Karakteristik Fenotipik dan Fungsional dari Imunitas Adaptif Pada Neonatus 

Advertisements
Advertisements
Spread the love

Karakteristik Fenotipik dan Fungsional dari Imunitas Adaptif Pada Neonatu

Wdodo Judarwanto, Audi Yudhasmara

Eksperimen dalam darah tali pusat menunjukkan perbedaan kualitatif dan kuantitatif dalam respons imun bila dibandingkan dengan PBMC dewasa dan respons imun yang terganggu terlihat hingga usia 18 bulan setelah lahir. Namun, sel T naif neonatal mengekspresikan fenotipe seperti dewasa dari isoform CD45RA dan molekul co-stimulator CD27 dan CD28 dengan reseptor sel T yang terdiversifikasi. Mereka juga menunjukkan respon imun Th1 yang serupa atau bahkan lebih kuat dibandingkan dengan orang dewasa terhadap vaksin tertentu seperti vaksinasi BCG .

Neonatus memiliki sedikit memori imunologi dan sistem kekebalan yang berkembang, yang meningkatkan kerentanan mereka terhadap agen infeksi. Kemajuan terbaru dalam pemahaman tentang imunitas neonatus menunjukkan bahwa baik respons bawaan maupun respons adaptif bergantung pada frekuensi prekursor limfosit, dosis antigenik, dan cara pemaparan. Studi pada model tikus neonatus dan sel darah tali pusat manusia menunjukkan kemampuan sel imun neonatus untuk menghasilkan respons imun yang serupa dengan orang dewasa dalam beberapa aspek tetapi tidak pada aspek lainnya. Tinjauan ini berfokus terutama pada mekanisme perkembangan dan fungsional dari sistem kekebalan neonatal manusia. Secara khusus, mekanisme imunitas bawaan dan adaptif dan peran neutrofil, sel penyaji antigen, perbedaan subkelas limfosit T (Th1, Th2, Treg) dan sel B dibahas. Perkembangan terbaru dalam sistem kekebalan tikus neonatal. Memahami kekebalan neonatal sangat penting untuk pengembangan vaksin terapeutik untuk memerangi agen infeksi yang baru muncul.

Neonatus memiliki sistem kekebalan yang berkembang, yang berbeda dari orang dewasa sebagai akibat dari awalnya hidup di lingkungan steril semi-alogenik kemudian terpapar ke lingkungan yang kaya mikroba, membuat bayi baru lahir sangat rentan terhadap infeksi. Diperkirakan 40% dari 3 juta kematian neonatus tahunan di seluruh dunia adalah akibat dari infeksi. Antibodi ibu yang ditransfer secara transplasenta berkontribusi pada pertahanan awal melawan organisme patogen pada neonatus. Namun, perlindungan pasif ini berumur pendek dan meluruh pada saat seorang anak berusia sekitar 6 bulan. Misalnya, perkiraan durasi perlindungan oleh antibodi ibu pada bayi adalah 3,3 bulan untuk campak, 2,7 bulan untuk gondongan, 3,9 bulan untuk rubella, dan 3,4 bulan untuk varisela. Pada neonatus, sistem kekebalan seluler matang dengan cepat dalam tiga bulan pertama kehidupan. Beberapa faktor mempengaruhi proses pematangan ini. Selama beberapa dekade terakhir, studi ekstensif tentang perkembangan kekebalan pada neonatus telah terjadi. Beberapa aspek perkembangan imunitas bawaan dan adaptif seluler pada neonatus manusia dan membahas perkembangan terkini dalam imunitas neonatus tikus.

Karakteristik fenotipik dan fungsional dari imunitas adaptif neonatus manusia

Eksperimen dalam darah tali pusat menunjukkan perbedaan kualitatif dan kuantitatif dalam respons imun bila dibandingkan dengan PBMC dewasa dan respons imun yang terganggu terlihat hingga usia 18 bulan setelah lahir. Namun, sel T naif neonatal mengekspresikan fenotipe seperti dewasa dari isoform CD45RA dan molekul co-stimulator CD27 dan CD28 dengan reseptor sel T yang terdiversifikasi. Mereka juga menunjukkan respon imun Th1 yang serupa atau bahkan lebih kuat dibandingkan dengan orang dewasa terhadap vaksin tertentu seperti vaksinasi BCG .

Advertisements
  • Sel T neonatus Ada dua subset berbeda dari sel T yang mengekspresikan protein reseptor sel T (TCR) /δ dan /β. Sel-sel yang mengekspresikan /δ TCR di hati janin tidak bermigrasi ke timus untuk pematangan, tetapi memainkan peran penting dalam perlindungan dari infeksi mikroba pada tahap awal perkembangan. Studi pada tikus telah menunjukkan bahwa sel TCR-γ/ merangsang sel dendritik untuk menghasilkan sitokin dan kemokin yang mengarah pada aktivasi respon imun adaptif. Sel T /β bermigrasi ke timus untuk pematangan melalui serangkaian peristiwa perkembangan yang diatur yang menghasilkan timosit TCR+ yang berkomitmen pada garis keturunan CD4 atau CD8 dan ini memainkan peran penting dalam pengenalan antigen dan aktivasi sel T. Sel-T ini pertama kali keluar dari timus dalam keadaan belum matang secara fenotipik dan fungsional yang disebut sebagai emigran timus (RTEs) baru-baru ini
  • Sel T CD4 neonatus Studi pada tikus telah menunjukkan bahwa CD4+ RTE bias terhadap produksi IL-4, IL-5, dan IL-13 daripada rekan naif mereka yang matang. Pada manusia, sel darah tali pusat (CB) CD4+ neonatus diperkaya dengan RTE dan berproliferasi sebagai respons terhadap IL-7 tanpa adanya stimulasi TCR. Hal ini ditunjukkan karena penurunan regulasi IL-7Rα yang lebih cepat pada neonatus dibandingkan dengan RTE dewasa dan tingkat aktivasi pSTAT5 yang lebih tinggi saat terpapar IL-7 . Selanjutnya, daerah promotor gen sitokin Th1 dan Th2 dari CD4(+) RTE naif dicirikan oleh hipermetilasi spesifik lokasi dibandingkan dengan sel T naif (MN) matang. Studi eksperimental sel T CD4+ neonatus menunjukkan polarisasi terhadap respon Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) dengan penurunan produksi sitokin Th1 (IFN-γ, IL-2, dan TNF-α). Penekanan sekresi interferon (IFN-γ) oleh sel Th1 ditunjukkan karena ekspresi dan sekresi IL-4 yang lebih tinggi. Bias Th2 sel T CD4+ neonatus tercermin pada tingkat struktur kromatin, karena lokus sitokin Th2 mengalami hipometilasi dan menguntungkan untuk transkripsi cepat. Studi terbaru oleh Yoshimoto et al. menunjukkan bahwa profil epigenetik lokus Th2 pada residu CpG mengalami perubahan sel garis keturunan sel T dimulai pada pertengahan kehamilan janin dan meluas sepanjang minggu pertama kehidupan. Beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa sinyal co-stimulator lingkungan dalam rahim mempengaruhi diferensiasi sel Th dan menetapkan profil genom spesifik sub-set pada tahap perkembangan awal sistem kekebalan. Lebih lanjut, penelitian pada tikus yang terinfeksi RSV juga telah menunjukkan bahwa suplemen makanan, galakto-oligosakarida dan frukto-oligosakarida, berkontribusi pada percepatan pergeseran Th1/Th2 dari sistem kekebalan neonatus dengan mengurangi sel T sitokin Th2 spesifik RSV CD4+ di paru-paru. meningkatkan IFN-γ yang memproduksi sel T CD4+
  • Sel Th17 neonatus  Studi terbaru menunjukkan bahwa populasi sel T CD161+ CD4+ secara istimewa berkembang menjadi sel Th17. Sel Th17 ini memainkan peran penting dalam mengembangkan kekebalan terhadap infeksi bakteri dan jamur pada penghalang epitel. Sel Th17 mengekspresikan faktor transkripsi RORγT, dikodekan oleh varian transkrip 2 dari gen Retinoic Acid-Related Orphan Receptor C (RORC) dan mensekresi IL-17A dan IL-17F serta IL-21 dan IL-22. Sel Th17 telah terbukti penting untuk kekebalan neonatal terhadap infeksi dari Klebsiella, Citrobacter, Salmonella, dan spesies Candida. Percobaan menggunakan sel darah tali pusat manusia telah menunjukkan bahwa neonatus memiliki frekuensi yang sangat rendah atau tidak adanya sel Th17 sama sekali. Bukti menunjukkan bahwa ini mungkin karena tingkat RORC mRNA yang secara signifikan lebih rendah yang mengakibatkan berkurangnya produksi faktor transkripsi RORγT. Baru-baru ini Santarlasci et al. menunjukkan bahwa seperti sel darah dewasa, darah tali pusat manusia menunjukkan ekspresi yang lebih tinggi dari IL-4 induced gen 1 (IL4I1), RORC, IL-17A dan IL-17F ketika dikultur dengan adanya IL-1β dan IL-23. Hitam dkk. menunjukkan bahwa sel T CD4 neonatus menunjukkan bias Th17 yang signifikan setelah stimulasi TCR in vitro dengan adanya sitokin proinflamasi IL-23, IL-6, IL-1, dan TGF-β. Hal ini ditunjukkan karena peningkatan ekspresi komponen pensinyalan Th17 hulu utama dan faktor transkripsi IL-23R, STAT3, RORC, IL6ST(gp130), dan TGFβR1. Namun setelah stimulasi TCR dengan antibodi anti-CD28, tanpa adanya sitokin pro-inflamasi IL-6, IL-1b dan IL-23, tidak seperti perifer dewasa sel darah, sel darah tali pusat manusia tidak menunjukkan diferensiasi sel Th17 dan tidak menghasilkan IL-17, IL-21, IL-22, dan GM-CSF. Studi sampai saat ini mengkonfirmasi bahwa sel bawaan neonatal berbeda dalam produksi sitokin yang diinduksi aktivasi yang mengatur Th17 yang mendefinisikan faktor transkripsi RORγT. Ekspresi RORC yang lebih rendah pada sel T neonatus dapat membantu dalam mengatasi respon inflamasi dan reaksi imun yang merugikan terhadap komensal mikroba selama tahap awal pengembangan repertoar sel T . Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa aktivasi sel T dengan adanya transformasi growth-factor-β (TGF-β) up-regulates RORγT dan forkhead box (Foxp) 3 faktor transkripsi garis keturunan tanda tangan untuk sel Th17 dan Treg, masing-masing [102.103]. Sel Th1, Th2 dan Th17 memainkan peran penting dalam mengembangkan kekebalan terhadap patogen intraseluler dan parasit ekstraseluler, sedangkan sel Treg sangat penting untuk toleransi imun dan memainkan peran penting dalam pembatasan respon imun berlebihan yang diberikan oleh sel Th1, Th2 dan Th17. .
  • sel TFH Subset sel T CD4+, memainkan peran penting dalam proliferasi sel B, peralihan kelas isotipe, dan pematangan afinitas antibodi di pusat germinal. Sel CD4+ Follicular Th (TFH) menghasilkan IL-21, ICOS co-stimulator dan molekul penghambat PD-1, dan mengekspresikan reseptor kemokin CXCL13 CXCR5 tingkat tinggi. Komponen seluler TFH ini memberikan bantuan sel B dalam pengembangan respons antibodi dan reaksi pusat germinal. Dibandingkan dengan orang dewasa, neonatus menunjukkan penurunan sel CD4+CXCR5+PD-1+ TFH dalam frekuensi dan sekresi IL-21 . Hal ini ditunjukkan karena penurunan ekspresi IL-4 yang menyebabkan terbatasnya lokalisasi sel TFH di pusat germinal jaringan limfoid neonatus dan penurunan regulasi reseptor kemokin CCR7 . Lebih lanjut, penelitian pada tikus juga menunjukkan bahwa faktor intrinsik dan ekstrinsik sel T dapat berkontribusi pada keterbatasan ekspansi dan diferensiasi sel TFH neonatal termasuk penurunan kekuatan pensinyalan BCR dan tingkat reseptor kostimulator yang lebih rendah termasuk CD21, CD40, CD80, dan CD86 .
  • Sel Treg neonatus
    • Juga telah ditunjukkan bahwa kemiringan sel T naif menuju garis keturunan sel Th17 atau Treg saling eksklusif dan terdapat jalur pengembangan timbal balik . Diferensiasi terhadap fenotipe Th17 dan Treg tergantung pada lingkungan sitokin lokal. Kehadiran TGF-β bersama dengan IL-6, IL-21 secara eksklusif mendorong sel T naif menjadi Th17, sedangkan IL-2 menginduksi sel T naif yang diobati dengan TGF-β untuk berdiferensiasi menjadi sel Treg Foxp3(+). Treg, mengekspresikan CD4, CD25, dan Foxp3, mempertahankan toleransi diri imunologis dan secara negatif mengatur berbagai respons imun. Treg hadir dalam frekuensi tinggi dalam darah tali pusat manusia (∼12% dari sel T CD4+) dan kelenjar getah bening neonatus (∼8%). Sel Treg janin manusia mencerminkan kecenderungan yang lebih besar dari sel T janin naif untuk berdiferensiasi menjadi Treg sebagai respons terhadap antigen ibu yang melintasi plasenta [110]. Telah ditunjukkan bahwa sel T naif non-diferensiasi neonatus manusia (CD4+CD8−Foxp3−) memiliki mekanisme bawaan intrinsik untuk menjadi sel Treg sebagai respons terhadap stimulasi TCR yang berdiferensiasi menjadi sel Treg CD4+Foxp3+ dan menjalankan fungsi supresif. Beberapa laporan menunjukkan bahwa sel Treg CD4+CD25+Foxp3+ ibu memainkan peran penting dalam mengendalikan aloreaktivitas ibu terhadap janin yang sedang berkembang dan toleransi sentral selama perkembangan timus janin awal
    • Sebuah subset baru dari sel T helper, Th9, menghasilkan interleukin-9 yang ditemukan dalam darah perifer pasien alergi. Sel T naif CD4+ dewasa dan sel T memori berdiferensiasi menjadi sel Th9 dengan adanya TGF-β dan IL-4, sedangkan sel T naif CD4+ darah tali manusia rusak dalam kemampuannya untuk berdiferensiasi menjadi Th9 kecuali jika juga dilengkapi dengan IL-1β dan sel T memori. IL-10. TGF-β dapat mengubah sel Th2 dan Th17 untuk menghasilkan IL-9 dan peran IL-9 dalam penyakit tidak jelas. Seperti banyak sitokin lainnya, IL-9 memiliki efek pleiotropik seperti induksi inflamasi, khususnya inflamasi alergi, kelangsungan hidup sel T CD4+, induksi pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel mast, produksi eotaxin, dan metaplasia sel goblet. Masih belum diketahui apakah sel Th9 terlibat langsung selama infeksi atau bertindak untuk meningkatkan peradangan yang mungkin atau mungkin tidak membantu untuk memberantas infeksi.
  • Sel T CD8 neonatus
    • Studi darah tali pusat manusia dan darah tikus neonatus telah menunjukkan kekurangan baik dalam besaran maupun fungsi dari respon sel T CD8+ neonatus [116]. Hal ini terbukti sebagian disebabkan oleh gangguan produksi bioaktif IL-12p70 dari APC neonatus dibandingkan dengan APC dewasa. Studi terbaru pada tikus menunjukkan bahwa hierarki sel T CD8+ neonatus berbeda dari orang dewasa dan dipengaruhi oleh sifat sel T intrinsik pada tikus yang terinfeksi RSV. Selain respons sel T CD8+ yang lebih rendah, tikus neonatus juga menunjukkan profil imunodominan diferensial dibandingkan orang dewasa setelah infeksi RSV.
    • Gangguan pada aktivasi sel T CD8+ neonatus juga terbatas pada kostimulasi yang dimediasi CD28 sebagai akibat dari penurunan ekspresi reseptor APC CD86 dan CD80 serta perbedaan dalam pengambilan dan pemrosesan antigen terlarut oleh CD103+ DC neonatus . CD103+ DC yang berasal dari kulit, paru-paru, dan usus secara efisien melakukan cross-present antigen eksogen di kelenjar getah bening ke sel T CD8+ spesifik- . CD8+ Cytotoxic T-lymphocytes (CTLs) penting dalam pertahanan host terhadap infeksi intraseluler dan merupakan efektor penting dari kekebalan antivirus dan antitumor [119]. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa bayi manusia memasang respons sel T CD8+ pelindung seperti orang dewasa terhadap infeksi virus dan vaksin DNA
  • Jalur pensinyalan sel T neonatus Ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa pensinyalan yang rusak dari aktivasi dan proliferasi sel-T menyebabkan berkurangnya respons imun. Eksperimen dengan darah tali pusat manusia menunjukkan jalur pensinyalan reseptor sel T yang rusak yang ditandai dengan ekspresi Lck yang lebih rendah, suatu protein tirosin kinase. Fosforilasi LcK yang tidak efisien mengakibatkan berkurangnya ekspresi protein terkait TCR. Studi oleh Palin et al. menunjukkan bahwa gangguan imunitas sel T CD4+ neonatus manusia disebabkan oleh ekspresi Cb1-b yang lebih tinggi, aE3 ubiquitin ligase yang menginduksi anergi dan berkurangnya pensinyalan -TCR/CD3 setelah stimulasi dengan anti-CD3 dan anti-CD28 . Studi pada tikus menunjukkan bahwa microRNA, miR-181a, meningkatkan fluks kalsium yang diinduksi aktivasi sehingga meningkatkan fosforilasi molekul pensinyalan hilir dan mengurangi transkripsi gen CD154, IL-2, dan IFN-γ . CD154 adalah ligan CD40 (CD40L) dan berperan sebagai molekul co-stimulator dengan mengikat CD40 pada sel penyaji antigen (APC). CD154 juga mengatur fungsi sel B dengan melibatkan reseptor CD40. Interaksi CD40-CD154 yang rusak menyebabkan ketidakmampuan sel B untuk menjalani pergantian kelas imunoglobulin dan produksi antibodi. Tingkat CD154 yang lebih rendah pada sel-T juga menghasilkan ekspresi yang lebih rendah dari protein kaskade pensinyalan seperti faktor nuklir sel-T teraktivasi (NFATc2) dan ekspresi yang lebih rendah dari gen sitokin IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL- 4, IL-5, dan IL-13 [123]. Memahami mekanisme imun yang mengatur respon imun akan membuka jalan untuk mengembangkan strategi intervensi untuk meningkatkan respon imun neonatus. Jalur respons sel T neonatus selama interaksi APC: 1. Pensinyalan TCR: Sel T neonatus telah mengurangi aktivitas perantara TCR karena aktivasi fosfolipase C (PLC) yang tidak efisien dan penurunan ekspresi Lck. 2. Ekspresi sitokin: Sel T neonatus menunjukkan polarisasi terhadap respon Th2 dengan memproduksi IL-4 yang lebih tinggi dan penurunan produksi sitokin Th1 multifungsi (IFN-γ, TNF-α dan IL-2).
  • Sel B neonatus Sel B neonatus bersifat naif, tidak memiliki paparan antigenik dan hanya memiliki repertoar imunoglobulin (Ig) permukaan yang berkembang sebagian. Berdasarkan ekspresi CD5, sel B dibedakan menjadi dua jenis, B-1 dan B-2. Sel B-1 berbeda secara fungsional dari B2 oleh generasi Ig alami mereka dan memainkan peran penting dalam pertahanan awal melawan infeksi bakteri dan virus setelah lahir. Sel B-1 manusia dalam darah tali pusat dan darah tepi dewasa mengekspresikan fenotipe baru penanda permukaan, CD20+CD27+CD43+. Sel B-1 mengekspresikan CD11b, kadar IgM (sIgM) yang lebih tinggi, dan kadar IgD yang disekresikan (sIgD), CD21, CD23, dan CD45R (B220) yang rendah. Meskipun sel-sel B-1 ini mengekspresikan repertoar sel-B yang terbatas, mereka terbukti menjadi sumber utama produksi antibodi dinamis sel-T independen (TI) dan melindungi dari infeksi bakteri seperti Borrelia hermsii dan Streptococcus pneumoniae
  • Jalur pensinyalan sel B neonatus
    • Kekurangan yang diamati dalam produksi antibodi neonatal dapat disebabkan oleh berbagai fitur intrinsik seperti ketidakdewasaan sel B, repertoar sel B yang buruk atau berkurangnya kekuatan pensinyalan BCR. Aktivasi BCR dengan antigen T-cell dependent (TD) atau T-cell independent (TI) menginduksi ikatan silang molekul Ig permukaan dan mengikat protein transmembran CD79. Ini diikuti oleh serangkaian proses pensinyalan yang melibatkan fosforilasi kinase terkait Src (Lyn, Fyn, fgr, Blk dan LCK) dan translokasi ke rakit lipid. Sel B neonatus mengekspresikan tingkat p59Fyn dan p55fgr yang rendah dibandingkan dengan orang dewasa, yang menyebabkan perbedaan internalisasi antigen di luar rakit lipid. Studi dengan sel B neonatus menunjukkan bahwa mereka secara fungsional kekurangan untuk menghasilkan antibodi pada stimulasi antigen TI dengan polisakarida pneumokokus tipe 4. Keterbatasan kemampuan sel B neonatus untuk merespons stimulasi antigen juga dapat dikaitkan dengan ekspresi regulator negatif yang lebih tinggi dari pensinyalan BCR atau ikatan silang antigen dengan molekul BCR . Tingginya kepadatan molekul IgM, rendahnya ekspresi faktor komplemen C3d dan CD21/CD22 menurunkan kemampuan sel B neonatus dalam menghubungkan BCR dengan polisakarida bakteri. Stimulasi sel B neonatus manusia dengan antigen TD bersama dengan CD40 dan IL-4 menghasilkan peningkatan ekspresi regulator negatif BCR (CD22) dan menurunkan ambang batas pensinyalan BCR . Lebih lanjut, defek pada jalur pensinyalan nukleus seperti NF-kB juga menyebabkan keterlambatan maturasi pada sel B neonatus dan defek pada peralihan isotipe sebagai respons terhadap antigen TD. Semua faktor ini berkontribusi pada jalur pensinyalan BCR yang rusak dan defisiensi dalam pematangan respons sel B pada neonatus. Penurunan aktivasi sel B neonatus dengan antigen: 1. Penurunan ekspresi CD21 dan peningkatan ekspresi regulator negatif (CD22) menurunkan tingkat pensinyalan BCR dan menginduksi apoptosis. 2. Kepadatan molekul IgM yang lebih tinggi menginduksi ikatan silang dengan molekul BCR yang mengakibatkan proliferasi sel B yang lebih rendah dan hilangnya interaksi TCR-MHC II.
    • Secara keseluruhan, data yang tersedia menunjukkan bahwa limfosit B dan T naif neonatus diprogram secara berbeda pada neonatus dibandingkan dengan orang dewasa. Neonatus menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi karena imaturitas dalam limfosit mereka termasuk frekuensi tinggi emigran timus baru-baru ini yang naif, jumlah sel T efektor-memori yang rendah, gangguan sekresi sitokin Th1 dan berkurangnya kekuatan pensinyalan reseptor sel B. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa neonatus dapat meningkatkan respons sel T dan sel B dewasa, tetapi perbedaan kualitatif dan kuantitatif telah diamati setelah infeksi primer dengan virus. Selanjutnya, neonatus memiliki pusat germinal yang kurang berkembang di kelenjar getah bening dan limpa dan rendahnya ekspresi reseptor sel B termasuk CD21, CD40, CD80 dan CD86 yang semuanya menghasilkan rendahnya tingkat respons IgG primer terhadap infeksi dan vaksin.
  • Sel eritroid neonatus Studi eksperimental menggunakan model hewan menunjukkan bahwa beberapa sel non-imun juga berkontribusi pada pengembangan respons imun pada neonatus. Temuan eksperimental terbaru menunjukkan bahwa sel-sel garis keturunan eritroid yang mengekspresikan reseptor transferin-CD71, yang ada pada limpa tikus neonatus, memberikan peran imunosupresif untuk mengurangi peradangan berlebihan yang mengakibatkan peningkatan kerentanan terhadap patogen dan penurunan perlindungan kekebalan. Penipisan sel CD71+ membatalkan efek supresi splenosit neonatus yang menghasilkan perlindungan lengkap terhadap Listeria monocytogenes. Hanya sejumlah kecil sel CD71+ yang terdeteksi pada tikus dewasa, tetapi mereka tidak menunjukkan sifat imunosupresif yang menunjukkan bahwa sifat imunosupresif dari populasi ini mungkin spesifik untuk perkembangan tahap awal . Studi oleh Rimcon et al. menunjukkan bahwa sel non-limfoid-eritroid yang mengandung antigen limfosit 76 (LY-76, Ter119) dari mencit (limfa neonatus) memiliki kapasitas untuk memodulasi diferensiasi sel T CD4+ menjadi sel efektor dan memberikan bias terhadap tipe Th2 sebagai pengganti sel tipe Th1. Sel-sel eritroid berinti ini dapat menghasilkan IL-6 yang berkontribusi pada regulasi up IL-4 pada sel T CD4+.
  • Peran faktor plasma pengatur imun Plasma adalah campuran yang kaya dari faktor regulasi imun yang memainkan peran penting dalam toleransi janin-ibu dalam rahim dan dalam menekan respons pro-inflamasi pada neonatus. Plasma neonatus menurunkan produksi TNF-α yang diinduksi oleh sebagian besar agonis TLR (kecuali TLR8) [23,49]. Juga sel mononuklear neonatus yang tersuspensi dalam plasma neonatus menunjukkan penurunan produksi IL-12p70 yang diinduksi TLR dan meningkatkan IL-10 dibandingkan dengan sel yang tersuspensi dalam plasma dewasa. Baru-baru ini Belderbos et al. melaporkan >50 faktor penekan imun yang ada dalam plasma neonatus Beberapa diantaranya, IL-4, IL-13, TGF-β, adenosin dan prostaglandin E2 (PGE2), merupakan sitokin/faktor anti inflamasi yang ditemukan dalam jumlah yang lebih tinggi pada plasma neonatus dibandingkan plasma dewasa. Tingkat adenosin yang lebih tinggi, suatu metabolit purin, telah terbukti meningkatkan konsentrasi AMP siklik intraseluler yang menghambat sitokin polarisasi Th1 seperti IFN-α, IFN-γ dan IL-12. PGE2 juga telah terbukti menurunkan produksi IL-12 dan TNF-α dan meningkatkan IL-10
  • Reseptor kemokin neonatus
    • Reseptor kemokin pada sel T yang terdiferensiasi membantu dalam perdagangan selektif ke situs target di mana sel T bertemu antigen dan mengaktifkan fungsi efektornya. Sel T neonatus manusia memiliki fenotipe reseptor kemokin yang serupa dengan sel T naif dewasa, kecuali CCR1. Eksperimen pada tikus menunjukkan bahwa reseptor CCR1 bersama dengan CCL6 memainkan peran penting dalam patogenesis inflamasi yang diinduksi IL-13 pada jaringan paru-paru. Reseptor kemokin CCR7 diekspresikan pada sel T naif dan antigen berpengalaman. Reseptor CCR7 bersama dengan reseptor CD27 dan CD28 dapat digunakan untuk membedakan respons spesifik antigenik tahap awal. Kelompok kami telah menunjukkan bahwa CD4+ T-sel (CCR7+ CD27+) bertahan pada bayi selama tahun pertama kehidupan. Studi pada model tikus neonatus menunjukkan bahwa reseptor kemokin CCL19 juga memainkan peran utama dalam emigrasi sel T matang keluar dari timus
    • Secara keseluruhan, neonatus menunjukkan respon imun bawaan yang sangat diatur dan didominasi anti-inflamasi yang ditandai dengan perubahan fenotipik dan fungsional dalam sel neutrofil, APC, NK dan -T. Infeksi ibu selama kehamilan dan ketidakseimbangan nutrisi di negara miskin sumber daya juga membentuk imunitas seluler bayi baru lahir bersama dengan berbagai faktor plasma antiinflamasi yang ada dalam darah tali pusat. Karena sistem imun bawaan menginstruksikan imunitas adaptif, perubahan fungsional pada respons bawaan neonatus berkontribusi pada bias terhadap respons adaptif Th1. Oleh karena itu, mengatasi keterlambatan imun bawaan pada neonatus dapat mengimbangi lambatnya pematangan respons pelindung Th1. Karena pembentukan antibodi pelindung bergantung pada aktivasi sel B memori dan sel plasma yang diinduksi oleh sel T CD4+, defek intrinsik dalam perkembangan dan fungsi sel B dan T juga berkontribusi pada penurunan respon imun pada bayi. Dengan perkembangan teknologi baru, termasuk sitometri aliran multicolor, analisis sitokin multipleks dan analisis ekspresi gen dan dengan menggunakan pendekatan biologi sistem integratif, kita dapat lebih memahami bagaimana sistem kekebalan bayi berkembang, dan bagaimana sistem kekebalan bawaan dan adaptif saling mempengaruhi untuk mempertahankan mikroba. infeksi pada usia dini.

Referensi

  •  Haddad R, Guardiola P, Izac B, et al. Molecular characterization of early human T/NK and B-lymphoid progenitor cells in umbilical cord blood. Blood. 2004;104(13):3918–3926.
  • Kondo M. Lymphoid and myeloid lineage commitment in multipotent hematopoietic progenitors. Immunological reviews. 2010;238(1):37–46.
  • Saghafian-Hedengren S, Holmlund U, Amoudruz P, Nilsson C, Sverremark-Ekstrom E. Maternal allergy influences p38-mitogen-activated protein kinase activity upon microbial challenge in CD14+ monocytes from 2-year-old children. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2008;38(3):449–457
  • Borgella S, Fievet N, Huynh BT, et al. Impact of pregnancy-associated malaria on infant malaria infection in southern Benin. PloS one. 2013;8(11):e80624
  •  Gbedande K, Varani S, Ibitokou S, et al. Malaria modifies neonatal and early-life toll-like receptor cytokine responses. Infection and immunity. 2013;81(8):2686–2696. 
  • Broen K, Brustoski K, Engelmann I, Luty AJ. Placental Plasmodium falciparum infection: causes and consequences of in utero sensitization to parasite antigens. Molecular and biochemical parasitology. 2007;151(1):1–8.
  • Walther B, Miles DJ, Waight P, et al. Placental malaria is associated with attenuated CD4 T-cell responses to tuberculin PPD 12 months after BCG vaccination. BMC infectious diseases. 2012;12:6. 
  • Achary KG, Mandal NN, Mishra S, et al. Maternal filarial infection: association of anti-sheath antibody responses with plasma levels of IFN-gamma and IL-10. Parasitology. 2013;140(5):598–603.
  • Fisher RE, Steele M, Karrow NA. Fetal programming of the neuroendocrine-immune system and metabolic disease. Journal of pregnancy. 2012;2012:792934.
  • Palmer AC. Nutritionally mediated programming of the developing immune system. Advances in nutrition. 2011;2(5):377–395.
  • Foss B, Dyrstad SM. Stress in obesity: cause or consequence? Medical hypotheses. 2011;77(1):7–10.
  • Bryan DL, Hart PH, Forsyth KD, Gibson RA. Immunomodulatory constituents of human milk change in response to infant bronchiolitis. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2007;18(6):495–502.
  • Manzoni P, Rinaldi M, Cattani S, et al. Bovine lactoferrin supplementation for prevention of late-onset sepsis in very low-birth-weight neonates: a randomized trial. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2009;302(13):1421–1428
  • Manzoni P, Stolfi I, Messner H, et al. Bovine lactoferrin prevents invasive fungal infections in very low birth weight infants: a randomized controlled trial. Pediatrics. 2012;129(1):116–123.
  •  Lollgen RM, Lu VH, Middlebrook L, Gunja N, McCaskill M. Party bubbles: Friend or foe? A conjunctival burn in a paediatric emergency department. Emergency medicine Australasia : EMA. 2014
  • Cedzynski M, Swierzko AS, Kilpatrick DC. Factors of the lectin pathway of complement activation and their clinical associations in neonates. Journal of biomedicine & biotechnology. 2012;2012:363246.
  •  Cedzynski M, Swierzko AS, Kilpatrick DC. Factors of the lectin pathway of complement activation and their clinical associations in neonates. Journal of biomedicine & biotechnology. 2012;2012:363246. 
  • Belderbos ME, Levy O, Meyaard L, Bont L. Plasma-mediated immune suppression: a neonatal perspective. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2013;24(2):102–113. 
  • Levy O. Innate immunity of the newborn: basic mechanisms clinical correlates Nature reviews. Immunology. 2007;7(5):379–390.
  • Willems F, Vollstedt S, Suter M. Phenotype and function of neonatal DC. European journal of immunology. 2009;39(1):26–35.
  • Melvan JN, Bagby GJ, Welsh DA, Nelson S, Zhang P. Neonatal sepsis and neutrophil insufficiencies. International reviews of immunology. 2010;29(3):315–348. 
  • Erdman SH, Christensen RD, Bradley PP, Rothstein G. Supply release of storage neutrophils A developmental study. Biology of the neonate. 1982;41(3–4):132–137. 
  • Lieschke GJ, Dunn AR. Development of functional macrophages from embryonal stem cells in vitro. Experimental hematology. 1995;23(4):328–334
  • Al-Hertani W, Yan SR, Byers DM, Bortolussi R. Human newborn polymorphonuclear neutrophils exhibit decreased levels of MyD88 and attenuated p38 phosphorylation in response to lipopolysaccharide Clinical and investigative medicine. Medecine clinique et experimentale. 2007;30(2):E44–E53

 

Advertisements
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published.