Karakteristik Fenotipe dan Fungsional Imunitas Bawaan APC Neonatal
Widodo Judarwanto, Audi Yudhasmara
Sistem kekebalan bawaan terdiri dari granulosit (terutama neutrofil), Antigen-presenting cell (APC), sel pembunuh alami (NK) dan sel γδ-T. Sel-sel ini segera tersedia untuk membunuh berbagai patogen secara efisien. Mengingat paparan antigen yang terbatas dalam rahim dan respon imun adaptif neonatal yang kurang optimal, bayi baru lahir sangat bergantung pada respon imun bawaan untuk perlindungan terhadap infeksi.
APC (imunologi): Antigen-presenting cell, sel yang dapat “menampilkan” antigen dalam bentuk yang dapat dikenali oleh sel T. Di antara APC adalah sel B dan sel dari garis keturunan monosit termasuk makrofag.
APC neonatal terutama mencakup sel monosit dan dendritik. Monosit yang bersirkulasi pada neonatal mengekspresikan penurunan kadar molekul MHC kelas II yang berkontribusi pada gangguan aktivitas APC. DC dapat dipisahkan menjadi dua kelompok utama: DC konvensional (cDC) dan DC plasmacytoid (pDC). MHC kelas II yang mengekspresikan sel seperti DC dapat dideteksi di timus dan hati janin manusia dan juga diidentifikasi di kelenjar getah bening mesenterika dan timus sekitar usia kehamilan 12 minggu. Kulit janin dan amandel dihuni oleh sel-sel DC-like sekitar 23 minggu kehamilan. DC dalam darah manusia terutama CD11c + cDC dan CD123 + pDC, dan dianggap DC imatur yang bermigrasi dari sumsum tulang ke jaringan perifer. Berdasarkan ekspresi CD1c (BDCA-1) dan CD141 (BDCA-3), cDC dapat dibagi lagi menjadi cDC1 (CD1c + CD141-) dan cDC2 (CD1c− CD141 +). Sebagian besar informasi mengenai DC neonatal manusia berasal dari studi darah tali pusat. Dalam darah tali pusat, rasio pDC: cDC adalah 3: 1 dibandingkan dengan rasio pDC-cDC 1: 3 pada orang dewasa. Pada bayi baru lahir, populasi DC dan monosit jumlahnya rendah dan ditemukan mengekspresikan MHC-II, CD80 dan CD86 yang lebih rendah dibandingkan dengan sel dewasa yang menunjukkan ketidakmampuan mereka untuk sepenuhnya mengaktifkan respon sel T dan B spesifik antigen.
TLR adalah reseptor pengenalan patogen penting (PRR) yang diekspresikan pada DC, monosit dan sel imun lainnya dan aktivasi TLR sangat relevan dengan respon neonatal terhadap infeksi yang mengancam nyawa. CDC manusia mengekspresikan TLR 1–8 dan 10 dan pDCs mengekspresikan TLR 1, 6, 7, 9 dan 10. Tingkat ekspresi TLR basal dari APC neonatal jangka penuh mirip dengan orang dewasa; Namun, respon maturasional dan fungsional (sitokin) terhadap stimulasi TLR neonatal sangat berbeda dibandingkan dengan orang dewasa. Sebagai contoh, stimulasi TLR seluruh darah dari bayi prematur menginduksi sitokin bawaan antiinflamasi yang dominan, IL-10 dibandingkan dengan DC bayi yang menghasilkan peningkatan kadar IL-10, IL-6 dan Th17 yang menginduksi IL-23 [50]. Peningkatan sekresi IL-10, IL-6 dan IL-23 ini menurun selama tahun pertama kehidupan dengan peningkatan paralel sitokin pro-inflamasi seperti IL-1β dan TNF-α. TLRs 1-9 menginduksi TNF dan IFN-respon meningkat dari lahir sampai 1 bulan sedangkan LPS yang diinduksi IL-12p70 mencapai tingkat dewasa hanya dalam 9 bulan. Perbedaan berbasis populasi (Amerika Utara vs. Australasia atau Afrika Selatan) juga ada dalam respons imun bawaan terhadap berbagai TLR dan bahan pembantu vaksin.
Advertisements
CDC dan pDC manusia adalah produsen utama IL-12p70 dan IFN-α / β, masing-masing. IFN-α / β memainkan peran penting dalam imunitas anti-virus dan membantu respon imun tipe Th1 [55]. PDCs neonatal menunjukkan cacat parah dalam produksi IFN-α / β pada ligasi TLR7 atau TLR9 meskipun tingkat ekspresi TLR yang sebanding pada orang dewasa dan neonatus. IL-12 memainkan fungsi utama dalam merangsang kekebalan Th1. Namun, IL-12p70 (terdiri dari subunit IL-12p40 dan IL-12p35) adalah salah satu sitokin terakhir yang mencapai tingkat dewasa pada stimulasi TLR. Sekresi IL-12p70 yang berkurang ini dikaitkan dengan transkripsi yang rusak dari subunit IL-12p35 pada neonatus sementara transkripsi IL-12p40 dipertahankan. Penambahan IFN-rekombinan ke LPS merangsang DC neonatal yang diturunkan dari monosit secara in vitro mengembalikan sekresi IL-12p70 ke tingkat dewasa. Stimulasi sinergis dengan TLR4 / 8 atau TLR3 / 8 tampaknya mengatur sekresi DC IL-12p70 darah tali pusat tetapi tidak pada tingkat DC dewasa. Secara keseluruhan, monosit neonatal, cDC, dan pDC menunjukkan profil yang berubah dengan tingkat ekspresi MHC-II, CD80, CD86, CD40 dan ICAM-1 yang rendah dan bias terhadap sitokin polarisasi sel Th1 yang membuat mereka rentan terhadap infeksi mikroba dan gangguan respons imun terhadap sebagian besar vaksin.
Perbandingan aktivasi dan respons sitokin * dari monosit dan sel dendritik darah tali pusat neonatal manusia dibandingkan dengan orang dewasa.
Sitokin
Ekspresi relatif
pada bayi baru lahir
Fungsi
HLA-DR
↓
MHC class II cell surface receptor
for antigen presentation
CD80
↓
Costimulatory signaling molecule
for T cell activation
CD86
↓
Costimulatory signaling molecule
for T cell activation
CD40
↓
Costimulatory signaling molecule
for T cell activation
TNF-α
↓
Proinflammatory cytokine which
activates neutrophils and T helper
cells
IFN-α
↓
Antiviral cytokine important for
MHC class I expression
IFN-γ
↓
Important Th1 cytokine against
antiviral and intracellular
pathogens.
IL-12
↓
Cytokine produced by dendritic
cells inducing Th1 type immunity
IL-1β
↓
Proinflammatory cytokine secreted
in response to infection and
causes fever
IL-6
↑
Proinflammatory cytokine.
IL-10
↑
Antiinflammatory cytokine involved
in downregulation of Th1
response.
IL-23
↑
IL-17 functions to regulate Th17
function and proliferation
* Tingkat ekspresi relatif dari sitokin setelah stimulasi APC dengan ligan TLR.
Studi pada tikus neonatal menunjukkan bahwa sitokin penekan kekebalan IL-27, sitokin heterodimerik dari keluarga IL-12, diatur lebih tinggi. Tingkat peningkatan ekspresi gen IL-27 diamati pada makrofag yang berasal dari darah tali pusat dibandingkan dengan orang dewasa yang mempengaruhi respons CD4-Th1 [61]. Populasi CD103 + dan CD11b + neonatal dari CD11c + MHC-II hi DC membawa antigen ke kelenjar getah bening mediastinal dari paru. Paru-paru neonatal mengandung DC konvensional yang lebih sedikit, dengan rasio CD103 + ke CD11b + DC yang lebih rendah, dan jumlah DC plasmacytoid yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan paru-paru orang dewasa [62]. Baru-baru ini, penelitian pada model tikus neonatal telah menunjukkan bahwa CD103 + DC secara fungsional terbatas pada neonatus, sementara CD11b + DC berkurang dalam jumlah dan fungsi dibandingkan dengan orang dewasa yang memengaruhi presentasi silang antigen dan respons sel T CD8.
Respon imun paru-paru murine neonatal juga menunjukkan pergeseran faktor sitokin dan transkripsi menuju respon Th2 [63]. Model tikus baru-baru ini menunjukkan bahwa kurangnya CD103 + DC usus pada neonatus membuat mereka rentan terhadap infeksi Cryptosporidium parvum [64]. Ekspresi TLR3 epitel usus juga menunjukkan terbatas pada tikus menyusui yang berkontribusi pada peningkatan kerentanan rotavirus. Studi pada manusia juga menunjukkan peningkatan tergantung usia pada ekspresi TLR3 di usus kecil [65]. CD103 + DC di usus dianggap juga terlibat dalam perkembangan toleransi oral, karena mereka mengubah sel T naif menjadi sel T regulasi (Treg) FoxP3 + dan mencegah alergi makanan.
APC neonatal secara fungsional pada anak-anak yang lahir secara tradisional dibandingkan dengan kondisi lingkungan modern
Salah satu penyebab tingginya beban penyakit alergi dan autoimun di negara-negara industri adalah perkembangan imun yang tidak tepat dalam kondisi lingkungan modern. Ada semakin banyak bukti bahwa proses penyimpangan kekebalan sudah dimulai dalam rahim, tetapi mekanisme imunologis yang mendasari tidak jelas.
Mengikuti tren di negara-negara industri, penyakit alergi dan autoimun meningkat pada populasi yang beralih ke gaya hidup yang lebih modern, menunjukkan bahwa karakteristik gaya hidup seperti itu, termasuk kebersihan yang lebih baik dan beban mikroba yang berkurang, berkontribusi pada peningkatan risiko ini. Memang, studi epidemiologi telah menunjukkan hubungan terbalik antara risiko alergi dan penanda paparan mikroba, termasuk tinggal di lingkungan pertanian atau pedesaan, ukuran keluarga yang lebih besar, kepemilikan hewan peliharaan, dan infeksi parasit. Menurut Terhadap hipotesis kebersihan, paparan mikroba di awal kehidupan mendidik sistem kekebalan yang berkembang untuk bereaksi secara tepat terhadap rangsangan, termasuk alergen yang tidak berbahaya, suatu proses di mana sel penyaji antigen (APC) mungkin memainkan peran penting.
Meskipun hipotesis kebersihan awalnya difokuskan pada kejadian pascakelahiran, ada peningkatan minat pada pengaruh lingkungan dalam rahim pada fungsi kekebalan pascakelahiran dan karenanya rentan terhadap penyakit alergi.
Temuan dari penelitian pada manusia mencakup laporan bahwa anak-anak yang lahir di Pengaturan tradisional menunjukkan respon imun bawaan neonatal yang berubah dibandingkan dengan anak-anak yang lahir di pengaturan berkembang yang mengakibatkan efek hilir pada perkembangan sel T pascanatal, 18 dan kontak dengan hewan ternak selama kehamilan menurunkan ekspresi reseptor imun bawaan saat lahir dan terlindung dari dermatitis atopik selama 2 tahun pertama kehidupan.19 Sebuah studi penting oleh Conrad et al20 telah memberikan bukti pertama tentang peran sentral dari sistem kekebalan bawaan ibu dan janin. Pada tikus yang terpapar mikroba selama kehamilan meningkatkan respons inflamasi yang dimediasi oleh reseptor seperti Toll pada ibu, yang menyebabkan reseptor dan ekspresi sitokin seperti Toll yang diatur ke bawah di jaringan plasenta dan mengurangi risiko perkembangan penyakit alergi pada keturunan. Meskipun belum diketahui bagaimana perlindungan penyakit diberikan atau mekanisme apa yang terlibat, opini saat ini mendukung APC janin sebagai target awal kemungkinan efek mikroba.
Melengkapi penelitian sebelumnya yang melaporkan tentang respon imun bawaan dan regulasi sel T neonatal pada anak-anak yang lahir dalam kondisi lingkungan yang beragam, kami menyelidiki efek potensial dari gaya hidup dan lingkungan yang berubah pada perkembangan APC dalam rahim dengan membandingkan fungsi dari APC darah tali pusat dari anak-anak yang lahir di lingkungan modern (Australia) versus lingkungan yang lebih tradisional (Papua Nugini [PNG]).
Peneliti mengamati perbedaan dalam fungsi sel penyajian antigen neonatal (APC) pada anak-anak yang lahir di pengaturan yang lebih tradisional dibandingkan dengan masyarakat modern. Penelitian menunjukkan bahwa Sel T naif tali pusat Australia (sel CD4 (+) CD25 (-) CD127 (+)) menunjukkan penitu ingkatan dan respons proliferatif yang lebih cepat dalam sistem kultur yang bergantung pada APC dan autologus, sebagai hasil dari perbedaan APC neonatal daripada T fungsi -sel. Ini termasuk peningkatan kapasitas untuk memproses antigen dan untuk meningkatkan penanda aktivasi setelah stimulasi. Sebaliknya, APC PNG yang sedang beristirahat menunjukkan tingkat awal yang lebih tinggi dari aktivasi dan penanda penghambatan dan kurang responsif atau tidak responsif terhadap stimulasi in vitro.
Kesimpulaenelitian ini mendukung hipotesis bahwa lingkungan prenatal dapat mempengaruhi perkembangan sistem imun di dalam rahim. Anak-anak yang lahir dalam kondisi lingkungan modern menunjukkan peningkatan reaktivitas APC saat lahir dibandingkan dengan anak yang lahir dalam kondisi lingkungan tradisional. Sifat APC neonatal PNG yang lebih diam secara fungsional dapat melindungi terhadap perkembangan respons inflamasi berbahaya di awal kehidupan.
