Karakteristik Imunologi Covid-19

Advertisements
Advertisements
Spread the love

Karakteristik Imunologi Covid-19

Audi Yudhasmara, Widodo Judarwanto

Pandemi penyakit coronavirus 2019 (COVID-19), yang disebabkan oleh sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) telah mempengaruhi jutaan orang di seluruh dunia, memicu upaya yang belum pernah terjadi sebelumnya dari komunitas ilmiah untuk memahami dasar biologis patofisiologi COVID19. Pengetahuan saat ini tentang respons imun bawaan dan adaptif yang ditimbulkan oleh infeksi SARS-CoV-2 dan jalur imunologis yang kemungkinan berkontribusi pada keparahan penyakit dan kematian.Sehingga penting memahami alasan dan hasil klinis dari strategi terapi saat ini serta uji klinis prospektif untuk mencegah atau mengobati infeksi SARS-CoV-2.

Penginderaan Kekebalan Bawaan dari SARS-CoV-2

Penginderaan kekebalan bawaan berfungsi sebagai lini pertama pertahanan antivirus dan sangat penting untuk kekebalan terhadap virus. Sampai saat ini, pemahaman kita tentang respon imun bawaan spesifik terhadap SARS-CoV-2 sangat terbatas. Namun, interaksi inang virus yang melibatkan SARS-CoV-2 kemungkinan akan merekapitulasi banyak dari interaksi yang melibatkan CoV lain, mengingat homologi urutan bersama di antara CoV dan mekanisme pensinyalan imun bawaan yang dilestarikan. Dalam kasus virus RNA seperti SARS-CoV-2, jalur ini dimulai melalui keterlibatan reseptor pengenalan pola (PRR) oleh virus RNA untai tunggal (ssRNA) dan RNA untai ganda (dsRNA) melalui RIG- Saya suka reseptor (RLR) dan reseptor seperti Toll (TLR) ekstraseluler dan endosomal. Setelah aktivasi PRR, kaskade pensinyalan hilir memicu sekresi sitokin. Di antaranya, interferon tipe I/III (IFNs) dianggap yang paling penting untuk pertahanan antivirus, tetapi sitokin lain, seperti proinflamasi tumor necrosis factor alpha (TNF-α), dan interleukin-1 (IL-1), IL-6 , dan IL-18 juga dirilis. Bersama-sama, mereka menginduksi program antivirus dalam sel target dan mempotensiasi respon imun adaptif. Jika hadir lebih awal dan terlokalisasi dengan benar, IFN-I dapat secara efektif membatasi infeksi CoV

Bukti awal menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 sensitif terhadap pra-perawatan IFN-I/III in vitro, mungkin pada tingkat yang lebih tinggi daripada SARS-CoV-1. Namun, gen spesifik yang distimulasi IFN (ISG) yang memediasi efek perlindungan ini masih dijelaskan. Limfosit antigen 6 kompleks lokus E (LY6E) telah terbukti mengganggu fusi membran yang dimediasi protein SARS-CoV-2 spike (S). Kemungkinan, protein keluarga transmembran yang diinduksi IFN (IFITM) menghambat masuknya SARS-CoV-2, seperti yang ditunjukkan untuk SARS-CoV-1, meskipun tindakan mereka dalam mempromosikan infeksi juga telah dijelaskan untuk CoV lainnya (Zhao et al., 2014, Zhao et al., 2018).
Penghindaran Innate Sensing oleh Coronavirus

Karena sitokin ini merupakan penghalang utama terhadap infeksi virus, CoV telah mengembangkan beberapa mekanisme untuk menghambat induksi dan pensinyalan IFN-I. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa SARS-CoV-1 menekan pelepasan IFN secara in vitro dan in vivo. SARS-CoV-2 kemungkinan mencapai efek yang sama, seperti yang disarankan oleh kurangnya tanda tangan IFN tipe I/III yang kuat dari garis sel yang terinfeksi, sel bronkial primer, dan model musang. Faktanya, pasien dengan COVID-19 yang parah menunjukkan tanda IFN-I yang sangat terganggu dibandingkan dengan kasus ringan atau sedang. Seperti yang sering terjadi, ada beberapa mekanisme penghindaran untuk CoV, dengan faktor virus yang menentang setiap langkah jalur dari penginderaan PRR dan sekresi sitokin ke transduksi sinyal IFN.

Advertisements

Antagonisme kekebalan bawaan yang dimediasi CoV dimulai dengan penghindaran penginderaan PRR. Virus ssRNA, seperti CoVs, membentuk intermediet dsRNA selama replikasi mereka, yang dapat dideteksi oleh TLR3 di endosom dan RIG-I, MDA5, dan PKR di sitosol. ssRNA juga dapat dideteksi oleh TLR7 atau TLR8 dan berpotensi RIG-I dan PKR. CoV diketahui menghindari aktivasi PRR dengan menghindari pengakuan sama sekali atau memusuhi tindakan PRR. Untuk menghindari PRR, dsRNA pertama-tama dilindungi oleh kompartemen terikat membran yang terbentuk selama replikasi virus SARS-CoV-1. Selain itu, RNA virus tertutup guanosin dan termetilasi pada ujung 5′ oleh protein non-struktural (NSP) CoVs 10, 13, 14, dan 16 , sehingga menyerupai mRNA inang untuk mempromosikan terjemahan, mencegah degradasi, dan menghindari penginderaan RLR. Akhirnya, CoVs juga mengkodekan endoribonuclease, NSP15, yang memotong 5′ poliuridin yang terbentuk selama replikasi virus, yang jika tidak, akan dideteksi oleh MDA5. CoV telah mengembangkan strategi tambahan untuk menghambat aktivasi PRR. Protein N SARS-CoV-1 mencegah aktivasi RIG-I TRIM25. Demikian juga, MERS-CoV NS4a, yang mengikat dsRNA, menghambat aktivasi PKR  dan menghambat PACT, penggerak RLR. Selain itu, MERS-CoV NS4b memusuhi RNaseL, aktivator RLR lainnya. Peran PRR lainnya masih belum jelas. Misalnya, SARS-CoV-1 papain-like protease (PLP) memusuhi STING, menunjukkan bahwa DNA-diri juga dapat mewakili pemicu penting. Sejauh mana homolog SARS-CoV-2 tumpang tindih dalam fungsi-fungsi ini saat ini tidak diketahui.

Setelah aktivasi, RLR dan TLR menginduksi kaskade pensinyalan, yang mengarah ke fosforilasi faktor transkripsi, seperti NF-kB dan keluarga faktor pengatur interferon (IRF), yang pada akhirnya mengarah pada transkripsi IFN dan sitokin proinflamasi. Meskipun tidak ada penelitian eksperimental yang menggambarkan fungsi yang tepat dari protein SARS-CoV-2, penelitian proteomik telah menunjukkan interaksi antara protein virus dan kaskade pensinyalan PRR. SARS-CoV-2 ORF9b secara tidak langsung berinteraksi dengan adaptor pensinyalan MAVS melalui hubungannya dengan Tom70, konsisten dengan laporan sebelumnya bahwa SARS-CoV-1 ORF9b menekan pensinyalan MAVS. Selanjutnya, SARS-CoV-2 NSP13 berinteraksi dengan pensinyalan TBK1, dan NSP15 dikaitkan dengan RNF41, penggerak TBK1 dan IRF3. Demikian pula, protein MERS-CoV-1 M diketahui menghambat kompleks pensinyalan TBK1, seperti halnya MERS-CoV ORF4b. Protein lain, termasuk SARS-CoV-1 PLP, N, ORF3b, dan ORF6, memblokir fosforilasi IRF3 dan translokasi nuklir. NF-kB juga dihambat oleh protein CoV. Ini termasuk SARS-CoV-1 PLP dan MERS-CoV ORF4b dan ORF5. Akhirnya, SARS-CoV-1 NSP1 dan MERS-CoV NSP1 memulai penghambatan umum transkripsi dan terjemahan inang, sehingga membatasi pertahanan antivirus secara nonspesifik. .

Untuk mencegah sinyal hilir pelepasan IFN, protein CoV menghambat beberapa langkah jalur transduksi sinyal yang menjembatani subunit reseptor (IFNAR1 dan IFNAR2) ke protein STAT yang mengaktifkan transkripsi. Untuk SARS-CoV-1, mekanisme ini termasuk degradasi IFNAR1 oleh ORF3a (Minakshi et al., 2009), penurunan fosforilasi STAT1 oleh NSP1 (Wathelet et al., 2007), dan antagonisme translokasi nuklir STAT1 oleh ORF6. Namun, SARS-CoV-2 ORF6 hanya berbagi homologi urutan 69% dengan SARS-CoV-1, menunjukkan bahwa fungsi ini mungkin tidak dipertahankan. Untuk mendukung gagasan ini, infeksi SARS-CoV-2 gagal membatasi fosforilasi STAT1, tidak seperti pada infeksi SARS-CoV-1

Ketidakseimbangan antara Respon Antivirus dan Proinflamasi

Secara keseluruhan, banyaknya strategi yang dikembangkan oleh CoV patogen untuk menghindari penginderaan imun, khususnya jalur IFN-I, menunjukkan peran penting yang dimainkan oleh disregulasi respons IFN-I dalam patogenisitas COVID-19. Sejalan dengan itu, model hewan dari infeksi SARS-CoV-1 dan MERS-CoV menunjukkan bahwa kegagalan untuk memperoleh respons IFN-I awal berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit. Mungkin yang lebih penting, model ini menunjukkan bahwa waktu adalah kuncinya, karena IFN bersifat protektif pada awal penyakit tetapi kemudian menjadi patologis. Mungkin peningkatan regulasi ACE2 yang diinduksi interferon di epitel saluran napas dapat berkontribusi pada efek ini

Lebih lanjut, sementara CoV patogen memblokir pensinyalan IFN, mereka dapat secara aktif mempromosikan jalur inflamasi lain yang berkontribusi terhadap patologi. Misalnya, protein SARS-CoV-1 ORF3a, ORF8b, dan E meningkatkan aktivasi inflammasom, menyebabkan sekresi IL-1β dan IL-18, yang mungkin berkontribusi terhadap peradangan patologis. Demikian pula, SARS-CoV-2 NSP9 dan NSP10 dapat menginduksi produksi IL-6 dan IL-8, berpotensi dengan penghambatan NKRF, penekan NF-kB endogen. Secara kolektif, proses proinflamasi ini kemungkinan berkontribusi pada “badai sitokin” yang diamati pada pasien COVID-19 dan memperkuat peran rejimen pengobatan imunosupresif yang ditargetkan. Ke depan, pemahaman yang jelas tentang keseimbangan antara program kekebalan bawaan antivirus dan inflamasi akan sangat penting untuk mengembangkan biomarker dan terapi yang efektif untuk COVID-19.
Sel Mieloid

Respon imun mukosa terhadap agen infeksi diatur dan diatur oleh sel myeloid dengan fungsi khusus, yang meliputi sel dendritik konvensional (cDC), monosit-derived DCs (moDCs), plasmacytoid DCs (pDCs), dan makrofag (Guilliams et al., 2013) . Semakin banyak bukti menunjukkan respons myeloid disregulasi yang berpotensi mendorong sindrom ciri COVID-19, seperti sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), sindrom pelepasan sitokin (CRS) dan limfopenia

Karakterisasi Myeloid pada COVID-19

Analisis sitometrik sel mononuklear darah perifer (PBMC) dari pasien COVID-19 yang bergejala telah menunjukkan masuknya granulosit-makrofag colony-stimulating factor (GM-CSF) yang memproduksi, sel T CD4+ teraktivasi dan monosit inflamasi CD14+HLA-DRlo (IMs). Ini cocok dengan data transkriptomik sel tunggal (scRNA-seq) yang menunjukkan ekspansi monositik CD14+IL-1β+ , adaptif yang digerakkan oleh interferon-mitogen-activated protein kinase (MAPK) respon imun, dan tanda tangan inflamasi terkait IL-1β  dalam darah perifer pasien COVID-19, meskipun tingkat sistemik IL-1β yang terdeteksi sangat rendah. Yang penting, tanda-tanda kekebalan ini mengikuti perkembangan penyakit klinis. Studi scRNA-seq yang dilakukan pada jaringan paru pasien dengan penyakit COVID-19 yang parah telah mengungkapkan perluasan IM dan makrofag turunan monosit Ficolin-1+ dengan mengorbankan makrofag alveolar reparatif residen jaringan (AMs). Studi yang disebutkan di atas juga mengamati tanda-tanda pensinyalan IFN dan perekrutan monosit yang kemungkinan berkontribusi pada penurunan cepat patensi alveolar dan mempromosikan ARDS. Meskipun sebagian besar fokus klinis telah pada kerusakan paru dan disfungsi fagosit mononuklear (MNP) di dalamnya, semakin jelas bahwa COVID-19 kemungkinan menghadirkan tantangan sistemik di situs organ lain, seperti ileum dan ginjal. Memahami peran sel myeloid non-paru dalam patologi spesifik jaringan yang terkait dengan COVID-19 akan menjadi penting.
Pengetahuan Sebelumnya dari Virus Corona SARS-CoV-1, MERS-CoV, dan Murine

Sementara data pasien COVID-19 terus bermunculan dengan cepat, studi tentang disfungsi sel myeloid pada SARS-CoV-1 dan MERS-CoV dapat memberikan peta jalan penting untuk memahami patogenesis COVID-19. Infeksi SARS-CoV-1 pada model tikus menghasilkan fenotipe AM yang menyimpang yang membatasi perdagangan DC dan aktivasi sel T. Selain itu, makrofag alternatif YM1+ FIZZ1+ dapat meningkatkan hipersensitivitas saluran napas, sehingga memperburuk fibrosis terkait SARS. Lebih lanjut, seperti dijelaskan di atas, penelitian SARS-CoV-1 murine telah menunjukkan bahwa pensinyalan IFN-I yang tertunda dan monosit-makrofag inflamasi meningkatkan kadar sitokin dan kemokin paru-paru, kebocoran pembuluh darah, dan gangguan respons sel T spesifik antigen, yang berpuncak pada penyakit mematikan. Peran yang dimainkan oleh pDC penghasil IFN yang menonjol dalam kontrol atau patogenesis SARS-CoV-2 memerlukan penyelidikan, karena mereka telah terbukti penting dalam kontrol murine CoV (MHV (Cervantes-Barragan et al., 2007). Studi longitudinal dalam model SARS-CoV-2 sedang ditunggu, tetapi studi fenotipik awal pada tikus hACE2 yang dimanusiakan telah menunjukkan pneumonia interstitial alveolar yang khas, dengan infiltrasi limfosit dan monosit dan akumulasi makrofag di lumen alveolar, yang merekapitulasi temuan pasien. Terakhir, studi primata non-manusia (NHP) dan data pasien pada SARS-CoV-1 juga menunjukkan bahwa respons imunoglobulin G (IgG) spesifik lonjakan virus dapat memperburuk cedera paru akut karena repolarisasi makrofag alveolar menjadi fenotipe proinflamasi dan peningkatan rekrutmen. radang monosit melalui CCL2 dan IL-8. Namun, sejauh mana respon antibodi berkontribusi terhadap patofisiologi penyakit masih harus dikonfirmasi.

IL-6, IL-1β, dan IFN-I/III dari epitel paru yang terinfeksi dapat menginduksi program inflamasi pada makrofag residen (alternatif) sambil merekrut monosit inflamasi, serta granulosit dan limfosit dari sirkulasi. IL-6 dan TNF- yang dipertahankan oleh monosit yang masuk dapat mendorong beberapa kaskade hiperinflamasi. Makrofag yang diturunkan dari monosit inflamasi dapat memperkuat respons disfungsional dengan berbagai cara (tercantum di sudut kiri atas). Respon inflamasi seperti CRS dan sHLH sistemik dapat menyebabkan NETosis neutrofilik dan mikrotrombosis, yang memperparah keparahan COVID-19. Sel myeloid lainnya, seperti pDC, diduga memiliki peran yang bergantung pada IFN dalam pengendalian virus. CXCL9/10/11 yang diturunkan dari monosit mungkin merekrut sel NK dari darah. Data awal menunjukkan bahwa fungsi antivirus dari sel NK ini mungkin diatur melalui crosstalk dengan sel yang terinfeksi SARS dan monosit inflamasi.

Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *