien dengan SS tetapi tidak pada kontrol yang sehat. Identitas pDC sebagai sel penghasil IFNα yang dominan dikonfirmasi dengan adanya penanda permukaan pDC. Asam nukleat sendiri dilepaskan selama apoptosis dan asam nukleat virus dikenali oleh TLR 7 dan TLR 9 dari pDC yang menghasilkan produksi interferon. Infiltrasi sel dendritik klasik (cDCs) juga telah ditemukan pada kelenjar ludah SS. DC ini mengelompok di sekitar sel epitel, sedangkan DC folikel ditemukan di pinggiran infiltrat limfositik. Penurunan kadar pDC darah tepi dan beberapa cDC dapat menunjukkan peningkatan migrasi sel-sel ini dari darah ke kelenjar ludah. Proses ini dapat dibantu oleh ekspresi kemokin seperti CXCL13, CCL17, CCL19, CCL21 dan CCL22 di SGEC, sedangkan reseptor untuk sitokin ini diekspresikan pada DC. cDC dapat mengaktifkan sel T untuk berkembang biak dan menghasilkan sitokin proinflamasi.
  • Selanjutnya, bukti peran DC di SS berasal dari 2 model tikus percobaan, yaitu model tikus knockout ID3 dan tikus model knockout DC immunoreceptor (Dcir), Sialadenitis mirip SS berkembang pada keduanya. ID3 mungkin menghambat perkembangan pDC, sementara Dcir terlibat dalam menjaga toleransi.
  • Interferon melibatkan SGEC dalam orkestra respon imun bawaan dan adaptif di SS- Menambahkan bahan bakar ke api
  • Tanda tangan interferon pada kelenjar ludah serta darah perifer pasien SS, mirip dengan yang terlihat pada lupus, telah dibuktikan dengan studi ekspresi gen menggunakan microarray. IFNα diproduksi dari sel dendritik plasmacytoid teraktivasi (pDCs) sebagai tanggapan atas regulasi TLR7 dan TLR9 dan IL-12 yang diregulasi. INFγ, yang juga berkontribusi secara substansial pada tanda tangan IFN di SS, diproduksi oleh sel NK, DC dan sel Th1 saat dipancing dengan IFNα. Ini adalah skenario yang meniru tanggapan bawaan terhadap infeksi virus, dengan demikian selanjutnya mendukung kemungkinan etiologi virus pada SS.
  • Sebuah studi terbaru pada monosit CD14 positif juga mendeteksi tanda tangan interferon tipe I pada 55% pasien dengan SS dibandingkan 4,5% dari kontrol yang sehat. Pasien SS ini dengan peningkatan ekspresi gen yang diatur oleh interferon juga memiliki aktivitas penyakit yang tinggi, titer serologis yang lebih tinggi, dan ekspresi gen BAFF juga.
  • Memang, IFN bertindak sebagai penghubung antara respon imun bawaan dan adaptif pada SS. Baik IFNα dan INFγ memediasi infiltrasi limfositik kelenjar ludah dengan sel T dan B, mengaktifkan limfosit, menginduksi ekspresi MHC dan molekul kostimulatori pada SGEC, merangsang produksi BAFF dan autoantibodi serta meningkatkan apoptosis.

Sel NK

  • Akhir-akhir ini, sel NK juga terlibat dalam patogenesis SS. Distribusi sel NK mirip dengan pDC di kelenjar ludah minor dan yang pertama menunjukkan korelasi positif dengan skor fokus pada spesimen biopsi juga. Sel NK dari pasien SS menunjukkan jumlah reseptor pengaktif sel NK yang lebih tinggi, NCR3 / NKp30. Ligan untuk reseptor ini, B7-H6 ditemukan di DC dan SGEC. Interaksi NKp30-B7-H6 sangat penting untuk cross talk NK-DC dan NK-SGEC. Setelah mengikat SGEC melalui ligan B7-H6, sel NK juga melepaskan INFγ, yang berperan penting dalam disfungsi kelenjar ludah pada SS seperti yang disebutkan di atas.

Sel T dan sel B.

Sel limfoid yang menginfiltrasi, terutama sel T dan juga sel B, menimbulkan temuan histologis yang khas pada SS. Komposisi infiltrat kelenjar saliva bervariasi dari lesi ringan sampai berat. Sel T dan sel dendritik interdigitasi ditemukan pada lesi ringan, sedangkan sel B dan makrofag terdeteksi pada lesi parah, berkorelasi kuat dengan skor fokus [34].

Sel Th1 di SS

Secara tradisional, SS dianggap penyakit yang dominan Th1, meskipun keseimbangan antara Th1 dan Th2 dipengaruhi oleh stadium penyakit. Dalam model mouse C57BL / 6.NOD-Aec1Aec2 (B6.NOD-Aec), IL7 yang bekerja melalui upregulasi Th1 dan IFNγ / CXCR3 mempercepat pengembangan SS. Efek ini dibatalkan saat memblokir IL7Rα.

INFγ terutama diproduksi oleh sel Th1; INFγ bersama dengan IL-12 menyebabkan diferensiasi sel CD4 + T menjadi limfosit Th1. Dalam konteks ini, menarik untuk diingat bahwa lokus IL-12A telah terlibat dalam studi asosiasi genome-wide (GWAS) terbaru dari SS [19]. Juga, perkembangan SS dan peningkatan apoptosis sel asinar, hiposalivasi dan ekspresi protein saliva abnormal yang terlihat pada tikus NOD dihapuskan pada NOD.IFNγ – / – dan NOD.IFNγR – / -, menyoroti peran yang dimainkan oleh sitokin ini pada pra-imun. fase juga.

BACA  Obesitas dan Penurunan Sistem Kekebalan Tubuh

Sel Th17 di SS

  • Jalur TH17 memiliki peran penting dalam patogenesis penyakit dan pembentukan pusat germinal pada SS. Pada SS, peningkatan ekspresi IL-17 dalam darah serta mRNA dan ekspresi proteinnya dalam biopsi MSG ditunjukkan; ini ditemukan berkorelasi dengan skor fokus pada histopatologi. Bukti lebih lanjut untuk peran Th17 pada SS ditunjukkan oleh peningkatan kadar IL-6 dan IL-23 dalam plasma serta MSG pasien dengan SS. IL-22, sebuah sitokin hilir IL-23 di jalur Th17, juga ditemukan diekspresikan berlebih pada MSG pasien SS. IL-22 bekerja bersama dengan IL-17 menimbulkan respon inflamasi yang intens pada SS [40]. Lebih lanjut, penelitian terbaru menunjukkan korelasi kadar IL-22 serum dengan aliran saliva rendah dan serologi (anti-Ro, anti-La, faktor rheumatoid) pada SS.
  • Ekspresi serum dan SG yang lebih tinggi dari IL-21, sitokin terkait Th17 lainnya, terlihat pada pasien SS; dan, ukuran IL-21 ini berkorelasi dengan kadar imunoglobulin serum dan infiltrasi limfositik. IL-21 diproduksi oleh sel T follicular helper yang berperan penting dalam aktivasi sel B dan pembentukan germinal center. Secara bersama-sama, studi di atas menegaskan kembali peran sel T, terutama Th17, dalam patogenesis SS.

Sel T pembantu folikel

Sel Tfh memainkan peran kunci dalam pembentukan folikel limfoid dan pembentukan pusat germinal ektopik di kelenjar ludah di SS. Seperti disebutkan sebelumnya, SGEC menginduksi diferensiasi sel T helper menjadi Tfh dengan sekresi ligan IL6 dan ICOS. Sel Tfh positif CXCR5 mengeluarkan IL21 yang memediasi pematangan sel B, proliferasi dan pembentukan pusat germinal.

Sel T reg

  • Peningkatan frekuensi sel Treg yang terlihat di MSG berbanding terbalik dengan keberadaannya dalam darah tepi dan ini mungkin merupakan upaya Treg untuk melawan peradangan. Tetapi dengan peningkatan peradangan dan lingkungan sitokin yang mendukung Th17, keseimbangan mendukung sel Th17. Ini mungkin bisa menjelaskan mengapa sel Treg mendominasi pada lesi ringan sampai menengah dan kemudian stabil pada tingkat yang lebih rendah pada penyakit lanjut. Menariknya, ekspresi FOXp3 yang rendah di SG telah terbukti menjadi prediktor limfoma pada SS. Baru-baru ini subset baru dari sel Treg, rendah CD25 tetapi mengekspresikan protein terkait reseptor TNF yang diinduksi glukokortikoid, ditemukan berlipat ganda dalam darah perifer SS dengan penyakit tidak aktif, dibandingkan dengan mereka yang memiliki SS aktif serta kontrol yang sehat.
  • Pentingnya sel T di SS diulangi dengan studi model tikus di mana molekul interaksi stroma STIM1 dan STIM2 dihilangkan. Tikus ini mengembangkan fitur eksokrinopati autoimun termasuk produksi antibodi terhadap Ro dan La. STIM1 dan STIM2 adalah konstituen saluran kalsium yang diaktifkan pelepasan kalsium (CRAC), yang memiliki peran kunci dalam aktivasi dan pensinyalan sel T. Menariknya, defisiensi protein STIM1 dan STIM2 pada limfosit T dari darah perifer serta dari infiltrat kelenjar ludah pasien dengan SS.

Sel B.

  • Ciri-ciri imunologi khas SS seperti hipergammaglobulinemia, krioglobulinemia, antibodi positif, pembentukan pusat germinal, dan insiden limfoma yang lebih tinggi semuanya merupakan bukti hiperaktivitas sel B pada SS. Seperti disebutkan sebelumnya, infiltrasi sel B meningkat dengan peningkatan keparahan peradangan di SG, dan pusat germinal ektopik terlihat pada biopsi kelenjar ludah minor hingga seperempat pasien SS. Pusat germinal adalah tempat peningkatan aktivitas apoptosis serta produksi antibodi. Kehadiran pusat germinal juga merupakan faktor predisposisi limfoma. Tipe Transisi II B cel

genetik

  • Lokus genetik yang paling signifikan terkait dengan SS primer adalah wilayah histokompatibilitas utama / antigen leukosit manusia (MHC / HLA) utama, seperti yang ditunjukkan oleh hasil awal dari studi asosiasi genom-lebar pertama (GWAS).  GWAS ini termasuk data dari kohort penemuan dari 395 pasien keturunan Eropa dengan SS primer, dan 1.975 individu kontrol yang sehat, dan dari studi replikasi yang terdiri dari 1.234 kasus dan 4.779 kontrol sehat. Hubungan dengan polimorfisme yang terletak di enam lokus independen juga terdeteksi; IRF5, STAT4, BLK, IL12A, TNIP1, dan CXCR5. Ini juga menyarankan aktivasi sistem imun bawaan, terutama melalui sistem IFN, aktivasi sel B melalui perekrutan terarah CXCR5 ke folikel limfoid dan aktivasi reseptor sel B (BCR) yang melibatkan BLK, dan aktivasi sel T karena kerentanan HLA. dan sumbu IL-12-IFN-γ.
  • Pasien dari etnis yang berbeda membawa alel kerentanan HLA yang berbeda, di antaranya, HLA-DR dan HLA-DQ terlibat dalam patogenesis SS. Misalnya, pasien dari Eropa Utara dan Barat dan dari Amerika Utara menunjukkan prevalensi gen B8, DRw52, dan DR3 yang tinggi.  Alel HLA kelas II dikaitkan dengan keberadaan subset spesifik dari autoantibodi, bukan dengan penyakit itu sendiri. [26] Autoantibodi mengacu pada hilangnya toleransi sel-B yang mengarah pada produksi antibodi yang diarahkan terhadap beragam antigen spesifik organ dan antigen spesifik organ. Hubungan antara HLA dan SS terbatas pada pasien dengan antibodi anti-SSA / Ro atau anti-SSB / La. Seropositivitas untuk anti-Ro dan anti-La dikaitkan dengan tingkat keparahan yang lebih besar dan durasi penyakit yang lebih lama, dan temuan kelimpahan mereka yang tinggi dari kelenjar ludah pasien SS menunjukkan peran penting mereka dalam patogenesis SS.
  • Di luar genetika, kelainan epigenetik yang terkait dengan metilasi DNA, asetilasi histone, atau ekspresi microRNA mungkin memiliki peran kunci dalam patogenesis penyakit autoimun, termasuk SS, meskipun penelitian di bidang ini sangat terbatas dan minimal.

Autoantigen dan Autoantibodies di SS

Ro-52, Ro-60 dan La adalah autoantigen terkenal di SS. Ro-52 tersebar di mana-mana, meskipun sebagian besar hadir dalam sel kekebalan seperti sel T. Ro-52 umumnya ditemukan di sitoplasma dan diangkut ke nukleus selama kondisi stres dan infeksi virus. Ro-52 juga memainkan peran penting dalam anti-virus dan respon bawaan lainnya, proliferasi sel dan apoptosis. Ro-52 diinduksi oleh interferon selama infeksi virus dan membentuk umpan balik negatif. Protein ini ada di mana-mana dan menyebabkan degradasi proteasomal dari IRF3, IRF7 dan IRF8. Dengan ubiquitating IκB kinase β (IKKβ), Ro-52 juga menghambat pensinyalan NFkB.

Ro-52, juga disebut TRIM21, adalah anggota TRIM (protein motif tripartit) dan terdiri dari domain berikut – RING, B-box, Coiled-coil dan B30.2 (atau PRYSPRY). Domain ini bertanggung jawab atas fungsi lokalisasi dan karakteristik Ro-52. Misalnya, domain RING memiliki aktivitas E3 ubiquitin ligase yang bertanggung jawab untuk ubiquitination. Domain coiled-coil diperlukan untuk lokasi sitoplasma protein. Domain B30.2 (atau PRYSPRY) memiliki afinitas yang kuat untuk bagian Fc dari IgG, yang dengannya ia mengikat partikel virus yang dilapisi antibodi dan kemudian di mana-mana dan mendegradasinya melalui kompleks proteasomal.

Ro-52 juga menyebabkan peningkatan apoptosis dengan menghambat produksi bcl2. Selama apoptosis, autoantigen, termasuk Ro-52, ditransfer ke permukaan blebs apoptosis di mana autoantigen ini dapat berinteraksi dengan sistem kekebalan dengan cara yang mengarah pada aktivasi dan akhirnya pembentukan autoantibodi.

Relevansi Ro-52

  • Transkrip Ro-52 yang berlebih telah dilaporkan di PBMC SS dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Peningkatan ekspresi Ro-52 serupa telah dilaporkan di epitel duktus saliva juga, dan tingkat ekspresi dihitung dengan tingkat peradangan. Bukti lebih lanjut untuk Ro-52 dalam autoimunitas berasal dari dua model tikus yang kekurangan Ro-52. Meskipun ada perbedaan dalam fenotipe tikus ini, kedua model tikus tersebut memiliki sitokin proinflamasi yang tinggi dan setuju dengan fakta bahwa Ro-52 adalah regulator inflamasi negatif. Model tikus yang dikembangkan oleh Espinosa, et al. mengembangkan manifestasi kulit yang parah dan autoimunitas sistemik saat terluka dengan menggunakan tag telinga. Efek ini dibatalkan ketika tikus yang kekurangan Ro-52 disilangkan dengan tikus yang kekurangan IL-23p19, menggarisbawahi peran yang dimainkan oleh jalur Th17 / IL-23 dalam mendorong autoimunitas pada tikus yang kekurangan Ro-52.
  • Baik Ro-60 dan La adalah protein pengikat RNA. Ro-60 mengikat RNA non-coding kecil yang disebut Y-RNA yang terdiri dari sekitar 100 nukleotida dengan loop internal yang kaya pirimidin. Pasangan basa ujung 5 ‘dan 3’ membentuk batang yang panjang. Sebuah heliks menonjol di dalam batang ini membentuk situs pengikatan untuk Ro-60. Ro-60 mencegah Y-RNA dari degradasi dan Y-RNA pada gilirannya mempertahankan Ro-60 di dalam sitoplasma. Ro-60 juga mengikat varian RNA kecil yang gagal melipat dan memiliki peran dalam kontrol kualitas RNA. Seperti Ro-52, Ro-60 juga diangkut ke nukleus selama stres dan radiasi UV. Ro-60 diyakini memiliki peran dalam memperbaiki kerusakan intraseluler setelah radiasi UV. Oleh karena itu diyakini bahwa Ro-60 dapat berperan dalam mencegah autoimunitas dengan membersihkan RNA abnormal dan mencegah paparan RNA ke sistem kekebalan.
  • La mengikat ke pra-miRNA meningkatkan stabilitas dan mencegah degradasi oleh nuklease. La juga menengahi gangguan RNA dan memiliki tindakan antivirus. Tiga transkrip La yang berbeda telah diidentifikasi di SS, meskipun tidak diketahui dengan jelas apakah variabilitas ini menjelaskan antigenisitas La.

Produksi antibodi dan relevansinya

Peningkatan ekspresi Ro dan La telah dibuktikan pada MSG pasien dengan SS dibandingkan dengan kontrol. Juga mereka dengan ekspresi La yang lebih tinggi terdeteksi memiliki antibodi anti-La yang lebih tinggi yang melibatkan respon autoantibodi yang digerakkan oleh antigen. Pusat germinal ektopik dengan produksi lokal anti-Ro dan antibodi anti-La  serta produksi rekombinan anti-Ro dan anti-La monoklonal dari sel B yang menginfiltrasi MSG  adalah kesaksian lebih lanjut untuk hal yang sama. Anti-Ro sangat terkait dengan manifestasi ekstraglandular pada SS; Namun, patogenitas dari antibodi ini dan patofisiologi pada manifestasi SS yang berbeda pada organ belum terbukti. Meskipun demikian, tampaknya ada alasan kuat untuk peran patogenik dari antibodi pada blok jantung bawaan (dirinci di bawah). Ada bukti yang menunjukkan bahwa antibodi anti-Ro dan anti-La mengikat reseptor Fcγ dan menyebabkan apoptosis pada garis sel kelenjar ludah dengan mengaktifkan caspase 3. Selanjutnya, peningkatan regulasi mRNA caspase 8 ditunjukkan dalam kultur SGEC dari biopsi MSG pasien dengan SS. Dalam kultur SGEC manusia, penurunan ekspresi mRNA fibulin-6, komponen ECM terlihat setelah paparan antibodi anti-Ro. Sel-sel ini juga menunjukkan detasemen sel dan kematian.

Secara umum diyakini bahwa antibodi terhadap konstituen intraseluler tidak dapat memasuki sel dan oleh karena itu tidak mungkin menjadi patogen kecuali antigen dilepaskan secara ekstraseluler atau diekspresikan ke permukaan sel. Namun, prinsip ini ditantang oleh eksperimen yang menunjukkan bahwa antibodi terhadap dsDNA dan protein ribosom P dapat menembus sel hidup dan menyebabkan disfungsi seluler dalam sel hidup serta dalam kultur. Juga, antibodi terhadap Ro dan La memperoleh akses ke sel kelenjar ludah dalam percobaan garis sel A-253 melalui reseptor Fcγ yang menghasilkan apoptosis. Antibodi lain yang diyakini sebagai patogen pada SS adalah antibodi reseptor asetilkolin muskarinik anti-M3 (dijelaskan di bawah pada bagian mekanisme disfungsi sekretori) dan antibodi anti-karbonat anhidrase II. Pada pasien SS, antibodi anti-karbonat anhidrase II telah terdeteksi di 12,5-20,8% dan diyakini memiliki peran patogen dalam asidosis tubulus ginjal (RTA). Imunisasi mencit dengan human carbonic anhydrase II mengakibatkan sialadenitis autoimun dan induksi antibodi anti-karbonat-anhidrase-II pada model mencit yang sama mengakibatkan defek pengasaman urin.

BACA  Imunopatogenesis Terkini Alergi Makanan

Pemicu lingkungan

  • Faktor lingkungan, seperti infeksi virus kelenjar, dapat mendorong sel-sel epitel untuk mengaktifkan sistem kekebalan bawaan independen HLA melalui reseptor seperti tol. Meskipun sejumlah infeksi, agen eksogen telah terlibat dalam patogenesis SS, seperti virus Epstein-Barr (EBV), virus T-limfotropik manusia 1, dan virus hepatitis C, hubungan mereka dengan SS tampaknya lemah. Sementara EBV hadir dalam kelenjar saliva individu normal, insiden tinggi reaktivasi EBV pada pasien SS telah dilaporkan dengan peningkatan kadar DNA EBV. Ini menunjukkan reaktivasi virus dan ketidakmampuan infiltrat limfoid untuk mengendalikan replikasi EBV di SS, yang mengarah pada inisiasi atau pengabadian respon imun pada organ target. Meskipun demikian, masih harus dijelaskan dengan tepat bagaimana reaktivasi EBV diinduksi pada lesi pasien dengan SS, dan mekanisme molekuler spesifik apa yang terlibat dalam proses reaktivasi virus.

Peradangan

  • Sel-sel epitel pada lesi SS adalah partisipan aktif dalam induksi dan pengabadian proses inflamasi. Faktor lingkungan dan hormonal, bersamaan dengan latar belakang genetik yang tepat, diyakini memicu SS, yang mengurai sel-sel epitel dan memungkinkan penyimpangan dan aktivasi sel dendritik (DC), sel T, dan sel B yang menyimpang. [31] Sel dendritik adalah sel penyaji antigen yang memproses bahan antigen dan menyajikannya ke sel T lainnya. Setelah migrasi limfosit ke kelenjar sebagai respons terhadap kemokin dan molekul adhesi tertentu, sel T berinteraksi dengan sel epitel. Sel epitel lebih lanjut diaktifkan oleh sitokin proinflamasi (IL-1β, IFN–, dan TNF), yang diproduksi oleh sel T yang berdekatan. Akumulasi awal sel dendritik plasmacytoid di jaringan target, yang menghasilkan tingkat tinggi IFNs tipe 1, tampaknya penting, karena sel-sel ini dapat lebih lanjut mengurai respon imun melalui retensi abnormal limfosit dalam jaringan dan aktivasi berikutnya. IFN-α merangsang produksi faktor pengaktif sel-B (BAFF) oleh sel epitel, DC, dan sel T. BAFF merangsang pematangan sel B yang menyimpang, yang mengarah pada kemunculan sel B self-reactive, yang secara lokal menghasilkan autoantibodi, dalam struktur mirip pusat germinal (mirip GC), yang juga merupakan lokasi limfomagenesis (asal limfoma).

Kematian sel terprogram

  • Disregulasi apoptosis (kematian sel terprogram) diyakini memainkan peran dalam patogenesis berbagai penyakit autoimun, meskipun perannya dalam SS masih kontroversial. Baik protein ligan Fas dan Fas diekspresikan berlebih pada pasien SS primer, sementara ekspresi BCL-1, yang diketahui menurunkan regulasi apoptosis, ditemukan berkurang secara signifikan pada sel-sel asinar dan epitel duktus pasien SS dibandingkan dengan orang sehat.  Studi in situ tidak menunjukkan peningkatan apoptosis di antara sel-sel epitel kelenjar, tetapi menunjukkan penurunan apoptosis di antara sel mononuklear infiltrasi. Mengurangi apoptosis juga terlibat dalam akumulasi sel B autoreaktif yang ditemukan di kelenjar. Hubungan autoantibodi yang diekspresikan dalam SS dengan apoptosis masih sedang diteliti.

Faktor hormonal

  • Hormon seks tampaknya memengaruhi respon imun yang diperantarai sel dan diperantarai sel, dengan estrogen dianggap sebagai salah satu faktor terbesar yang bertanggung jawab atas dimorfisme seks-imunologis.  Defisiensi estrogen tampaknya berperan dalam pengembangan SS.  Telah diduga bahwa pemberian androgen ke permukaan mata dapat berfungsi sebagai terapi yang efektif untuk mata kering.

Penyebab

  • Penyebab SS tidak diketahui, tetapi mungkin pengaruh kombinasi faktor genetik, lingkungan, dan lainnya — seperti halnya dengan banyak gangguan autoimun lainnya.

Faktor genetik

  • Pengamatan tingkat tinggi gangguan autoimun dalam keluarga SS terkait dengan kecenderungan genetik terhadap sindrom.  Studi tentang polimorfisme human leukocyte antigen (HLA) -DR dan HLA-DQ gen pada pasien SS menunjukkan kerentanan diferensial terhadap sindrom karena berbagai jenis produksi autoantibodi yang dihasilkan.
  • Studi kembar. SS dapat dianggap sebagai kelainan genetik yang kompleks. Namun, hanya ada sedikit data mengenai heritabilitas SS dan risiko genetik relatif tidak diketahui. Dua kelompok telah melaporkan kembar identik dengan SS, tetapi kesesuaian SS di antara pasangan kembar tidak diketahui
  • Agregasi keluarga  Pengelompokan familial penyakit autoimun yang berbeda (30-35%) telah dijelaskan dalam SS. Penyakit autoimun yang paling sering dilaporkan di antara kerabat tingkat pertama adalah penyakit tiroid autoimun, SLE dan RA. Ada juga laporan tentang sklerosis sistemik dan sklerosis multipel di antara kerabat pasien dengan SS.
  • HLA  Seperti pada penyakit autoimun lainnya, baik gen HLA dan non-HLA telah dikaitkan dengan SS. HLA-DR dan HLA-DQ memiliki hubungan terkuat dengan SS dan ini telah dibuktikan pada populasi yang berbeda termasuk populasi Kaukasia, Jepang dan Cina, meskipun variasi dalam alel / haplotipe HLA terlihat di seluruh etnis yang berbeda. Asosiasi HLA ditemukan lebih kuat dalam subset dengan anti-Ro dan anti-La positivity. Baru-baru ini, interaksi epistatik negatif terungkap antara polimorfisme reseptor HLADR3 dan proinflamasi P2RX7. Keuntungan fungsi yang terakhir meningkatkan kerentanan terhadap SS seropositif hanya pada mereka yang tidak memiliki alel risiko HLA DR3. Aktivasi reseptor P2RX7 menyebabkan terbukanya saluran kationik yang berperan dalam kematian sel.
  • Sebuah meta-analisis baru-baru ini pada alel HLA kelas II, menganalisis 1.166 pasien SS dan 6470 kontrol dari 23 penelitian di seluruh dunia. Alel HLA DQA1 * 05: 01, DQB1 * 02: 01, dan DRB1 * 03: 01 ditemukan terkait dengan peningkatan risiko penyakit dengan rasio odds 3,41 (p <0,001), 1,85 (p = 0,011) dan 2,28 (p <0,001), masing-masing. Sebaliknya, alel DQA1 * 02: 01, DQA1 * 03: 01 dan DQB1 * 05: 01 ditemukan bersifat protektif
  • Studi Asosiasi Seluruh Genom (GWAS) Pemahaman tentang genetika di SS telah berkembang dengan munculnya GWAS. GWAS pasien keturunan Eropa termasuk kohort penemuan 424 kasus SS dan 2.120 kontrol sehat dan kohort replikasi dari 1.194 kasus SS dan 2.930 kontrol sehat. GWAS ini, sambil mengulangi asosiasi yang telah dijelaskan sebelumnya dari lokus genetik HLA, IRF5, STAT4, dan BLK, juga mendeteksi lokus rentan baru di wilayah IL-12A dan CXCR5. GWAS dari populasi Cina Han mengidentifikasi GTF2IRD1-GTF2I sebagai faktor risiko genetik baru untuk SS [95]. Asosiasi dengan TNFAIP3 di Han Cina dan TNIP3 di Kaukasia melibatkan peran pensinyalan NFkB di SS seperti dijelaskan di atas.

Faktor hormonal

  • Karena SS dikaitkan dengan prevalensi yang tinggi pada wanita, hormon seks, terutama estrogen, diyakini mempengaruhi respon imun yang dimediasi sel dan sel yang memengaruhi kerentanan terhadap sindrom tersebut.  Androgen umumnya dianggap mencegah autoimunitas.  Studi pada model tikus menunjukkan defisiensi estrogen merangsang presentasi autoantigen, menginduksi gejala mirip SS.

Faktor mikrochimerisme

  • Mikrochimerisme sel janin (keturunan sel limfoid dalam sirkulasi ibu) dapat menghasilkan autoimunitas pada wanita yang sebelumnya hamil.  Generasi potensi autoimun melalui mikrochimerisme dapat menyebabkan peralihan dari bentuk autoimunitas yang diam dengan penurunan toleransi diri yang bergantung pada usia.

Faktor lingkungan

  • Protein virus, molekul yang tertelan, atau struktur diri yang terdegradasi dapat memulai autoimunitas dengan mimikri molekuler dan meningkatkan kemungkinan pengembangan SS.  Virus Epstein-Barr, hepatitis C, dan virus leukemia sel-T manusia-1 adalah di antara agen infeksi yang paling banyak dipelajari di SS.  Struktur diri yang rusak yang ditargetkan untuk apoptosis mungkin secara tidak sengaja terkena sistem kekebalan tubuh, memicu autoimunitas pada kelenjar eksokrin, yang sering rentan terhadap respons autoimun.

Alergi dan sjorgen

  • Gangguan alergi telah dijelaskan dalam berbagai kelainan jaringan ikat. Meskipun hubungan antara alergi dan sindrom Sjögren primer telah disarankan, hal itu belum didokumentasikan dengan baik. Tujuan penelitian ini adalah untuk menganalisis prevalensi beberapa jenis gangguan alergi pada kohort pasien sindrom Sjögren primer. Kehadiran gangguan alergi dievaluasi dengan kuesioner spesifik pada 65 pasien sindrom Sjögren primer yang dipilih secara acak dan dibandingkan dengan kelompok kontrol dari 67 pasien rheumatoid arthritis, 53 pasien dengan rheumatoid arthritis dan gejala sicca, dan 31 pasien dengan osteoartritis.
  • Setidaknya satu jenis manifestasi alergi dilaporkan oleh 42 dari 65 pasien sindrom Sjögren (65%). Angka ini secara signifikan lebih tinggi daripada masing-masing dari tiga kelompok kontrol (p <0,01). Hanya alergi obat dan alergi kontak kulit yang ditemukan lebih umum pada pasien sindrom Sjögren dibandingkan pada kelompok kontrol (p <0,05).
  • Reaksi alergi lebih sering terjadi pada pasien sindrom Sjögren yang anti-Ro positif (p <0,05). Karena alergi obat dan kontak kulit sering ditemukan pada pasien sindrom Sjögren, riwayat yang cermat diperlukan sebelum meresepkan obat pada pasien ini.
  • Evaluasi dan pengobatan alergi merupakan tantangan ketika pasien menderita sindrom Sjogren (SS). Sebuah gangguan autoimun yang diduga, SS adalah disfungsi kelenjar ludah yang dapat mempengaruhi setiap sistem organ tetapi paling sering mempengaruhi kelenjar yang menghasilkan air mata dan air liur.  Gejala mungkin tetap stabil dengan sedikit perkembangan atau menjadi badai dengan periode eksaserbasi diikuti dengan remisi. SS mempengaruhi antara 1 dan 4 juta orang di Amerika Serikat. Sebagian besar pasien adalah wanita di atas 40 tahun, meskipun SS semakin dikenal di antara wanita, pria, dan anak-anak yang lebih muda.
Advertisements
loading...
Advertisements
Advertisements

Advertisements
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *