ALERGI ONLINE

Imunopatofisiologi Anafilaksis

Penyakit atopik adalah penyakit yang prosesnya dijalankan atau berhubungan dengan reaksi hipersensitivitas tipe cepat.  Atopik adalah keadaan khas yang dihasilkan hanya oleh kerja IgE. Faktor genetik memainkan peranan penting pada kerentanan seseorang terhadap penyakit atopik. Telah dibuktikan bahwa diatesis atopik berhubungan dengan antigen HLA yang diturunkan, dan diperkirakan gen Ir yang berhubungan dengan HLA merupakan penentu keadaan atopik.Beberapa penyakit yang termasuk penyakit atopik antara lain adalah anafilaksis, rinokonyungitivitis alergik, urtikaria dan angioedema, asma bronkial, alergi makanan, dermatitis atopik.

Anafilaksis adalah keadaan darurat medis yang membutuhkan tindakan segera dan intervensi. Disposisi pasien dengan anafilaksis tergantung pada tingkat keparahan reaksi awal dan respon terhadap pengobatan. Portier dan Richet pertama menggunakan istilah anafilaksis pada tahun 1902 ketika dosis vaksinasi kedua toksin anemon laut menyebabkan kematian anjing. Anafilaksis adalah reaksi sistem multiorgan akut yang berpotensi terjadi  fatal disebabkan oleh pelepasan mediator kimia dari sel mast dan basofil. Bentuk klasik melibatkan sensitisasi sebelum re-exposure, menghasilkan gejala melalui mekanisme imunologi . Sistem organ yang paling umum yang terlibat termasuk kulit, pernapasan, jantung, dan sistem pencernaan. Sindrom full-blown termasuk urtikaria (gatal-gatal) dan / atau angioedema dengan hipotensi dan bronkospasme. Anafilaksis tidak memiliki definisi klinis yang diterima secara universal. Ini adalah diagnosis klinis berdasarkan manifestasi sistemik yang khas, sering dengan riwayat akut dengan agen penyebab. Karena anafilaksis terutama diagnosis klinis, penelitian laboratorium biasanya tidak diperlukan dan jarang membantu. Namun, jika diagnosis tidak jelas, terutama dengan sindrom berulang, atau jika penyakit lain perlu disingkirkan, beberapa studi laboratorium yang terbatas ditunjukkan. pengujian kulit dan di tes IgE vitro dapat membantu.

Anafilaksis adalah suatu respons klinis hipersensitivitas yang akut, berat dan menyerang berbagai macam organ. Reaksi hipersensitivitas ini merupakan suatu reaksi hipersensitivitas tipe cepat (reaksi hipersensitivitas tipe I), yaitu reaksi antara antigen spesifik dan antibodi spesifik (IgE) yang terikat pada sel mast. Sel mast dan basofil akan mengeluarkan mediator yang mempunyai efek farmakologik terhadap berbagai macam organ tersebut. Selain itu dikenal pula istilah reaksi anafilaktoid yang secara klinis sama dengan anafilaksis, akan tetapi tidak disebabkan oleh interaksi antara antigen dan antibodi. Reaksi anafilaktoid disebabkan oleh zat yang bekerja langsung pada sel mast dan basofil sehingga menyebabkan terlepasnya mediator

Imunopatofisiologi

Advertisements

Nomenklatur tradisional untuk anafilaksis adalah istilah untuk reaksi yang dimediasi oleh imunoglobulin E (IgE) dan anafilaktoid istilah untuk reaksi non-IgE-mediated, yang dapat dibedakan secara klinis. The World Allergy Organization telah merekomendasikan mengganti istilah ini dengan imunologi (IgE-mediated dan non-IgE-mediated [misalnya, IgG dan kekebalan tubuh yang kompleks komplemen-dimediasi]) dan nonimmunologic anafilaksis (peristiwa yang mengakibatkan  gangguan degranulasi akut sel mast dan basophil dalam kondisi gangguan imunoglobulin).

Tanggapan fisiologis terhadap pelepasan mediator anafilaksis termasuk spasme otot polos di saluran pernapasan dan pencernaan (GI) saluran, vasodilatasi, peningkatan permeabilitas pembuluh darah, dan stimulasi ujung saraf sensorik. Peningkatan sekresi lendir dan peningkatan tonus otot polos bronkus, serta edema jalan nafas, berkontribusi pada gejala pernapasan diamati pada anafilaksis.

Efek kardiovaskular hasil dari tonus pembuluh darah menurun dan kebocoran kapiler. Hipotensi, aritmia jantung, sinkop, dan shock dapat hasil dari hilangnya volume intravaskular, vasodilatasi, dan disfungsi miokard. Permeabilitas pembuluh darah meningkat dapat menghasilkan pergeseran dari 35% dari volume vaskular ke ruang ekstravaskular dalam waktu 10 menit.

Peristiwa fisiologis menyebabkan beberapa atau semua gejala klasik anafilaksis:  urtikaria / angioedema; pruritus; bronkospasme; edema laring; kram perut mual, muntah, dan diare; dan perasaan  yang akan datang. tanda-tanda bersamaan dan gejala dapat mencakup rhinorrhea, disfonia, rasa logam, kram rahim, pusing, dan sakit kepala.

Mediator tambahan mengaktifkan jalur peradangan lainnya seperti protease netral, tryptase dan chymase; proteoglikan seperti heparin dan kondroitin sulfat; dan kemokin dan sitokin. Mediator ini dapat mengaktifkan sistem kallikrein-kinin kontak, kaskade komplemen, dan jalur koagulasi. Pengembangan dan keparahan anafilaksis juga tergantung pada respon dari sel yang ditargetkan oleh mediator ini.

Interleukin (IL) -4 dan IL-13 merupakan sitokin penting dalam generasi awal respon antibodi dan sel inflamasi untuk anafilaksis. Tidak ada studi yang sebanding yang telah dilakukan pada manusia, tapi efek anafilaksis pada tikus tergantung pada IL-4Rα tergantung IL-4 / IL-13 aktivasi faktor transkripsi, STAT-6 (transduser sinyal dan aktivator transkripsi 6). [5] eosinofil mungkin inflamasi (rilis sitotoksik granul terkait protein, misalnya) atau anti-inflamasi (memetabolisme mediator vasoaktif). Mediator tambahan termasuk yang baru dihasilkan mediator lipid yang diturunkan seperti prostaglandin D2, leukotriene B4, dan platelet-activating factor (PAF), serta leukotrien cysteinyl, seperti LTC4, LTD4, dan LTE4. mediator ini lebih berkontribusi pada kaskade proinflamasi terlihat pada anafilaksis.

Di bawah kondisi percobaan, histamin infus saja sudah cukup untuk menghasilkan sebagian besar gejala anafilaksis. Histamin menengahi efek melalui aktivasi histamin 1 (H1) dan histamin 2 (H2) reseptor.

Vasodilatasi dan hipotensi,  dimediasi oleh reseptor H1 dan reseptor H1. reseptor H1 saja memediasi vasokonstriksi arteri koroner, takikardia, permeabilitas vaskuler, pruritus, bronkospasme, dan rhinorrhea. reseptor H2 meningkatkan atrium dan ventrikel kontraktilitas, chronotropy atrium, dan vasodilatasi arteri koroner. reseptor H3 dalam model eksperimental anafilaksis anjing tampaknya mempengaruhi respon kardiovaskular untuk norepinefrin. Pentingnya reseptor H3 pada manusia belum diketahui.

Proses menginduksi perubahan kardiovaskular

Anafilaksis telah dikaitkan secara klinis dengan iskemia miokard, atrium dan ventrikel aritmia, defek konduksi, dan T-gelombang kelainan. Apakah perubahan tersebut terkait dengan efek mediator langsung pada miokardium, untuk eksaserbasi yang sudah ada sebelumnya insufisiensi miokard dengan efek hemodinamik yang merugikan anafilaksis, epinefrin dirilis secara endogen oleh adrenal dalam menanggapi stres, atau terapi disuntikkan epinefrin  Karena sel mast menumpuk di situs plak aterosklerotik koroner, dan immunoglobulin terikat pada sel mast dapat memicu degranulasi sel mast, beberapa peneliti telah menyarankan bahwa anafilaksis dapat mempromosikan plak pecah, sehingga mempertaruhkan iskemia miokard. Stimulasi H1 histamin reseptor juga dapat menghasilkan vasospasme arteri koroner. PAF juga menunda konduksi atrioventrikular, mengurangi aliran darah arteri koroner, dan memiliki efek inotropik negatif.

Kalsitonin peptida terkait gen-(CGRP), sebuah neurotransmitter sensorik yang luas di jaringan kardiovaskular, dapat membantu untuk menangkal vasokonstriksi arteri koroner selama anafilaksis. CGRP melemaskan otot polos pembuluh darah dan memiliki efek kardioprotektif pada model binatang anafilaksis.

Dua respon fisiologis yang berbeda terjadi pada mamalia mengalami hipovolemia. Respon awal hipovolemia adalah peningkatan baroreseptor yang dimediasi dalam drive simpatik keseluruhan jantung dan penarikan bersamaan drive vagal istirahat, yang bersama-sama menghasilkan vasokonstriksi perifer dan takikardia.

Ketika volume darah yang efektif menurun sebesar 20-30%, tahap kedua berikut, yang ditandai dengan penarikan vasokonstriktor drive, bradikardia relatif atau absolut, meningkat vasopressin, pelepasan katekolamin lebih lanjut sebagai adrenal menjadi lebih aktif, dan hipotensi. Hipotensi pada pengaturan hipovolemik ini adalah independen dari bradikardia, karena itu tetap ketika bradikardia berbalik dengan pemberian atropin.

Defek konduksi dan obat simpatolitik juga dapat menghasilkan bradikardi. Pengisis pembulih darah  vena yang berlebihan dengan penurunan aliran balik vena (juga terlihat dalam reaksi Vasodepressor) dapat mengaktifkan reseptor sensorik ketegangan-sensitif di bagian inferoposterior dari ventrikel kiri, sehingga mengakibatkan (Bezold-Jarisch) refleks cardio-hambat yang merangsang saraf vagus dan penyebab bradikardia.

Implikasi bradikardia relatif atau absolut di anafilaksis manusia dan syok hipovolemik belum diteliti. Namun, satu review retrospektif sekitar 11.000 pasien trauma menemukan angka kematian yang lebih rendah dengan 29 persen pasien hipotensi yang bradikardi ketika mereka dibandingkan dengan kelompok individu hipotensi yang takikardi, setelah penyesuaian untuk faktor kematian lainnya.  Jadi , bradikardia mungkin memiliki peran kompensasi tertentu dalam pengaturan ini.

REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE CEPAT

  • Sensitisasi dan reaksi atopik  Hipersensitivitas tipe cepat terdiri dari serangkaian mekanisme efektor tubuh yang dijalankan oleh IgE (lihat juga bab tentang reaksi hipersensitivitas). Secara ringkas reaksi berantai tersebut terdiri dari sensitisasi atopik (Gambar 18-2) dan reaksi atopic
  • Alergen  Imunogen adalah zat yang mampu menimbulkan respons imun spesifik berupa pembentukan antibodi atau kekebalan selular, atau keduanya. Antigen adalah zat yang mampu bereaksi dengan antibodi atau sel T yang sudah sensitif. Imunogen selalu bersifat antigenik tetapi antigen tidak perlu imunogenik, misalnya hapten, kecuali kalau bergabung dengan protein. Alergen adalah antigen khusus yang menginduksi reaksi hipersensitivitas tipe cepat dan dapat dibagi dalam 2 kelompok, yaitu alergen protein lengkap dan alergen dengan sel molekul rendah (hapten).

Rangkaian reaksi hipersensitivitas tipe cepat

Sensitisasi atopic

  • Pajanan antigen (alergen)
  • Respons pembentukan IgE
  • Terikatnya IgE pada sel mast
Reaksi atopic

  • Terpapar ulang dengan antigen yang sama
  • Interaksi antigen-IgE spesifik di sel mast
  • Pelepasan mediator oleh sel mast
  • Efek mediator pada berbagai organ

Reaksi atopik. (Dikutip dengan modifikasi dari OL Frick, 1984)

  • Alergen protein lengkap Alergen yang terdiri dari protein lengkap mampu merangsang pembentukan IgE tanpa bantuan zat lain karena mempunyai determinan antigen yang dikenal sel B dan gugus karier yang merangsang makrofag dan sel T untuk mengembangkan aktivasi sel B (lihat Gambar 18-4). Yang termasuk kelompok ini misalnya serbuk sari, bulu binatang, ATS (serum antitetanus) dan ADS (serum antidifteri).
  • Alergen dengan berat molekul rendah  Kelompok ini tidak dapat menimbulkan respons antibodi berupa IgE karena hanya berfungsi sebagai hapten. Biasanya hapten harus berikatan dengan protein jaringan atau protein serum in vivo membentuk kompleks hapten-karier untuk dapat menimbulkan respons antibodi IgE. Yang termasuk kelompok ini misalnya adalah obat-obatan.
  • Antibodi 
    • Produksi antibodi IgE spesifik memerlukan kerja sama aktif antara makrofag, sel T dan sel B. Alergen yang masuk melalui traktus respiratorius, traktus gastrointestinalis atau kulit akan difagosit oleh makrofag untuk diproses dan dipresentasikan kepada sel T. Sel T yang tersensitisasi akan merangsang sel B berkembang menjadi sel plasma yang mensintesis dan mensekresi IgE spesifik.
    • Sel plasma yang memproduksi IgE terutama terdapat dalam lamina propria traktus respiratorius dan traktus gastrointestinalis serta jaringan limfoid bersangkutan. Kadar total IgE serum adalah jumlah IgE yang dihasilkan oleh ketiga organ tersebut, yang secara pasif berdi£usi ke dalam kompartemen vaskular. IgE mempunyai sifat biologik unik, yaitu dapat terikat pada sel mast untuk jangka waktu yang panjang (6 minggu).
    • Pengikatan IgE oleh sel mast mempunyai konsekuensi penting. Karena IgE serum terikat pada sel mast di seluruh tubuh maka sel mast di bawah kulit lengan bawah juga sensitif terhadap alergen yang masuk melalui traktus gastrointestinalis atau traktus respiratorius. Di samping itu mungkin sebagian besar sel mast telah sensitif terhadap alergen tertentu, sehingga pajanan terhadap alergen tersebut dapat memacu sel mast secara sistemik yang akan melibatkan banyak sistem dan akan menimbulkan syok anafilaktik. Pengikatan oleh sel mast menyebabkan IgE merupakan suatu fraksi dengan waktu paruh yang lebih panjang. Diperkirakan waktu paruh IgE adalah 2-3 hari. Walaupun mempunyai waktu paruh yang lama, IgE tidak dapat melewati plasenta sehingga hipersensitivitas ibu tidak dapat ditransfer secara pasif kepada fetus.
    • Aktivasi penting lainnya adalah bila IgE berikatan dengan alergen. Hal ini dapat mengaktifkan sistem komplemen melalui jalur alternatif sehingga dihasilkan anafilaktoksin (C3 dan C5a) dan zat kemotaktik lain yang penting pada respons inflamasi.
  • Sel mast
    • Yang termasuk sel mediator adalah sel mast, basofil dan trombosit. Sel mast diselimuti oleh IgE yang terikat pada reseptor spesifik untuk bagian Fc rantai epsilon. Setiap sel mast dapat mengikat bermacam IgE spesifik sehingga sel mast dapat bereaksi dengan berbagai macam antigen. Jumlah IgE pada satu sel basofil sangat bervariasi, dan diperkirakan berkisar di antara 5.000-500.000 molekul per sel basofil.
    • Walaupun penderita alergi mempunyai molekul IgE yang tinggi pada basofilnya bila dibandingkan dengan orang-orang yang tidak alergi, terdapat suatu overlapping yang luas dalam jumlah IgE yang terdapat pada kedua goIongan tersebut. Jumlah IgE yang terikat pada sel merupakan refleksi kadar IgE dalam serum, akan tetapi banyaknya molekul IgE pada satu sel tidak berhubungan dengan derajat sensitivitas. Faktor yang menentukan perbedaan besar sensitivitas seseorang sampai sekarang belum diketahui dengan pasti.
    • Sel mast dan basofil mengandung mediator kimia yang poten untuk reaksi hipersensitivitas tipe cepat. Mediator tersebut adalah histamin, SRS-A, ECF-A, PAF, dan heparin. Beberapa mediator disimpan dalam lisosom (heparin, histamin) yang berada dalam sitoplasma sel mast, dan dilepaskan bila terdapat rangsangan yang cukup. Rangsangan alergi dimulai dengan cross-linking dua atau lebih IgE yang terikat pada sel mast atau basofil dengan alergen (lihat Gambar 18-5). Rangsang ini meneruskan sinyal untuk mengaktifkan sistem nukleotida siklik yang meninggikan rasio cGMP terhadap cAMP dan masuknya ion Ca++ ke dalam sel. Peristiwa ini akan menyebabkan pelepasan mediator lain.
    • Degranulasi sel mast dapat diatur oleh sejumlah zat. Zat yang menurunkan cAMP atau menaikkan cGMP seperti adrenergik α, zat kolinergik atau prostagladin F2a, memperhebat degranulasi sel mast. Sebaliknya zat yang meningkatkan cAMP, seperti epinefrin, teofilin dan prostaglandin E1 dan E2 menghalangi degranulasi sel.

ETIOLOGI

  • Penyebab anafilaksis sangat beragam, diantaranya adalah antibiotik, ekstrak alergen, serum kuda, zat diagnostik, bisa (venom), produk darah, anestetikum lokal, makanan, enzim, hormon, dan lain-lain.      Antibiotik dapat berupa penisilin dan derivatnya, basitrasin, neomisin, terasiklin, streptomisin, sulfonamid, dan lain-lain. Ekstrak alergen biasanya berupa rumput-rumputan atau jamur, atau serum ATS, ADS dan anti bisa ular.
  • Beberapa bahan yang sering dipergunakan untuk prosedur diagnosis dan dapat menimbulkan anafilaksis misalnya adalah zat radioopak, bromsulfalein, benzilpenisiloil-polilisin. Demikian pula dengan anestetikum lokal seperti prokain atau lidokain. Bisa yang dapat menimbulkan anafilasik misalnya bisa ular, semut, dan sengatan lebah. Darah lengkap atau produk darah seperti gamaglobulin dan kriopresipitat dapat pula menyebabkan anafilaksis. Makanan yang telah dikenal sebagai penyebab anafilaksis seperti misalnya susu sapi, kerang, kacang-kacangan, ikan, telur dan udang.

PATOFISIOLOGI Patofisiologi anafilaksis akan lebih jelas kalau kita lihat pengaruh mediator pada organ target seperti sistem kardiovaskular, traktus respiratorius, traktus gastrointestinalis, dan kulit.

  • Mediator anafilaksis  Rangsangan alergen pada sel mast menyebabkan dilepaskannya mediator kimia yang sangat kuat yang memacu sel peristiwa fisiologik yang menghasilkan gejala anafilaksis (lihat bab tentang reaksi hipersensitivitas).
  •  Histamin
    • Aksi histidin dekarboksilase pada histidin akan menghasilkan histamin. Dalam tubuh kita sel yang mengandung histamin dalam jumlah besar adalah sel gaster, trombosit, sel mast, dan basofil. Pada sel mast dan basofil, histamin disimpan dalam lisosom dan dilepaskan melalui degranulasi setelah perangsang yang cukup. Pengaruh histamin biasanya berlangsung selama l0 menit dan inaktivasi histamin in vivo oleh histaminase terjadi sangat cepat.
    • Histamin bereaksi pada banyak organ target melalui reseptor H1 dan H2. Reseptor H1 terdapat terutama pada sel otot polos bronkioli dan vaskular, sedangkan reseptor H2 terdapat pada sel parietal gaster. Beberapa tipe antihistamin menyukai reseptor H1 (misalnya klorfeniramin) dan antistamin lain menyukai reseptor H2 (misalnya simetidin). Reseptor histamin terdapat pada beberapa limfosit (terutama Ts) dan basofil.
    • Pengaruh fisiologik histamin pada manusia dapat dilihat pada berbagai organ. Histamin dapat menyebabkan kontraksi otot polos bronkus yang menyebabkan bronkokonstriksi. Pada sistem vaskular menyebabkan dilatasi venula kecil, sel dangkan pada pembuluh darah yang lebih besar menyebabkan konstriksi karena kontraksi otot polos. Selanjutnya histamin meninggikan permeabilitas kapiler dan venula pasca kapiler. Perubahan vaskular ini menyebabkan respons wheal-flare (triple respons dari Lewis), dan bila terjadi sel sistemik dapat menimbulkan hipotensi, urtikaria, dan angioedema. Pada traktus gastrointestinalis histamin meninggikan sekresi mukosa lambung, dan bila pelepasan histamin terjadi sistemik maka aktivitas polos usus dapat meningkat menyebabkan diare dan hipermotilitas.
  • SRS-A  Berbeda dengan histamin, heparin dan ECF-A, SRS-A tidak ditemukan sebelumnya dalam granula sel mast. Rangsangan degranulasi sel mast memulai sintesis SRS-A, yang kemudian muncul dalam lisosom sel mast dan selanjutnya dalam cairan paru sehingga terjadi kontraksi otot bronkioli yang hebat dan lama. Pengaruh SRS-A tidak dijalankan melalui reseptor histamin dan tidak dihambat oleh histamin. Epinefrin dapat menghalangi dan mengembalikan kontraksi yang disebabkan oleh SRS-A.
  • ECF-A  ECF-A telah terbentuk sebelumnya dalam granula sel mast dan dilepaskan segera waktu degranulasi. ECF-A menarik eosinofil ke daerah tempat reaksi anafilaksis. Pada daerah tersebut eosinofil dapat memecah kompleks antigen-antibodi yang ada dan menghalangi aksi SRS-A dan histamin.
  • PAF  PAF menyebabkan bronkokonstriksi dan meninggikan permeabilitas pembuluh darah. PAF juga mengaktifkan faktor XII dan faktor XII yang telah diaktifkan akan menginduksi pembuatan bradikinin.
  • Bradikinin Bradikinin tidak ditemukan dalam sel mast manusia, aktivitasnya dapat menyebabkan kontraksi otot bronkus dan vaskular sel lambat, lama dan hebat. Bradikinin juga menyebabkan peningkatan permeabilitas kapiler dan venula pasca kapiler yang menyebabkan timbulnya edema jaringan, serta merangsang serabut saraf dan menyebabkan rasa nyeri. Selain itu bradikinin juga merangsang peningkatan produksi mukus dalam traktus respiratorius dan lambung. Bradikinin menjalankan pengaruhnya melalui reseptor pada sel yang berbeda dengan reseptor histamin atau SRS-A. 
  • Serotonin Serotonin tidak ditemukan dalam sel mast manusia tetapi dalam trombosit dan dilepaskan waktu agregasi trombosit atau melalui mekanisme lain. Serotonin juga menyebabkan kontraksi otot bronkus tetapi pengaruhnya hanya sebentar. Serotonin tidak begitu penting pada anafilaksis. 
  • Prostaglandin  Prostaglandin memainkan peranan aktif pada anafilaksis melebihi pengaruh nukleotida siklik sel mast. Prostaglandin A dan F menyebabkan kontraksi otot polos dan juga meningkatkan permeabilitas kapiler, sedangkan prostaglandin E1 dan E2 secara langsung menyebabkan dilatasi otot polos bronkus. 
  • Kalikrein  Kalikrein basofil menghasilkan kinin yang mempengaruhi permeabilitas pembuluh darah dan tekanan darah.

 

 

Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *