Mekanisme Imun Alergi Makanan

Advertisements
Advertisements
Spread the love

Mekanisme Imun Alergi Makanan

Widodo Judarwanto, Audi Yudhasmara

Alergi makanan adalah kondisi umum dan berpotensi fatal yang mempengaruhi kehidupan sehari-hari dari semakin banyak individu dan keluarga mereka. Meskipun standar perawatan tradisional adalah penghindaran alergen makanan, ada kemajuan baru-baru ini dalam penggunaan paparan alergen baik dalam pencegahan alergi makanan maupun sebagai metode desensitisasi. Meskipun terapi desensitisasi untuk alergi makanan telah terbukti efektif, banyak hambatan praktis membatasi penggunaan umum mereka. Tes diagnostik in vitro yang dapat dilakukan dengan andal dan murah tanpa risiko reaksi anafilaksis diperlukan untuk memungkinkan imunoterapi menjadi standar perawatan dan pencegahan alergi makanan. Kunjungan klinis yang sering dan diperpanjang yang diperlukan untuk imunoterapi juga menimbulkan hambatan untuk adopsi umum. Selanjutnya, desensitisasi akibat imunoterapi sering bersifat sementara, dan kekambuhan alergi makanan sering diamati setelah asupan rutin dosis pemeliharaan alergen makanan dihentikan. Tujuan dan tantangannya adalah untuk mencapai unresponsiveness yang berkelanjutan, keadaan nonreaktivitas yang mungkin permanen terhadap alergen makanan, tanpa memerlukan paparan alergen makanan yang teratur dan berkelanjutan. Kesenjangan tetap ada dalam pemahaman kita tentang mekanisme kekebalan alergi makanan dan tentang bagaimana desensitisasi dan konversi menjadi tidak responsif yang berkelanjutan terjadi. Teknologi baru untuk memantau dan menganalisis sistem kekebalan manusia pada individu yang menjalani imunoterapi dapat membantu menjelaskan mekanisme ini dan mengungkapkan jenis sel baru yang penting dalam proses ini. Secara khusus, memahami penanda dan mekanisme yang membedakan toleransi, desensitisasi, dan ketidaksadaran berkelanjutan akan berguna untuk memantau imunoterapi dan memberikan target pengobatan generasi berikutnya.

Alergi makanan adalah reaksi imun patologis yang berpotensi mematikan yang dipicu oleh antigen protein makanan yang biasanya tidak berbahaya. Prevalensi alergi makanan meningkat dan standar perawatan tidak optimal, terdiri dari penghindaran alergen makanan dan pengobatan reaksi sistemik yang diinduksi alergen dengan adrenalin. Dengan demikian, diagnosis, pencegahan, dan pengobatan yang akurat merupakan kebutuhan mendesak, penelitian yang telah dikatalisasi oleh kemajuan teknologi yang memungkinkan pemahaman mekanistik tentang alergi makanan pada tingkat seluler dan molekuler. Diagnosis dan pengobatan alergi makanan yang dimediasi IgE dalam konteks mekanisme kekebalan yang terkait dengan toleransi yang sehat terhadap makanan umum, respons inflamasi yang mendasari sebagian besar alergi makanan, dan desensitisasi yang diinduksi imunoterapi. Para ahli memfokuskan kemajuan penelitian yang menjanjikan, inovasi terapeutik, dan tantangan yang masih ada.

Penyakit atopik cenderung terjadi dalam perkembangan yang disebut atopic march, di mana manifestasi awal penyakit atopik pada masa bayi atau anak usia dini sering berupa dermatitis atopik, diikuti oleh perkembangan alergi makanan, rinitis alergi, dan asma alergi secara bertahap. Alergi makanan adalah reaksi patologis sistem kekebalan tubuh yang dipicu oleh konsumsi antigen protein makanan. Paparan makanan alergi dalam jumlah yang sangat kecil dapat memicu gejala klinis seperti gangguan gastrointestinal, urtikaria, dan peradangan saluran napas, dengan tingkat keparahan mulai dari yang ringan hingga yang mengancam jiwa. Alergi makanan berbeda dari intoleransi makanan karena intoleransi tidak muncul dari disregulasi sistem imun; misalnya, intoleransi laktosa muncul dari faktor non-imun, seperti malabsorpsi laktosa dan defisiensi laktase.

Mekanisme Imun

Untuk kesehatan secara keseluruhan, adalah penting bahwa sistem kekebalan membedakan antigen patogen dari antigen lingkungan yang tidak berbahaya. Dengan demikian, keadaan tidak responsif terhadap antigen makanan umum terjadi pada individu yang tidak alergi makanan (dengan kata lain, sehat atau toleran terhadap kekebalan). Pada individu dengan alergi makanan, sensitisasi terhadap alergen makanan menghasilkan respon imun inflamasi yang sesuai terhadap makanan umum. Banyak uji klinis pada alergi makanan bertujuan untuk menetapkan toleransi imun fungsional sebagai pengganti sensitisasi ini. Ini didefinisikan oleh titik akhir klinis dalam uji klinis setelah periode penarikan dari terapi, atau dikenal sebagai ketidaksadaran berkelanjutan. Studi-studi ini melibatkan imunoterapi alergen makanan, di mana seorang individu dengan alergi makanan terpajan pada protein makanan alergen dalam jumlah kecil tetapi secara bertahap meningkat selama berbulan-bulan, sehingga sistem kekebalan perlahan-lahan menyesuaikan diri dengan paparan, dan kemungkinan reaksi alergi berkurang. . Imunoterapi sering menghasilkan desensitisasi — peningkatan sementara ambang reaktivitas alergen — alih-alih ketidaksadaran berkelanjutan yang bertahan lama. Mekanisme desensitisasi tidak dipahami dengan baik dan mungkin berbeda dari keadaan toleransi imun yang sehat. Karena tidak diketahui apakah pasien dengan alergi makanan yang telah didesensitisasi melalui imunoterapi akan tetap tidak responsif secara permanen terhadap alergen makanan tersebut, kami menyebut ketidaksadaran berkelanjutan yang berbeda dari keadaan toleransi imun pra-alergi yang sehat.

Pengurangan mekanisme penyakit terletak di garis depan penelitian alergi makanan. Kemajuan teknologi, seperti instrumen throughput tinggi untuk CyTOF (cytometry by time of flight mass spectrometry) dan PCR kuantitatif sel tunggal, yang mampu mengukur beberapa parameter secara bersamaan telah menyatu dengan kemajuan pesat dalam analitik data besar untuk memungkinkan penemuan yang belum pernah terjadi sebelumnya di dunia. jalur sinyal yang mendasari toleransi imun, sensitisasi dan desensitisasi terhadap alergen makanan. Bagian ini membahas pemahaman kita saat ini tentang mekanisme yang terlibat dalam perkembangan alergi makanan dari kesehatan (toleransi), penyakit (sensitisasi), pengobatan (desensitisasi), berfokus terutama pada penelitian pada manusia tetapi menggambar dari penelitian pada model tikus jika relevan.

Advertisements

Toleransi

Pembentukan toleransi imun terhadap antigen yang diberikan secara oral merupakan subjek dari studi intensif33 (Gbr. 1). Mekanismenya telah dibahas secara rinci di tempat lain34, dan hanya poin utama yang disorot di sini. Sistem kekebalan tubuh yang sehat toleran terhadap makanan, yang ditandai dengan ketidaktanggapan (yaitu, memori) yang berkelanjutan terhadap alergen makanan potensial bahkan tanpa adanya paparan alergen secara teratur. Toleransi imun adalah proses aktif yang dimulai dengan pengambilan antigen makanan potensial di usus kecil, yang mengandung banyak jaringan limfoid terkait usus (GALT)35. Berbagai jenis sel berkolaborasi dalam rangkaian kejadian yang mempertahankan toleransi imun, yang melibatkan transmisi antigen dari lumen usus ke lamina propria, transfer antigen ke jaringan limfoid, presentasi antigen dan induksi respons sel T di jaringan limfoid, dan selanjutnya kembalinya sel efektor imun ke usus.

Toleransi imun terhadap antigen oral di usus

Sel CX3CR1+ (kemungkinan besar adalah makrofag) memperpanjang dendrit di antara sel epitel usus, sampel antigen di lumen usus dan mentransfer antigen yang ditangkap melalui gap junction ke sel dendritik CD103+ (DC). Sebagian dari DC ini bermigrasi dari lamina propria ke kelenjar getah bening dimana DC mengekspresikan transforming growth factor-β (TGFβ) dan asam retinoat, sehingga menginduksi sel T naif untuk berdiferensiasi menjadi sel T regulator (Treg)44,46. Makrofag juga tampaknya mensekresi interleukin-10 (IL-10), menyebabkan proliferasi sel Treg; namun, hal ini diperdebatkan. Beberapa jenis sel T regulator (istirahat, efektor, dan memori) telah dilaporkan terkait dengan toleransi mukosa, termasuk induksi forkhead box P3 (FOXP3)+ sel Treg, sel Tr1 yang mensekresi IL-10 dan T helper 3 yang mensekresi TGFβ (TH3) sel. Asam retinoat juga menginduksi ekspresi sel Treg dari integrin 4β7, yang menghasilkan homing ke usus di mana sel Treg dapat meredam respon imun. CD103+ DC juga mengambil sampel antigen yang melewati penghalang epitel melalui transcytosis yang diperantarai sel M atau melalui translokasi oleh sel goblet yang mensekresi musin; dalam beberapa keadaan, CD103+ DC dapat menangkap antigen dari lumen secara langsung, melalui perilaku periscoping (memperpanjang proses melalui tight junction) atau dengan memperluas proses melalui pori transelular dalam sel M. Klon sel B yang mengekspresikan antibodi spesifik untuk alergen makanan dapat mengalami peralihan isotipe dalam organ limfoid dengan bantuan sel T helper (TFH) folikel. Toleransi makanan dan desensitisasi alergen berhubungan dengan IgA dan IgG4, masing-masing 86.166. Sebaliknya, IgE spesifik alergen makanan akan diikat oleh FcεRI pada sel mast (yang biasanya ditemukan di jaringan yang membentuk penghalang lingkungan) dan basofil, sehingga menyebabkan reaksi hipersensitivitas langsung terhadap makanan. Paparan dosis tinggi terhadap antigen oral telah dilaporkan menyebabkan alergi atau penghapusan sel T spesifik antigen, mungkin setelah interaksi DC. Sel TFH yang mensekresi kombinasi sitokin yang berbeda lebih menyukai rekombinasi saklar sel B untuk menghasilkan isotipe antibodi tertentu, sedangkan sel Treg folikel menekan reaksi pusat germinal. Peran sel T residen jaringan, sel T CD8+ dan sel T masih harus ditentukan. Hubungan antara sel TFH dan subset sel TH konvensional tidak jelas, dan konversi antara keduanya telah dilaporkan.

CTLA4, antigen limfosit T sitotoksik.

Antigen makanan potensial dapat ditangkap dari lumen usus dengan melewati antara (parasitosis) atau melalui (transcytosis) sel epitel. Sel khusus, seperti sel M (lipatan mikro) yang menutupi GALT, dapat mengendositosis antigen38, dan sel myeloid seperti sel dendritik (DC) dan/atau makrofag dapat menangkap antigen makanan potensial dari lumen usus. Misalnya, CD103+ DCs sampel antigen yang melewati penghalang epitel melalui transcytosis yang dimediasi sel M atau melalui translokasi oleh sel goblet yang mensekresi musin; dalam beberapa keadaan, CD103+ DC dapat menangkap antigen langsung dari lumen melalui perilaku periscoping (memperpanjang proses melalui persimpangan ketat) atau dengan memperluas proses melalui pori transelular dalam sel M. Diperkirakan 2% protein melewati epitel usus utuh dan dapat diangkut secara langsung atau tidak langsung ke hati atau ke jaringan limfoid sekunder untuk presentasi antigen oleh tipe sel lain

CX3C-chemokine receptor 1 (CX3CR1)+ sel (mungkin makrofag) memperpanjang dendrit antara sel-sel epitel, antigen sampel dalam lumen usus dan dapat meningkatkan toleransi melalui sekresi IL-1043. Sel CX3CR1+ ini juga tampaknya mentransfer antigen yang ditangkap melalui gap junction ke CD103+ DC, subset yang bermigrasi dari lamina propria ke kelenjar getah bening yang mengalir. Di sini, CD103+ DC menghasilkan transforming growth factor-β (TGFβ) dan asam retinoat, sehingga menginduksi sel T naif untuk berdiferensiasi menjadi kotak forkhead spesifik antigen P3 (FOXP3)+ sel T regulator (Treg). CD103+ DC juga dapat menginduksi diferensiasi sel T CD4+ naif menjadi FOXP3−, sel T yang mensekresi IL-10, kemungkinan sel T regulator tipe 1 (sel Tr1)

Perdagangan antigen yang dimediasi sel ke jaringan limfoid sekunder mendorong pembentukan toleransi: tikus yang kekurangan CCR7, yang diperlukan untuk perdagangan DC ke jaringan limfoid sekunder, telah mengganggu toleransi oral51. Kepentingan relatif dari kelenjar getah bening mesenterika, patch Peyer dan jenis lain dari jaringan limfoid sekunder masih belum jelas, meskipun banyak laporan telah menyarankan bahwa kelenjar getah bening mesenterika adalah tujuan utama migrasi DCs. Hipotesis ini didukung oleh model tikus yang menunjukkan bahwa tidak adanya kelenjar getah bening mesenterika merusak toleransi oral53. CD103+ DC dianggap sebagai salah satu himpunan bagian DC utama yang bertanggung jawab atas perkembangan toleransi mukosa. Selain itu, CCR9+ DC telah diidentifikasi dalam jaringan limfoid dan telah terbukti menginduksi fungsi sel Treg, sehingga menekan respons imun spesifik antigen.

Asam retinoat, yang diproduksi oleh CD103+ DC, juga menginduksi ekspresi sel Treg dari integrin 4β7, yang menghasilkan penempatan sel Treg ke usus di mana mereka dapat meredam respon imun. Pada model tikus, ekspresi integrin 4β7 yang diinduksi asam retinoat oleh sel T diperlukan untuk pengembangan toleransi oral yang dimediasi sel T. Sel T regulator yang diinduksi secara perifer kembali ke lamina propria, di mana mereka mempertahankan fenotipe regulasinya sebagai respons terhadap sekresi IL-10 oleh sel CX3CR1+58,59. Kehadiran sejumlah besar sel T regulator dalam usus (termasuk sel Treg FOXP3+ dan sel Tr1) tergantung pada ketersediaan antigen makanan.

Bukti lebih lanjut yang mendukung peran sel Treg dalam toleransi oral diberikan oleh studi klinis manusia yang melaporkan hipometilasi (dan dengan demikian meningkatkan aksesibilitas untuk transkripsi) lokus FOXP3 sel Treg pada pasien yang mengembangkan dan mempertahankan toleransi fungsional sebagai respons terhadap imunoterapi oral (OIT). ) )61. Juga, reseptor IL-4 (IL-4R) telah terlibat dalam patogenesis alergi makanan, dan penghambatan IL-4R dapat meningkatkan induksi sel Treg dan penegakan toleransi, seperti yang ditunjukkan pada model tikus62.

Toleransi imun normal tidak dipahami dengan baik. Sebuah penelitian yang membandingkan respons sel T CD4+ terhadap serbuk sari birchergen Bet v 1 pada individu sehat dan alergi menemukan bahwa sel T CD4+ spesifik alergen dari individu sehat mensekresi IFNγ dan IL-10, berbeda dengan yang berasal dari pasien alergi: toleransi terhadap alergen dikaitkan dengan perluasan sel T pelindung ini. Meskipun limfosit spesifik antigen makanan sangat jarang dalam darah tepi, sebuah studi flow cytometry membandingkan sel spesifik kacang di antara anak-anak yang alergi terhadap kacang, anak-anak tanpa alergi kacang, dan mereka yang secara alami telah mengatasi alergi kacang. Sel dari individu yang alergi kacang memiliki produksi sitokin terpolarisasi TH2, sedangkan sel dari kelompok non-alergi dan tidak lagi alergi memiliki respons sitokin tipe TH1 terhadap antigen kacang

Sensitisasi

  • Toleransi yang dimediasi DC terhadap antigen makanan dapat diprogram ulang oleh rangsangan inflamasi untuk menimbulkan respons imun alergi makanan yang dimediasi oleh sel TH2, serta oleh jenis sel tambahan. Karena beberapa ulasan yang sangat baik65-67 membahas mekanisme kekebalan sensitisasi secara rinci, kami hanya menyentuh penelitian mengenai langkah penting dalam perjalanan atopik yang didalilkan dari sensitisasi kulit hingga alergi makanan. Model terkini dari induksi respon imun inflamasi yang diperantarai sel TH2 dalam usus

Respon inflamasi yang diperantarai sel TH2 terhadap antigen oral di usus

Kerusakan atau peradangan epitel (misalnya, karena paparan toksin atau trauma) di usus, kulit (tidak ditampilkan) atau saluran udara (tidak ditampilkan) memungkinkan peningkatan masuknya antigen dan mendorong sekresi sitokin yang diturunkan dari epitel interleukin-25 (IL- 25), IL-33 dan limfopoietin stroma timus (TSLP). Mediator ini ‘mengatur’ sistem kekebalan menuju respons sel T helper 2 (TH2), dan diperkirakan bahwa sensitisasi awal terhadap alergen makanan sering terjadi di kulit. Secara khusus, TSLP dapat mempromosikan diferensiasi sel dendritik (DC) menjadi fenotipe yang mempromosikan sel TH2. Misalnya, OX40L dapat diregulasi di DC yang mempromosikan diferensiasi sel TH2 dari sel T CD4+ naif. Sekresi IL-25 oleh sel berkas epitel juga dapat membantu perluasan populasi sel limfoid bawaan (ILC2) tipe 2, yang bersama-sama dengan sel TH2 mengeluarkan sitokin yang mempromosikan respon imun yang diperantarai sel TH2, yang mencakup akumulasi eosinofil jaringan dan kelas IgE. beralih oleh sel B20. Sel TH juga berkontribusi pada respon imun alergi dengan meningkatkan akumulasi sel mast jaringa, dan pensinyalan yang dimediasi IL-4 dapat mengubah sel T regulator menjadi sel TH2. Peran sel T folikel, sel T residen jaringan, sel T CD8+ dan sel T masih harus ditentukan. Sel Treg, sel T regulator.

Paparan kulit terhadap alergen makanan dapat meningkatkan sensitisasi. Sitokin inflamasi yang dilepaskan oleh epitel kulit, termasuk IL-25, IL-33 dan thymic stromal lymphopoietin (TSLP), bekerja pada DC dan sel lain untuk menyimpangkan respon imun terhadap respon alergi yang berhubungan dengan sel TH2, daripada respon tolerogenik. Misalnya, sensitisasi kulit tikus dengan ovalbumin (OVA) dan TSLP, diikuti oleh tantangan oral berulang dengan OVA, menghasilkan diare yang bergantung pada IL-25 dan anafilaksis. Juga, aplikasi berulang ekstrak protein kacang tanah pada kulit yang tidak rusak pada tikus menyebabkan respon imun tipe TH2 melalui induksi IL-33, dan cedera mekanis pada kulit menghasilkan ekspresi TSLP kutaneous dan munculnya respon inflamasi yang diperantarai sel TH2. Mekanisme bagaimana respon yang diperantarai sel TH2 yang berasal dari kulit dapat mencapai usus tidak jelas. Satu kemungkinan adalah bahwa DC di kulit dapat mengeluarkan asam retinoat, yang menginduksi sel T spesifik alergen untuk mengekspresikan penanda usus saat mereka berdiferensiasi ke jalur sel TH2.

Desensitisasi

Perubahan imun yang menyertai imunoterapi alergen makanan diperkirakan terjadi sebagai progresi dari beberapa elemen. Mekanisme di mana respon sel mast dan basofil terhadap degranulasi menurun lebih awal selama imunoterapi sedang diselidiki76. Perubahan lain pada sistem kekebalan yang diamati setelah imunoterapi termasuk peningkatan jumlah sel T spesifik antigen anergik, sel T spesifik antigen apoptosis dan sel Treg FOXP3+, serta peningkatan kadar TGFβ1. Sebagai contoh, selama OIT, sel T CD4+ spesifik antigen ditemukan bertransisi dari fenotipe alergi dan regulasi ke fenotipe anergik dan non-alergi, terkait dengan penurunan gejala alergi dan perkembangan ketidaksadaran yang berkelanjutan77. Imunoterapi spesifik alergen juga telah dikaitkan dengan penghapusan preferensial sel TH2 spesifik alergen, tanpa perubahan signifikan pada frekuensi sel TH1 dan Tr178.

Desensitisasi terhadap antigen oral di usus

Perbedaan antara respon imun yang terkait dengan desensitisasi dan toleransi sedang diselidiki secara aktif. Awalnya selama desensitisasi, aktivasi sel mast dan basofil menurun melalui mekanisme yang tidak jelas, dan terjadi pergeseran dari dominasi sel T helper 2 (TH2) ke sel Treg spesifik alergen, yang pada gilirannya dapat menyebabkan pergeseran yang diamati dalam antibodi spesifik alergen dari IgE ke IgG4 isotipe. Seperti yang telah diusulkan dalam imunoterapi untuk alergi racun, antibodi IgG4 dapat bersaing dengan antibodi IgE untuk alergen makanan, selanjutnya meredam respon imun yang diperantarai sel TH2. Sumber antibodi IgG4 ini mungkin sel B regulator, yang juga meningkatkan toleransi imun melalui sekresi IL-10. Mekanisme penghambatan sel dendritik (DC) yang diusulkan oleh sel T regulator (Treg) mungkin dimediasi melalui antigen limfosit T sitotoksik 4 (CTLA4) dan gen aktivasi limfosit 3 (LAG3). Sel Treg menghambat sel mast melalui kontak yang melibatkan interaksi OX40–OX40L182. Peran sel T folikel, sel T residen jaringan, sel T CD8+ dan sel T masih harus ditentukan.

Singkatnya, sel Treg cenderung menjadi bagian dari, tetapi tidak unik, mekanisme yang terlibat dalam toleransi imun. Pengamatan ini konsisten dengan model yang melibatkan pergeseran dari sel TH2 spesifik alergen ke subset sel lain sebagai peristiwa kunci dalam ketidaktanggapan yang berkelanjutan. Pergeseran ini mengurangi respon inflamasi jaringan yang menghadapi alergen makanan, sehingga mengurangi perekrutan dan/atau aktivasi sel imun bawaan seperti sel mast dan basofil. Data yang baru-baru ini diterbitkan pada model tikus menunjukkan beberapa persamaan dan perbedaan di antara mekanisme desensitisasi yang diinduksi oleh OIT, imunoterapi sublingual (SLIT) dan imunoterapi epikutan (EPIT), yang tampaknya menginduksi subset sel T regulator yang berbeda.

Perubahan lain yang diamati selama OIT termasuk perubahan pada kadar IgE spesifik alergen, yang menurun, sedangkan kadar IgG4 spesifik alergen meningkat86. Meskipun kadar semua subkelas IgG meningkat selama OIT dan dapat berkontribusi secara berbeda terhadap penekanan respons yang dimediasi IgE melalui pengikatan FcγRIIb, peningkatan rasio IgG4 terhadap IgE sangat penting, dan IgG4 telah menjadi fokus penelitian yang penting. Dalam tes aktivasi basofil, serum dari pasien sensitif kacang yang diambil pada minggu ke 52 OIT ditemukan menekan responsivitas terhadap antigen kacang basofil dari donor normal non-alergi kacang yang telah diaktifkan dengan serum alergi; ketika IgG dikeluarkan dari serum ini, efek supresifnya dikurangi, dan efek supresif ini dipulihkan ketika fraksi IgG dipulihkan. Dalam tes aktivasi sel mast, plasma dari pasien peka kacang dengan IgG4 spesifik kacang yang terdeteksi ditemukan menghambat aktivasi sel mast, yang dipulihkan ketika plasma habis IgG4. Temuan lain menunjukkan bahwa alergen makanan OIT dapat merangsang mutasi somatik dari IgG4 spesifik alergen

Lebih lanjut, peningkatan jumlah sel B regulator (sel Breg) yang mensekresi IL-10 dan IgG4 spesifik untuk racun lebah fosfolipase A2 telah diamati pada individu yang menjalani pengobatan alergi sengatan lebah, yang menunjukkan bahwa sel Breg mungkin memiliki peran penting. berperan dalam imunoterapi90. Selain itu, peningkatan kadar IgA2 terkait imunoterapi telah diamati dalam penelitian anak-anak dengan alergi telur, yang memiliki kadar IgA2 lebih rendah daripada individu kontrol pada awal91. OIT yang berhasil telah menghasilkan desensitisasi selama beberapa bulan hingga satu tahun, dan dalam beberapa kasus telah berhasil membangun ketidaktanggapan yang berkelanjutan terhadap alergen makanan

Referensi

  • Berin MC, Sampson HA. Mucosal immunology of food allergy. Curr. Biol. 2013;23:R389–R400.
  • du Toit G, Tsakok T, Lack S, Lack G. Prevention of food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2016;137:998–1010. 
  • Pabst O, Mowat AM. Oral tolerance to food protein. Mucosal Immunol. 2012;5:232–239.
  • Menard S, Cerf-Bensussan N, Heyman M. Multiple facets of intestinal permeability and epithelial handling of dietary antigens. Mucosal Immunol. 2010;3:247–259.
  • McDole JR, et al. Goblet cells deliver luminal antigen to CD103+ dendritic cells in the small intestine. Nature. 2012;483:345–349.
  • Mabbott NA, Donaldson DS, Ohno H, Williams IR, Mahajan A. Microfold (M) cells: important immunosurveillance posts in the intestinal epithelium. Mucosal Immunol. 2013;6:666–677
  • Rescigno M, et al. Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial monolayers to sample bacteria. Nat. Immunol. 2001;2:361–367. 
  • Niess JH, et al. CX3CR1-mediated dendritic cell access to the intestinal lumen and bacterial clearance. Science. 2005;307:254–258. 
  • hinthrajah RS, Hernandez JD, Boyd SD, Galli SJ, Nadeau KC. Molecular and cellular mechanisms of food allergy and food tolerance. J. Allergy Clin. Immunol. 2016;137:984–997
  • Warshaw AL, Walker WA, Isselbacher KJ. Protein uptake by the intestine: evidence for absorption of intact macromolecules. Gastroenterology. 1974;66:987–992
  • Steinbach EC, Plevy SE. The role of macrophages and dendritic cells in the initiation of inflammation in IBD. Inflamm. Bowel Dis. 2014;20:166–175.
  • Mazzini E, Massimiliano L, Penna G, Rescigno M. Oral tolerance can be established via gap junction transfer of fed antigens from CX3CR1+ macrophages to CD103+ dendritic cells. Immunity. 2014;40:248–261.
  • [CX3CR1+ macrophages capture food antigens and transfer them to CD103+ DCs in a connexin 43-dependent manner, cooperating in the process of antigen capture and presentation that contributes to Treg cell differentiation involved in tolerance.]
  • Schulz O, et al. Intestinal CD103+, but not CX3CR1+, antigen sampling cells migrate in lymph and serve classical dendritic cell functions. J. Exp. Med. 2009;206:3101–3114.
  • Coombes JL, et al. A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-β- and retinoic acid-dependent mechanism. J. Exp. Med. 2007;204:1757–1764.
  • Persson EK, Scott CL, Mowat AM, Agace WW. Dendritic cell subsets in the intestinal lamina propria: ontogeny and function. Eur. J. Immunol. 2013;43:3098–3107.
  • Sun CM, et al. Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg cells via retinoic acid. J. Exp. Med. 2007;204:1775–1785
  • Bakdash G, Vogelpoel LT, van Capel TM, Kapsenberg ML, de Jong EC. Retinoic acid primes human dendritic cells to induce gut-homing, IL-10-producing regulatory T cells. Mucosal Immunol. 2015;8:265–278.
  • Mucida D, et al. Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid. Science. 2007;317:256–260.
  • Worbs T, et al. Oral tolerance originates in the intestinal immune system and relies on antigen carriage by dendritic cells. J. Exp. Med. 2006;203:519–527. 
  • Kraus TA, et al. Induction of mucosal tolerance in Peyer’s patch-deficient, ligated small bowel loops. J. Clin. Invest. 2005;115:2234–2243.
  • Spahn TW, et al. Mesenteric lymph nodes are critical for the induction of high-dose oral tolerance in the absence of Peyer’s patches. Eur. J. Immunol. 2002;32:1109–1113.
  • Fujihashi K, et al. Peyer’s patches are required for oral tolerance to proteins. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001;98:3310–3315. 
  • Hadeiba H, et al. CCR9 expression defines tolerogenic plasmacytoid dendritic cells able to suppress acute graft-versus-host disease. Nat. Immunol. 2008;9:1253–1260. 
  • Evans TI, Reeves RK. All-trans-retinoic acid imprints expression of the gut-homing marker α4β7 while suppressing lymph node homing of dendritic cells. Clin. Vaccine Immunol. 2013;20:1642–1646.
  • assani B, et al. Gut-tropic T cells that express integrin α4β7 and CCR9 are required for induction of oral immune tolerance in mice. Gastroenterology. 2011;141:2109–2118. 
  •  Murai M, et al. Interleukin 10 acts on regulatory T cells to maintain expression of the transcription factor Foxp3 and suppressive function in mice with colitis. Nat. Immunol. 2009;10:1178–1184. 
  • adis U, et al. Intestinal tolerance requires gut homing and expansion of FoxP3+ regulatory T cells in the lamina propria. Immunity. 2011;34:237–246.
  •  Kim KS, et al. Dietary antigens limit mucosal immunity by inducing regulatory T cells in the small intestine. Science. 2016;351:858–863.
  • Syed A, et al. Peanut oral immunotherapy results in increased antigen-induced regulatory T-cell function and hypomethylation of forkhead box protein 3 (FOXP3). J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133:500–510.
    [Hypomethylation of the FOXP3 locus of antigen-induced Treg cells may predict the achievement of operationally defined clinical tolerance during peanut OIT.]
  • Noval Rivas M, et al. Regulatory T cell reprogramming toward a Th2-cell-like lineage impairs oral tolerance and promotes food allergy. Immunity. 2015;42:512–523.
    [IL-4R signalling drives Treg cell reprogramming into TH2-like cells and interferes with Treg cell-mediated suppression of mast cell activation and expansion; IL-4R inhibition has a role in Treg cell induction and the enforcement of tolerance, as shown in mouse models.]
  • Van Overtvelt L, et al. Assessment of Bet v 1-specific CD4+ T cell responses in allergic and nonallergic individuals using MHC class II peptide tetramers. J. Immunol. 2008;180:4514–4522
  • Turcanu V, Maleki SJ, Lack G. Characterization of lymphocyte responses to peanuts in normal children, peanut-allergic children, and allergic children who acquired tolerance to peanuts. J. Clin. Invest. 2003;111:1065–1072
  • Pulendran B, Artis D. New paradigms in type 2 immunity. Science. 2012;337:431–435
  • Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat. Med. 2012;18:693–704.
  • Oyoshi MK, Oettgen HC, Chatila TA, Geha RS, Bryce PJ. Food allergy: insights into etiology, prevention, and treatment provided by murine models. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133:309–317. 
  • Paul WE, Zhu J. How are TH2-type immune responses initiated and amplified? Nat. Rev. Immunol. 2010;10:225–235. 
  • Han H, Thelen TD, Comeau MR, Ziegler SF. Thymic stromal lymphopoietin-mediated epicutaneous inflammation promotes acute diarrhea and anaphylaxis. J. Clin. Invest. 2014;124:5442–5452. 
  • Tordesillas L, et al. Skin exposure promotes a Th2-dependent sensitization to peanut allergens. J. Clin. Invest. 2014;124:4965–4975.
  • Oyoshi MK, Larson RP, Ziegler SF, Geha RS. Mechanical injury polarizes skin dendritic cells to elicit a TH2 response by inducing cutaneous thymic stromal lymphopoietin expression. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;126:976–984
  • Hammerschmidt SI, et al. Retinoic acid induces homing of protective T and B cells to the gut after subcutaneous immunization in mice. J. Clin. Invest. 2011;121:3051–3061
  • Burks AW, et al. Update on allergy immunotherapy: American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/European Academy of Allergy and Clinical Immunology/PRACTALL consensus report. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;131:1288–1296.
  •  Jones SM, et al. Clinical efficacy and immune regulation with peanut oral immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2009;124:292–300
  • Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: multiple suppressor factors at work in immune tolerance to allergens. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133:621–631
  • Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and immune tolerance to allergens. World Allergy Organ. J. 2015;8:17
  • Ryan JF, et al. Successful immunotherapy induces previously unidentified allergen-specific CD4+ T-cell subsets. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2016;113:E1286–E1295.
    [Antigen-specific CD4+ T cells transition from allergic and regulatory phenotypes to an anergic TH2-cell phenotype that is largely absent in both pretreatment participants and healthy controls, as patients develop sustained unresponsiveness via OIT.] 
Advertisements
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published.