Karakteristik Imunologi gangguan spektrum autisme dan regresi perkembangan.

Advertisements
Advertisements
Spread the love

Karakteristik Imunologi gangguan spektrum autisme dan regresi perkembangan.

Audi Yudhasmara, Widodo Judarwanto

Pemberian sitokin pada hewan dapat menimbulkan sejumlah efek pada otak, termasuk neuroendokrin dan efek perilaku, dan juga mengubah metabolisme neurotransmiter. Efek yang paling terdokumentasi dengan baik adalah aktivasi oleh interleukin-1 (IL-1) dari sumbu hipotalamo-hipofisis-adrenokortikal (HPA), yang disertai dengan stimulasi metabolisme noradrenalin serebral (NA), mungkin mencerminkan peningkatan sekresi NA. IL-1 juga merangsang metabolisme indoleamine, yang paling menonjol meningkatkan konsentrasi triptofan, dan meningkatkan metabolisme serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT). IL-6 menginduksi aktivasi singkat dari sumbu HPA, dan memiliki efek pada triptofan dan 5-HT mirip dengan IL-1.

Gangguan spektrum autisme (ASD) adalah sekelompok gangguan neurologis heterogen yang sangat bervariasi dan secara klinis ditandai dengan defisit dalam interaksi sosial, komunikasi, dan perilaku stereotip. Prevalensi telah meningkat dari 1 dalam 10.000 pada tahun 1972 menjadi 1 dari 59 anak-anak di Amerika Serikat pada tahun 2014. Peningkatan prevalensi ini sebagian dapat disebabkan oleh diagnosis dan kesadaran yang lebih baik, namun, ini bersama-sama tidak dapat semata-mata menjelaskan peningkatan yang signifikan tersebut. Sementara hubungan penyebab belum terbukti di sebagian besar kasus, banyak penelitian saat ini berfokus pada efek gabungan dari genetika dan lingkungan.

Yang mengejutkan, gambaran yang berbeda tentang disfungsi kekebalan telah muncul dan didukung oleh banyak penelitian independen selama dekade terakhir. Banyak pemain dalam teka-teki imun-ASD mungkin secara mekanis berkontribusi pada patogenesis gangguan ini, termasuk respons sitokin yang miring, perbedaan dalam jumlah dan frekuensi total sel imun dan subsetnya, peradangan saraf, dan disfungsi imun adaptif dan bawaan, serta tingkat yang berubah. imunoglobulin dan adanya autoantibodi yang telah ditemukan pada sejumlah besar individu dengan ASD. Ulasan ini merangkum penelitian terbaru yang menghubungkan ASD, autoimunitas dan disfungsi kekebalan, dan membahas bukti komponen autoimun potensial ASD.

Penemuan Imunologis

Dua disfungsi imun utama pada autisme adalah regulasi imun yang melibatkan sitokin pro-inflamasi dan autoimunitas. Merkuri dan agen infeksi seperti virus campak saat ini merupakan dua kandidat utama pemicu lingkungan untuk disfungsi kekebalan pada autisme. Disfungsi kekebalan genetik pada autisme melibatkan wilayah MHC, karena ini adalah kluster gen imunologis yang produk gennya adalah molekul Kelas I, II, dan III. Molekul kelas I dan II berhubungan dengan presentasi antigen. Antigen dalam infeksi virus diprakarsai oleh partikel virus itu sendiri sedangkan produksi sitokin dan mediator inflamasi disebabkan oleh respons terhadap antigen yang diduga bersangkutan. Imunitas yang diperantarai sel terganggu sebagaimana dibuktikan oleh jumlah sel CD4 yang rendah dan polaritas sel T yang bersamaan dengan ketidakseimbangan subset Th1/Th2 menuju Th2. Gangguan imunitas humoral di sisi lain dibuktikan dengan penurunan IgA yang menyebabkan perlindungan usus yang buruk. Studi menunjukkan peningkatan antibodi spesifik otak pada autisme mendukung mekanisme autoimun. Virus dapat memulai proses tetapi aktivasi sitokin berikutnya adalah faktor merusak yang terkait dengan autisme. Antibodi spesifik virus yang terkait dengan virus campak telah ditunjukkan pada subjek autis.

Paparan lingkungan terhadap merkuri diyakini dapat membahayakan kesehatan manusia mungkin melalui modulasi homeostasis imun. Hubungan merkuri dengan sistem kekebalan telah didalilkan karena keterlibatan paparan pascanatal terhadap thimerosal, pengawet yang ditambahkan dalam vaksin MMR. Paparan bahaya kerja terhadap merkuri menyebabkan edema pada astrosit dan, pada tingkat molekuler, jalur pensinyalan apoptosis CD95/Fas terganggu oleh Hg2+. Mediator inflamasi pada autisme biasanya melibatkan aktivasi astrosit dan sel mikroglia. Kemokin proinflamasi (MCP-1 dan TARC), dan sitokin antiinflamasi dan modulasi, TGF-beta1, secara konsisten meningkat pada otak autis.

Advertisements

Pada infeksi virus campak, telah dipostulasikan bahwa ada penekanan kekebalan dengan menghambat proliferasi dan maturasi sel T dan menurunkan regulasi ekspresi MHC kelas II. Perubahan sitokin TNF-alpha meningkat pada populasi autis. Reseptor seperti tol juga terlibat dalam perkembangan autis. Tingkat NO yang tinggi dikaitkan dengan autisme. Antibodi ibu dapat memicu autisme sebagai mekanisme autoimunitas. Vaksinasi MMR dapat meningkatkan risiko autisme melalui mekanisme autoimun pada autisme. Antibodi MMR secara signifikan lebih tinggi pada anak autis dibandingkan dengan anak normal, mendukung peran MMR dalam autisme. Autoantibodi (IgG isotype) terhadap neuron-axon filament protein (NAFP) dan glial fibrillary acid protein (GFAP) meningkat secara signifikan pada pasien autis (Singh et al., 1997). Peningkatan Th2 dapat menjelaskan peningkatan autoimunitas, seperti temuan antibodi terhadap MBP dan filamen aksonal neuronal di otak. Ada bukti lebih lanjut bahwa ada peserta lain dalam fenomena autoimun. (Kozlovskaia et al., 2000). Kemungkinan keterlibatannya dalam autisme tidak dapat dikesampingkan. Penyelidikan lebih lanjut pada tingkat imunologi, seluler, molekuler, dan genetik akan memungkinkan para peneliti untuk terus mengungkap mekanisme imunopatogenik yang terkait dengan proses autistik di otak yang sedang berkembang. Ini dapat membuka jalan baru untuk pencegahan dan/atau penyembuhan gangguan perkembangan saraf yang menghancurkan ini.

Tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) memiliki efek pada aksis HPA mirip dengan IL-6, tetapi mempengaruhi NA dan triptofan hanya pada dosis tinggi. Interferon alfa tidak berpengaruh pada parameter yang diteliti. Efek IL-1 sangat mirip dengan yang diamati setelah pemberian endotoksin (lipopolisakarida, LPS), dan infeksi, seperti virus influenza. Mereka juga sangat mirip dengan respons yang diamati terhadap stresor yang biasa dipelajari pada hewan laboratorium, seperti sengatan listrik atau pengekangan.

Perbedaan utamanya adalah: bahwa respons NA terhadap syok atau pengekangan sangat seragam di seluruh otak, sedangkan terhadap IL-1, LPS atau infeksi secara signifikan lebih besar di hipotalamus; dan, respons dalam sistem dopaminergik (DA) biasanya diamati pada syok atau pengekangan, dengan respons yang sangat menonjol di korteks limbik, sedangkan respons DA jarang diamati sebagai respons terhadap IL-1 dan rangsangan kekebalan, dan ketika itu terjadi, mesokortikal sistem tidak terpengaruh secara selektif. Respons neurokimia terhadap sitokin mungkin mendasari beberapa respons endokrin dan perilaku. Respon NA terhadap IL-1 tampaknya berhubungan dengan aktivasi HPA, tetapi tidak dengan hipofagia. Signifikansi dari respon indoleaminergik tidak diketahui.

Produksi dan regulasi sitokin proinflamasi

Para peneliti  menentukan respon imun bawaan dan adaptif pada anak-anak dengan regresi perkembangan dan gangguan spektrum autisme (ASD, N=71), saudara kandung yang perkembangannya normal, dan kontrol.

Dengan lipopolisakarida (LPS), stimulan untuk imunitas bawaan, sel mononuklear darah perifer (PBMC) dari 59/71 (83,1%) pasien ASD menghasilkan >2 SD di atas nilai rata-rata kontrol (CM) TNF-α, IL-1β, dan/atau IL-6 yang diproduksi oleh PBMC kontrol. PBMC ASD menghasilkan tingkat yang lebih tinggi dari sitokin proinflamasi/kontra-regulasi tanpa rangsangan daripada kontrol. Dengan stimulan phytohemagglutinin (PHA), tetanus, IL-12p70, dan IL-18, PBMC dari 47,9% hingga 60% pasien ASD menghasilkan >2 SD di atas nilai CM TNF-α tergantung pada stimulan. Hasil kami menunjukkan respons imun bawaan yang berlebihan pada sejumlah anak ASD yang mungkin paling jelas dalam produksi TNF-α

Referensi

  • Hughes HK, Mills Ko E, Rose D, Ashwood P. Immune Dysfunction and Autoimmunity as Pathological Mechanisms in Autism Spectrum Disorders Front Cell Neurosci. 2018 Nov 13;12:405.
  • Cohly HH, Panja A. Immunological findings in autism. Int Rev Neurobiol. 2005;71:317–41.
  • Jyonouchi H. Sun S. Le H. Proinflammatory and regulatory cytokine production associated with innate and adaptive immune responses in children with autism spectrum disorders and developmental regression. J Neuroimmuno. 2001; 120: 170-179
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *