ALERGI ONLINE

Infeksi Virus Dalam Alergi dan Imunologi

Advertisements

Infeksi saluran pernafasan virus berhubungan dengan permulaan asma pada awal kehidupan dan eksaserbasi asma pada anak-anak dan orang dewasa. Meskipun bagaimana virus mempengaruhi permulaan asma masih kurang dipahami, banyak penelitian telah difokuskan pada respon host terhadap virus pernapasan dan bagaimana virus dapat menyebar; atau bagaimana respons inang dipengaruhi oleh sensitisasi dan paparan alergen berikutnya. Respons host yang dimediasi interferon bawaan terhadap virus pernapasan dan respons ini terganggu atau suboptimal. Selain itu, kemampuan virus pernapasan untuk bertindak secara sinergis atau aditif dengan jalur TH2. Kemungkinan terkait dan membahas bukti yang tersedia yang menunjukkan regulasi negatif timbal balik antara interferon bawaan dan mediator TH2. Dengan minat baru pada anti-TH2 biologi, tampak sangat berhasil dalam mengendalikan eksaserbasi asma dan para ahli menyarankan cara di mana studi klinis di masa depan dapat digunakan untuk menemukan bukti langsung untuk hipotesis ini.

Infeksi virus dikaitkan dengan eksaserbasi asma (AE) pada orang dewasa dan anak-anak.1 Meskipun mekanisme di balik hubungan ini tidak sepenuhnya dipahami, bukti terbaru menunjukkan bahwa infeksi virus pada sel epitel dapat menghasilkan sitokin, seperti IL-25 dan IL-33, yang berinteraksi dengan peradangan alergi, menginduksi jalur TH2 (termasuk jalur terkait sel TH2 bawaan dan antigen spesifik) dan mengakibatkan peningkatan peradangan terkait TH2, eosinofilia, dan peningkatan IL-4, IL-5, IL-13, dan musin produksi. Lebih lanjut, sel atau jaringan dari pasien asma dapat merespon infeksi dengan respon antivirus yang tertunda dan suboptimal yang dicontohkan dengan produksi interferon bawaan yang tertunda dan kurang. , satu gagasan adalah bahwa 2 hasil ini terkait dan bahwa anti-TH2 biologis saat ini dapat berfungsi tidak hanya dengan mengurangi peradangan terkait TH2 yang berbahaya tetapi juga dengan restor. mengalami gangguan respons antivirus.

Diduga terdapat gangguan produksi interferon pada pasien asma tetapi juga bahwa produksi interferon yang terganggu dapat disebabkan setidaknya sebagian oleh peningkatan jalur TH2 dan peradangan alergi. Sitokin TH2 dapat dibuat atau berfungsi secara independen dari paparan alergen. Gangguan bawaan tipe I (IFN-α / IFN-β) dan tipe III (IFN-λs) interferon berperanan penting dalam kekambuhan pada pasien asma. Beberapa penelitian telah menunjukkan respon IFN-γ tipe II yang rusak atau terganggu pada sel pasien asma atau rasio TH1 / TH2 yang lebih rendah pada pasien asma atopik dibandingkan subjek kontrol.Peran interferon bawaan pada pasien dengan asma dan tidak akan mempertimbangkan kemungkinan peran defisiensi interferon bawaan pada awal asma.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is gr1_lrg.jpg

Jalur TH2 secara negatif mengatur interferon bawaan

Jalur TH2 sebagai target pada pasien dengan asma atopik dan intervensi terapeutiknya
Sitokin TH2 IL-4, IL-5, dan IL-13 telah ditetapkan dengan baik sebagai molekul efektor pada pasien dengan asma atopik. Baik aksi alergen dan virus pada sel epitel dan imun saluran napas serta membangkitkan respons TH2.

Advertisements

Gambaran umum efek aditif atau sinergis dari paparan alergen dan infeksi virus yang mendorong inflamasi pro-TH2 dan IgE / TH2. Infeksi virus merusak penghalang epitel dan menghasilkan sitokin pro-TH2 IL-33, IL-25, dan limfopoietin stroma timus. Sitokin ini bekerja pada sel ILC2s, DCs, dan TH2, menghasilkan produksi sitokin TH2 IL-13, IL-4, dan IL-5. Sitokin ini memiliki peran sentral dalam asma alergi: IL-4 dan IL-13 penggerak kelas antibodi beralih ke IgE dalam sel B, IL-13 dapat bekerja juga pada sel otot polos saluran napas, menyebabkan bronkokonstriksi dan berkontribusi pada renovasi saluran napas, dan IL -5 berkontribusi pada produksi eosinofil. Tindakan IL-4 dan IL-13 dan virus pada sel epitel saluran napas dapat menginduksi eotaxins yang menarik eosinofil dan kemokin yang diturunkan dari makrofag kemokin (MDC) dan timus dan kemokin yang diatur aktivasi (TARC), yang menarik sel TH2 ke jalan napas . Ikatan silang IgE oleh alergen pada sel mast menghasilkan histamin, leukotrien, dan prostaglandin PGD2 dan PGE2, yang selanjutnya meningkatkan bronkokonstriksi. PGD2 mengikat molekul reseptor-homolog kemoattraktan yang diekspresikan pada sel TH2 (CRTH2) dan mengaktifkan basofil, sel TH2, dan ILC2. Virus juga dapat menyebabkan stres oksidatif, dan pola molekul terkait patogen (PAMP) dan produksi pola molekuler terkait kerusakan (DAMP) dapat menyebabkan sitokin proinflamasi IL-1α / β, TNF, dan IL-6. Ini umumnya menghasilkan peradangan neutrofil dan aktivasi makrofag. IL-1α yang diinduksi oleh alergen juga dapat meningkatkan respons pro-TH2 dan mengarah pada produksi IL-33 lebih lanjut dan aktivasi ILC2. ENA-78, protein pengaktifan neutrofil turunan epitel 78; GRO-α, aktivitas perangsang pertumbuhan melanoma-α; IL-4R, reseptor IL-4; IL-13R, reseptor IL-13; IL-25R, reseptor IL-25; IL-33R, reseptor IL-33.

BACA  Pembesaran Kelenjar Dileher, Sering Terjadi Pada Penderita Alergi ?

Infeksi virus bekerja secara aditif dengan paparan alergen untuk meningkatkan AE
Bukti sinergi antara infeksi virus dan sensitisasi alergen dan paparan pertama kali diidentifikasi dalam studi epidemiologi, 70, 71 dan bukti untuk ini telah diperluas ke kedua studi tantangan manusia2, 7 dan model tikus dari rhinovirus.3, 22, 49, 50, 72 Untuk RSV, beberapa penelitian pada tikus menunjukkan bahwa sebelum paparan terhadap protein RSV G menyebabkan respons TH2 yang kuat dan eosinofilia saluran napas pada infeksi.73, 74 Selanjutnya, tikus yang peka terhadap ovalbumin melalui jalur saluran napas setelah infeksi RSV meningkatkan respons saluran napas dan paru-paru. eosinofilia terkait dengan sitokin TH2, terutama IL-5.75 Pada pasien asma, infeksi rhinovirus pada epitel bronkial juga mungkin memiliki efek aditif dan sinergis pada sensitisasi alergen dan tantangan yang penting dalam patogenesis AE72; akan tetapi, pemahaman mekanistik yang rinci tentang proses ini belumlah lengkap. Penemuan faktor penting pro-TH2 (IL-33, IL-25, dan limfopoietin stroma timus) yang dihasilkan dari epitel yang menginduksi sel limfoid bawaan tipe 2 (ILC2s) sekarang memungkinkan pemahaman yang lebih tepat tentang bagaimana virus pernapasan dapat mendorong jalur TH2 karena mediator diinduksi oleh infeksi virus dan ekspresinya konsisten dengan manifestasi klinis asma, keparahan asma, atau gambaran patogenesis AE. 2, 3 Bagaimana virus menginduksi faktor pro-TH2 dari epitel dan bagaimana hal ini berkaitan dengan pembentukan imunitas TH2.

Regulasi negatif timbal balik antara jalur interferon dan TH2

Belum ada penelitian yang menghubungkan gangguan respon interferon dengan fenotipe asma yang dikenal; Namun, sebagian besar penelitian mengamati fenomena ini hingga saat ini pada pasien dengan asma atopik.6, 28, 30, 34, 35, 36 Dulu, jumlah eosinofil dahak telah dikaitkan dengan risiko AE76 dan gangguan IFN-λs dalam sel berbudaya berkorelasi negatif dengan sputum eosinofilia6 dan kadar pewarnaan IgE serum dan IL-4 dalam spesimen biopsi.34 Secara mekanis, banyak bukti yang menunjukkan secara pasti bahwa interferon tipe I dan III dan sitokin TH2 dapat menunjukkan regulasi negatif yang kuat pada ekspresi atau tindakan satu sama lain.

Agonis IFN-α atau TLR7 dapat menekan polarisasi sel TH2 dalam sel T murni dan sistem kultur leukosit campuran, menurunkan kadar GATA-3, IL-4, IL-13, dan IL-5.77, 78, 79 Dalam PBMC dari anak-anak atopik , IFN-α dapat menurunkan regulasi level mRNA FcεRIα pada sel yang tidak distimulasi dan IL-4 / IL-13-terstimulasi, menyoroti kapasitas regulasi negatif untuk IFN-α pada ekspresi FcεRI. Dalam percobaan yang sama IFN-α meningkatkan ekspresi rantai FcεRIγ; rantai γ terlibat dalam menstabilkan FcεRIα pada permukaan sel dan bersama-sama menunjukkan peran yang lebih kompleks untuk IFN-α dalam mengatur atopi dan respon yang dimediasi IgE.80 Faktanya, induksi virus IFN-α pada awal kehidupan dianggap oleh beberapa orang untuk meningkatkan ekspresi FcεRIα pada DC dan sel penyaji antigen lainnya, kemungkinan besar mengarah pada peningkatan kepekaan alergi, dan telah disarankan sebagai mekanisme potensial lain bagaimana virus berkontribusi pada pembentukan atopi.

BACA  Alergi, Jantung dan Sistem Kardiovaskular

Model mouse juga mampu mereplikasi regulasi negatif pada respon TH2; IFN-λ2 (IL-28), bila diberikan melalui saluran udara, dapat menekan pembentukan inflamasi saluran napas alergi pada sensitisasi ovalbumin dan menjadi model tantangan pada tikus yang digerakkan oleh TH2.81 Mekanisme ini melibatkan penurunan regulasi ligan OX40 pada DC, yang menyebabkan lebih sedikit polarisasi sel TH2.

Baru-baru ini, pada model tikus infeksi virus influenza, infeksi tikus Ifnar1 – / – mengakibatkan tingkat yang lebih tinggi dari eosinofilia paru yang diinduksi virus, perekrutan ILC2, dan tingkat yang lebih tinggi dari serum IgE.82 Dalam studi perbandingan manusia, ILC2 dikultur dengan IL- 33 dan IL-17 menghasilkan sitokin TH2 IL-4, IL-5, IL-13, dan IL-9, yang diturunkan regulasi dengan adanya IFN-β.82 Ini adalah studi pertama yang menunjukkan bahwa, dalam Cara untuk sel TH2, sel limfoid bawaan juga dipengaruhi oleh interferon bawaan dan fungsi tipe 2 mereka mungkin meningkat dalam lingkungan yang tidak memiliki interferon dan karenanya mekanisme pengaturan negatif yang penting ini.

Mempertimbangkan jumlah studi yang menyelidiki respons interferon bawaan pada pasien asma, terapi interferon untuk asma, dan apresiasi baru untuk jalur biologi anti-TH2 sebagai intervensi terapeutik, kami telah memberikan ringkasan tepat waktu dan menawarkan wawasan penting yang mungkin membantu menjelaskan keadaan saat ini bidang ini dan kemungkinan besar akan mengikuti dalam studi masa depan. Replikasi virus yang meningkat disertai dengan gangguan produksi interferon dalam sel paru-paru pasien asma pertama kali diamati pada tahun 2005,5 dan sejak itu, sejumlah penelitian telah mengulangi pengamatan awal ini, meskipun beberapa tidak mengamati hal ini. Karya ini memuncak pada percobaan pertama inhalasi IFN-β untuk asma pada tahun 2014, yang menunjukkan efek signifikan pada subpopulasi dengan penyakit yang lebih parah.

Meskipun pentingnya produksi interferon yang terganggu pada pasien asma masih diperdebatkan dan manfaat terapi interferon masih perlu dikonfirmasi, sejumlah poin diskusi penting dapat dibuat dari studi ini. Ketidakkonsistenan beberapa penelitian yang menyelidiki kadar interferon pada pasien asma kemungkinan besar disebabkan oleh perbedaan halus dalam teknik laboratorium, termasuk persiapan dan penggunaan virus dan sel, serta perekrutan dan karakterisasi pasien. Lebih lanjut, fenotipe pada HBEC ini mungkin tidak stabil. Ada kekurangan studi yang mengukur tingkat interferon ex vivo, dan studi oleh Teach dkk51 telah menunjukkan bahwa ini mungkin dan bermakna. Poin lebih lanjut adalah bahwa penyelidikan masa depan dari IFN-β yang dihirup bisa mendapatkan keuntungan dari mengidentifikasi mereka yang memiliki respon interferon yang terganggu sebagai populasi penelitian yang disukai; Namun, apakah ini fenotipe stabil masih belum terbukti.

Identifikasi SOCS163 dan microRNA 150, 152 dan 375 yang mengendalikan ekspresi TLR731 tetap menarik tetapi membutuhkan konfirmasi. Peran TLR7 dalam menentukan induksi interferon dalam sel kekebalan juga menggembirakan, spekulasi yang menggoda bahwa GWAS khusus pada penanggap interferon yang buruk versus penanggap yang baik mungkin merupakan upaya yang bermanfaat. Meskipun efek ikatan silang IgE pada interferon28 yang diinduksi virus dan peran terapi anti-IgE membuka kemungkinan yang menarik, apa yang menentukan tingkat ekspresi FcεRI yang tinggi dan peralatan pensinyalan yang secara negatif mengatur ekspresi interferon saat ini tidak diketahui. Penelitian selanjutnya harus difokuskan pada penentuan mekanisme penting ini.

BACA  Patogenesis dan Manifestasi Alergi Makanan

Mengenai biologik anti-TH2, kami telah mengusulkan di sini bahwa manfaat terapi ini pada AE, yang sebagian besar disebabkan oleh virus, dapat melalui pemulihan kekebalan antivirus yang rusak, sehingga melindungi inang dari infeksi yang lebih parah yang berlanjut ke saluran napas bagian bawah. Studi ex vivo, model tikus, dan sekarang uji klinis51 memberikan bukti konklusif bahwa interferon bawaan tipe I dan III dan jalur TH2 memiliki efek antagonis satu sama lain, memberikan mekanisme atau mekanisme yang menjelaskan bagaimana pasien asma dapat memperoleh manfaat dari terapi penargetan TH2. Pemulihan respon interferon bawaan yang rusak bisa menjadi mekanisme aksi baru, dan penelitian biologi anti-IL-5, anti-IL-4, dan anti-IL-13 di masa depan harus berusaha untuk memeriksa hal ini secara rinci. Ini adalah hipotesis yang dapat diuji; Namun, tanpa bukti manusia yang konklusif yang menghubungkan respon interferon dengan hasil klinis terkait AE, hipotesis baru ini akan tetap kurang dihargai.

Referensi

  • Michael R. Edwards, Katherine Strong, Aoife Cameron,  Ross P. Walton,  David J. Jackson,  Sebastian L. Johnston. Viral infections in allergy and immunology: How allergic inflammation influences viral infections and illness. J Allergy Clin Immunol. 2017 Oct; 140(4): 909–920. Published online 2017 Oct 4. doi: 10.1016/j.jaci.2017.07.025
  • Gielen V., Sykes A., Zhu J., Chan B., Macintyre J., Regamey N. Increased nuclear suppressor of cytokine signaling 1 in asthmatic bronchial epithelium suppresses rhinovirus induction of innate interferons. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:177–188.e11.
  • Fukuyama S., Nakano T., Matsumoto T., Oliver B.G., Burgess J.K., Moriwaki A. Pulmonary suppressor of cytokine signaling-1 induced by IL-13 regulates allergic asthma phenotype. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:992–998. 
  • Harada M., Nakashima K., Hirota T., Shimizu M., Doi S., Fujita K. Functional polymorphism in the suppressor of cytokine signaling 1 gene associated with adult asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007;36:491–496. 
  • Pothlichet J., Chignard M., Si-Tahar M. Cutting edge: innate immune response triggered by influenza A virus is negatively regulated by SOCS1 and SOCS3 through a RIG-I/IFNAR1-dependent pathway. J Immunol. 2008;180:2034–2038.
  • Baetz A., Koelsche C., Strebovsky J., Heeg K., Dalpke A.H. Identification of a nuclear localization signal in suppressor of cytokine signaling 1. FASEB J. 2008;22:4296–4305. 
  • Doran E., Choy D.F., Shikotra A., Butler C.A., O’Rourke D.M., Johnston J.A. Reduced epithelial suppressor of cytokine signalling 1 in severe eosinophilic asthma. Eur Respir J. 2016;48:715–725. 
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *