ALERGI ONLINE

Imunopatofisiologi Terkini Penyakit Lupus

Advertisements

Audi Yudhasmara, Widodo Judarwanto

Lupus eritematosus sistemik (SLE, atau lupus) adalah penyakit autoimun sistemik dengan peradangan multiorgan. SLE ditandai dengan produksi autoantibodi patogen yang diarahkan terhadap asam nukleat dan protein pengikatnya, yang mencerminkan hilangnya toleransi diri secara global. Hilangnya toleransi dengan disregulasi imun selanjutnya merupakan konsekuensi dari faktor genetik, dalam pengaturan pemicu lingkungan dan kejadian stokastik, dengan studi terbaru yang melibatkan lebih dari 30 lokus genetik dalam patogenesis penyakit. Mekanisme patogenik yang mengarah pada fenotipe lupus klinis menjadi jelas, dengan predisposisi genetik dalam pengaturan pemicu lingkungan dan / atau stokastik yang mengarah ke aktivasi sistem kekebalan bawaan yang terkait dengan kolaborasi sel T-B patologis dan peradangan berikutnya dan cedera jaringan. Interaksi ini penting untuk dipahami, karena interupsi mereka penting secara terapeutik, seperti yang ditunjukkan oleh studi klinis pada pasien. Karena telah ada, dan pasti akan terus terjadi, toksisitas atau kegagalan terapeutik di sepanjang `jalan, upaya untuk memperbaiki dasar mekanistik dari interaksi imun yang menyimpang ini diperlukan. Diseksi mereka menawarkan cara untuk lebih memahami biologi penyakit dan untuk mempertahankan saluran target penyakit dan pada akhirnya agen terapeutik.

Lupus merupakan penyakit yang terkait dengan kekebalan tubuh manusia. Penyakit ini termasuk dalam penyakit autoimun. Penyakit terjadi apabila terjadi anomali pada sistem dan kerja sel pertahanan tubuh manusia. Sel pertahanan tubuh yang seharusnya melindungi tubuh dari masuknya kuman atau gangguan eksternal lainnya justeru menyerang tubuh pemiliknya. Penyakit ini menjadi salah satu penyakit mematikan pada jenis Eritematosus Sistemik atau yang juga disebut dengan Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Lupus jenis ini lebih dikenal dan sering digunakan untuk menyederhanakan penyebutan dan pemahaman tentang penyakit ini di kalangan umum. Selain jenis tersebut, terdapat beberapa jenis penyakit lupus lainnya yaitu lupus neonatal (lupus yang terjadi pada bayi) dan lupus terinduksi obat (drug-inducted lupus)

Respon imun bawaan yang menyimpang memainkan peran penting dalam patogenesis SLE, berkontribusi pada kerusakan jaringan melalui pelepasan sitokin inflamasi serta aktivasi sel T dan B autoreaktif yang menyimpang, dengan yang terakhir menyebabkan produksi autoantibodi patogen dan organ akhir yang dihasilkan. cedera. Asam nukleat autoantigenik dan protein pengikatnya diperlukan untuk aktivasi spesifik antigen sendiri dari limfosit autoreaktif. Autoantigen yang kompleks dengan autoantibodi serumpunnya juga secara langsung berkontribusi pada aktivasi sel imun bawaan melalui serapan kompleks yang dimediasi reseptor Fc (FcR) (atau dalam kasus sel B autoreaktif, keterlibatan awal reseptor antigen sel B oleh autoantigen per se), dengan komponen asam nukleat dari kompleks-kompleks ini pada perdagangan endosom yang melibatkan reseptor mirip-tol intraseluler (TLR) dengan aktivasi sel bawaan dan sel B.

 

Patofisiologi

Advertisements
  • SLE adalah kelainan autoimun yang ditandai dengan peradangan multisistem dengan pembentukan autoantibodi. Meskipun penyebab spesifik SLE tidak diketahui, banyak faktor yang terkait dengan perkembangan penyakit, termasuk faktor genetik, epigenetik, etnis, imunoregulatori, hormonal, dan lingkungan. Banyak gangguan kekebalan, baik bawaan maupun didapat, terjadi pada SLE
  • Pada lupus eritematosus sistemik (SLE), banyak geneti
    Pada lupus eritematosus sistemik (SLE), banyak faktor kerentanan genetik, pemicu lingkungan, respons antigen-antibodi (Ab), interaksi sel-B dan sel-T, dan proses pembersihan kekebalan berinteraksi untuk menghasilkan dan mengabadikan autoimunitas.
  • Penting untuk dicatat bahwa antibodi mungkin ada selama bertahun-tahun sebelum timbulnya gejala pertama SLE. Salah satu mekanisme lama yang diusulkan untuk pengembangan autoantibodi melibatkan cacat pada apoptosis yang menyebabkan peningkatan kematian sel dan gangguan toleransi kekebalan.  Redistribusi antigen seluler selama nekrosis / apoptosis mengarah ke tampilan permukaan sel antigen plasma dan nuklir dalam bentuk nukleosom. Selanjutnya, limfosit disregulasi (intoleran) mulai menargetkan antigen intraseluler yang dilindungi secara normal. Pembersihan yang rusak dari puing-puing sel apoptosis memungkinkan persistensi produksi antigen dan kompleks imun.
  • Sel T telah lama dianggap memainkan peran sentral dalam patogenesis SLE, dan sel T dari pasien lupus menunjukkan cacat pada fungsi pensinyalan dan efektor.  Sel T ini mengeluarkan lebih sedikit interleukin (IL) -2, dan satu cacat dalam pensinyalan tampaknya terkait dengan peningkatan masuknya kalsium, mungkin karena perubahan dalam subunit pensinyalan CD3. Berikut ini tampaknya berpengaruh buruk pada sel T dari pasien dengan SLE: aktivitas efektor seperti sitotoksisitas CD8; T-regulasi, bantuan sel-B; migrasi; dan adhesi.
  • Namun, metode di mana masing-masing defisit ini berkontribusi pada sindrom klinis yang terlihat pada pasien masih belum diketahui. Kelainan sel T ini saat ini sedang dieksplorasi sebagai target terapi, seperti yang terlihat dengan persetujuan belimumab baru-baru ini, yang menargetkan jalur pensinyalan B-limfosit stimulator (BLys).
  • Banyak manifestasi klinis SLE dimediasi oleh kompleks imun yang bersirkulasi yang terbentuk dengan antigen di berbagai jaringan atau efek langsung antibodi terhadap komponen permukaan sel. Kompleks kekebalan terbentuk di mikrovaskulatur, yang mengarah ke aktivasi komplemen dan peradangan. Selain itu, kompleks antibodi-antigen mengendap pada membran basal kulit dan ginjal. Dalam SLE aktif, proses ini telah dikonfirmasi dengan demonstrasi kompleks antigen inti seperti DNA, imunoglobulin, dan protein komplemen di situs ini.
  • Autoantibodi telah ditemukan sebagai biomarker untuk kejadian neuropsikiatri di masa depan pada SLE. Sebuah studi prospektif (= 10 tahun) dari 1.047 pasien SLE menunjukkan bahwa individu yang memiliki bukti antikoagulan lupus (LA) memiliki peningkatan risiko trombosis intrakranial di masa mendatang dan bahwa mereka yang memiliki antibodi anti-ribosomal P memiliki peningkatan risiko lupus psikosis di masa depan.
  • Sebuah studi terhadap 35 pasien SLE, 16 di antaranya memiliki gejala neuropsikiatri yang jelas, menemukan bahwa nilai antibodi DNA anti-untai ganda, antibodi anti-nukleosom, antibodi fosfolipid anti-jantung (aCL-IgG), dan anti-β2-glikoprotein I antibodi secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan gejala neuropsikiatri. Selain itu, pencitraan resonansi magnetik menggunakan pelabelan spin arteri 3D menunjukkan kejadian yang secara signifikan lebih tinggi dari penurunan perfusi lobus frontal pada kelompok neuropsikiatri.
  • Antibodi antinuklear serum (ANA) ditemukan di hampir semua individu dengan SLE aktif. Antibodi terhadap DNA untai ganda asli (dsDNA) relatif spesifik untuk diagnosis SLE. Apakah ada aktivasi sel B poliklonal atau respons terhadap antigen spesifik masih belum jelas, tetapi sebagian besar patologi melibatkan sel B, sel T, dan sel dendritik. Sel T sitotoksik dan sel T penekan (yang biasanya akan menurunkan respons imun) menurun. Pembangkitan aktivitas sitolitik sel T poliklonal terganggu. Sel T pembantu (CD4 +) meningkat. Kurangnya toleransi kekebalan diamati pada model lupus hewan. Laporan yang menunjukkan peran penting interferon-alfa, faktor transkripsi, dan variasi sinyal juga menunjukkan peran sentral neutrofil.
BACA  Immunopathophysiology Diabetes Melitus

Genetika

  • Ada komponen genetik yang jelas pada SLE, dengan rasio risiko saudara kandung 8 kali lipat hingga 29 kali lipat lebih tinggi dibandingkan pada populasi umum dan peningkatan 10 kali lipat dalam kesesuaian penyakit pada kembar identik. Selain itu, ada tingkat kesesuaian 24-56% pada kembar monozigot, dibandingkan dengan risiko 2-5% pada kembar dizygotik.
  • Meskipun beberapa gen tunggal telah terlibat untuk memainkan peran kausatif pada SLE, pengetahuan saat ini mengarah pada sejumlah besar gen yang terlibat dalam pola pewarisan tipe multifaktorial pada kebanyakan pasien.Studi asosiasi genom telah mengidentifikasi lebih dari 60 lokus risiko kerentanan SLE di seluruh populasi, dengan sebagian besar risiko genetik dibagi lintas batas dan etnis.
  • Banyak lokus dengan hubungan yang kuat dengan SLE yang terlibat dalam sistem kekebalan dan biologis terkait. Gen yang sebelumnya terkait dengan penyakit autoimun lainnya telah dikaitkan dengan SLE (misalnya, PTPN22 dan diabetes; STAT4 dan rheumatoid arthritis).
  • Studi genetik menunjukkan gangguan pada pensinyalan limfosit, respon interferon, pembersihan komplemen dan kompleks imun, apoptosis, dan metilasi DNA.  Beberapa gen yang terkait dengan fungsi dan pensinyalan sel-T telah dikaitkan dengan SLE, termasuk PTPN22, TNFSF4, PDCD1, IL10, BCL6, IL16, TYK2, PRL, STAT4, dan RASGRP3, seperti halnya pemrosesan kompleks imun dan imunitas bawaan gen, termasuk beberapa gen pelengkap (misalnya, C2, C4A, dan C4B).
  • Sebuah meta-analisis dari asosiasi faktor regulasi interferon 5 (IRF5) dengan SLE menemukan bahwa alel T spesifik, IRF5 rs2004640, secara signifikan terkait dengan SLE pada populasi asal Eropa, Asia, dan Amerika Latin, sedangkan alel A IRF5 rs10954213 dikaitkan dengan SLE pada pasien asal Eropa tetapi tidak pada pasien asal Asia.  Secara keseluruhan, polimorfisme gen IRF5 ditemukan terkait dengan SLE pada beberapa populasi etnis. Hasilnya juga menawarkan wawasan tentang epigenetik SLE:
  • Hipometilasi (suatu bentuk modifikasi epigenetik) dari gen yang terlibat dalam lisis osmotik, apoptosis, inflamasi, dan jalur sitokin, di antara fungsi imunologis lainnya, telah dikaitkan dengan SLE.
  • Risiko yang lebih tinggi untuk mengembangkan SLE pada wanita dan pria dengan sindrom Klinefelter (yaitu, genotipe XXY) mungkin berhubungan dengan peningkatan ekspresi dari toll-like receptor 7 (TLR7), faktor patogen kunci pada SLE yang dikodekan pada lokus kromosom X. Souyris et al melaporkan bahwa pada wanita dan pria dengan sindrom Klinefelter, sebagian besar dari limfosit B primer, monosit, dan sel dendritik plasmacytoid mengekspresikan TLR7 pada kedua kromosom X, yang menyebabkan sekresi imunoglobulin yang lebih besar.

Kekebalan bawaan (innate Immunity) pada SLE

  • Sel dendritik (DC) memainkan peran sentral dalam imunitas adaptif dengan mengaktifkan sel B dan T, dengan anggapan bahwa sel tersebut juga diperlukan untuk aktivasi sel T dan B autoreaktif. Tetapi keterlibatan tepat mereka dalam autoimunitas, dan efek dari subset selektif mereka dalam aktivasi limfosit autoreaktif, kurang dipahami dengan jelas. Sebuah studi baru-baru ini menjawab pertanyaan ini dengan mengadaptasi model deplesi DC (toksin CD11c-diptheria A; CD11c-DTA) ke model lupus tikus MRL.Faslpr yang banyak digunakan. Tikus ini menawarkan kesempatan unik untuk mempelajari onset alami dan perkembangan penyakit pada hewan yang rentan lupus tanpa adanya DC, dengan demonstrasi bahwa yang terakhir sangat penting dalam mengatur besarnya autoimunitas sistemik yang muncul secara spontan pada tikus yang kekurangan DC yang ditunjukkan. penyakit yang lebih ringan dibandingkan kontrol DC-utuh. Secara khusus, ekspansi sel T dan plasmablast dengan produksi autoantibodi bergantung pada DC, menunjukkan peran mereka yang sebelumnya tidak dikenal dalam mempromosikan respons humoral ekstrafollicular (EF) di SLE. Penelitian sebelumnya oleh kelompok yang sama dan lainnya telah menunjukkan bahwa situs EF pada murine lupus sangat penting untuk aktivasi berkelanjutan dan produksi autoantibodi oleh plasmablast berumur pendek, dengan mereka aktivasi tergantung pada reseptor sel B autoreaktif (BCR) dan keterlibatan TLR selanjutnya oleh lupus autoantigen. Meskipun peran respon EF dalam mempromosikan SLE pada manusia tidak diketahui, sebagian karena kurangnya akses jaringan limfoid dari pasien, temuan peningkatan jumlah plasmablast yang bersirkulasi pada pasien dengan SLE aktif menunjukkan bahwa respon tersebut mungkin dapat dilakukan. Promosi DC dari fungsi plasmablast di situs EF sangat menarik, mengingat peran BAFF dalam kelangsungan hidup sel B dengan sel myeloid berpotensi menjadi produsen kuat ini dan faktor-faktor lain yang dapat larut dan bergantung pada kontak yang mendorong pematangan sel B
  • Data lain menunjukkan bahwa DC dapat memulai respon humoral EF berasal dari studi pencitraan intravital yang sedikit lebih tua, mengungkapkan keterlibatan reseptor sel B oleh antigen terkait DC, dengan aktivasi sel B EF terjadi sebelum masuk ke folikel sel B. Pekerjaan yang lebih baru menghubungkan DC ke pematangan sel EF B dengan temuan bahwa subset DC limpa yang ditemukan di zona marginal, yang mengekspresikan reseptor penghambat DC 2 (DCIR2), memiliki kapasitas unik untuk memulai respons sel B ekstrafollicular yang bergantung pada sel T. Meskipun implikasi dari temuan ini untuk SLE tidak pasti saat ini, jelas bahwa eksplorasi lebih lanjut dari peran pematangan sel T dan B yang digerakkan oleh DC di situs EF serta di respon germinal center (GC) di SLE diperlukan, dengan DC merupakan target terapi yang menggoda di SLE.
  • Pada hewan CD11c-DTA yang rentan lupus, baik DC konvensional (cDC) dan DC plasmacytoid (pDC) habis secara efisien, menggarisbawahi peran potensial dari kedua subset dalam penyakit. Penipisan yang terakhir dengan perbaikan penyakit mengingat temuan sebelumnya bahwa sel-sel ini menghasilkan sejumlah besar interferon tipe I (IFN) sebagai respons terhadap kompleks imun yang mengandung asam nukleat, dengan peningkatan aktivitas paralel sitokin ini dan tingkat keparahan SLE pada manusia. Studi terbaru mendukung gagasan ini dengan temuan bahwa faktor regulasi interferon (IRF), termasuk IRF5, sangat terkait dengan level IFNα serum yang lebih tinggi atau pensinyalan IFNa dan titer autoantibodi pada pasien dengan SLE, blokade IFN adalah strategi terapeutik yang menarik pada SLE, dengan hasil awal yang menunjukkan beberapa janji.
  • Pekerjaan baru sekarang telah memberikan hubungan patogenik antara produksi IFN yang meningkat pada SLE dan disregulasi sel imun bawaan lainnya, neutrofil. Aktivasi yang terakhir telah lama ditemukan pada SLE, termasuk dalam kaitannya dengan penyakit vaskular yang dipercepat; Namun, peran pasti dari neutrofil dalam patogenesis penyakit global masih kurang jelas. Neutrofil yang teraktivasi mati dalam proses yang unik, NETosis yang berbeda dari nekrosis dan apoptosis [28]. Neutrofil sekarat mengeluarkan sejumlah besar DNA dalam bentuk struktur seperti jaring (perangkap ekstraseluler neutrofil, NET) yang terkait dengan peptida kationik antimikroba LL37 (juga dikenal sebagai calthelicidin) dan yang mendorong jeratan bakteri dan pembunuhan yang efisien [28]. Kompleks kekebalan autoantibodi dan asam nukleat, yang banyak beredar di plasma pasien dengan SLE, melibatkan TLR dalam neutrofil setelah penyerapan yang dimediasi FcR dengan aktivasi yang dihasilkan dan kematian oleh NETosis. NET DNA dilindungi dari degradasi nuklease dan tersedia sebagai autoantigen untuk aktivasi pDC terarah TLR dan pelepasan IFN. Sitokin yang terakhir selanjutnya memberikan tambahan neutrofil tambahan untuk NETosis sementara juga membantu pematangan cDC dengan aktivasi sel T autoreaktif berikutnya. Temuan ini menunjukkan feed forward loop antara sitokin dan neutrofil, menghasilkan aktivasi sel imun adaptif yang memperkuat peradangan kronis dengan akibat kerusakan jaringan. Meskipun penting untuk menentukan apakah mekanisme amplifikasi ini beroperasi secara in vivo dan apakah pembentukan NET diperlukan untuk perkembangan penyakit, data ini menambah bobot pada argumen bahwa blokade interferon dan / atau pensinyalan TLR mungkin bermanfaat secara terapeutik pada SLE.
  • Diseksi produksi IFN yang digerakkan oleh kompleks imun oleh pDC juga menjelaskan peran glukokortikoid dalam pengobatan SLE. Obat ini banyak digunakan untuk mengobati penyakit autoimun dan merupakan andalan untuk induksi remisi penyakit dan pemeliharaan pada SLE melalui penghambatan faktor transkripsi NFkB, dengan kematian pDC berikutnya dan akibatnya produksi IFN berkurang. Namun, pasien lupus seringkali membutuhkan steroid dosis terapeutik yang lebih tinggi untuk meredakan gejala inflamasi dibandingkan kondisi terkait lainnya, seperti rheumatoid arthritis, dengan efek samping toksik termasuk penekanan kekebalan, penambahan berat badan, dan osteoporosis. Pekerjaan terbaru telah menunjukkan bagaimana potensi terapeutik glukokortikoid dapat dibasahi pada SLE melalui resistensi terkait penyakit terhadap efek modulasi kekebalannya. Keterlibatan TLR7 dan 9 setelah serapan endosom dari asam nukleat yang mengandung kompleks imun meningkatkan kelangsungan hidup pDC dan produksi IFN melalui aktivasi NFkB, mengatasi efek penghambatan glukokortikoid. Selain memberikan wawasan baru ke dalam mekanisme di mana kompleks autoantibodi-imun memperkuat peradangan dan menyebabkan resistensi obat pada SLE, penelitian ini lebih lanjut menunjukkan bahwa penargetan TLR7 / 9 mungkin penting secara terapeutik pada SLE, selain menyediakan sarana untuk memanfaatkan lebih rendah , dan karena itu kurang toksik, dosis glukokortikoid.
BACA  Imunopatofisiologi Terkini Campak

Imunitas adaptif pada SLE

  • Mengingat peran autoantibodi dan sel B dalam patogenesis penyakit, sejumlah penelitian telah dikhususkan untuk menganalisis fungsi sel B dan T autoreaktif di SLE. Toleransi sel B rusak pada beberapa tingkat pada SLE, termasuk kelainan pada seleksi pusat dan perifer yang bertanggung jawab untuk menghilangkan sel B imatur yang reaktif sendiri. Toleransi menyimpang, dikombinasikan dengan peningkatan BCR, TLR, dan pensinyalan reseptor BAFF yang bekerja pada lupus pada akhirnya meningkatkan aktivasi dan kelangsungan hidup sel B autoreaktif. Sel T CD4 adalah pemain penting dalam patogenesis lupus karena mereka mengatur respon sel B dan juga menyusup ke jaringan target dengan fungsi efektor, menyebabkan kerusakan jaringan dengan cacat yang ditentukan secara genetik dalam regulasi toleransi dan pensinyalan reseptor juga berkontribusi untuk aktivasi mereka.
  • Gabungan kelainan sel T dan B pada SLE menghasilkan produksi autoantibodi patogen. Yang terakhir adalah afinitas tinggi, bermutasi somatik, dan Ig-switched, mendukung gagasan bahwa mereka adalah produk dari respon GC, dengan cacat pada seleksi GC yang bekerja pada SLE manusia . Sel B autoreaktif berdiferensiasi menjadi memori patogenik dan sel plasma melalui respon GC, dengan pasien lupus nephritis menunjukkan kelainan pada kompartemen sel B perifer dengan peningkatan titer autoantibodi yang dapat dikaitkan dengan aktivitas GC intensif.
  • Meskipun peran sel B dalam promosi penyakit pada lupus telah ditetapkan dengan baik, sifat yang tepat dari sel T CD4 yang mendorong pematangan sel B autoreaktif masih kurang jelas. Data baru menunjukkan bahwa sel T (Tfh) helper folikel , yang berada di GC dan memberikan sinyal penting untuk pematangan sel B dan produksi Ig setelah imunisasi dengan antigen yang bergantung pada timus, sangat penting untuk patogenesis lupus pada tikus. Disregulasi sel Tfh yang mendorong diferensiasi sel B di GC dikaitkan dengan pengembangan SLE dalam model tikus Roquinsan / san. Selain itu, sel mirip Tfh yang melimpah terletak di luar GC di mana mereka mendukung diferensiasi sel EF B pada model tikus SLE, dengan situs ini merupakan situs penting untuk pematangan plasmablast yang berkontribusi pada produksi patogenik autoantibodes dalam model SLE murine  seperti diuraikan di atas (Imunitas bawaan dalam SLE). Meskipun data yang mendukung keterlibatan sel Tfh pada SLE manusia masih relatif terbatas, perluasan populasi sel Tfh (cTfh) yang bersirkulasi pada pasien dengan SLE aktif telah dilaporkan, dengan ekspansi dan disregulasi seperti itu juga terjadi pada pasien dengan SLE lain. penyakit autoimun sistemik. Penilaian ulang uji klinis masa lalu berdasarkan data yang lebih baru ini memberikan wawasan yang berharga tentang potensi keterlibatan sel Tfh dalam patogenesis lupus manusia. Pengobatan pasien lupus nephritis dengan antibodi anti-CD40L menyebabkan hilangnya sel plasma tajam CD38 yang bersirkulasi dengan penurunan titer anti-dsDNA, menunjukkan autoantibodi ini adalah produk dari interaksi CD154-CD40, kemungkinan timbul melalui respon GC yang digerakkan oleh Tfh.. Pada murine lupus, setidaknya, sel Tfh-like dalam fokus EF juga mengekspresikan CD40L yang penting untuk pematangan sel B dengan demikian, blokade CD154-CD40 kemungkinan juga akan mengurangi pematangan plasmablast EF. Sementara terapi anti-CD154 pada manusia menghasilkan kejadian tromboemboli yang tidak terduga, kemungkinan besar merupakan konsekuensi dari aktivasi trombosit yang dimediasi oleh reseptor Fc, data tersebut tetap menetapkan peran sel Tfh dalam patogenesis SLE, memberikan wawasan penting tentang peran efektor Fungsi sel Tfh sebagai target terapi potensial dalam penyakit.

Autoantibodi Sebagai Inisiasi Inflamasi Jaringan di SLE

  • Ginjal adalah tempat utama kerusakan jaringan pada tikus dan lupus manusia. Hasil nefritis dari deposisi glomerulus kompleks imun autoantibodi dan autoantigen, dengan keterlibatan FcR pada sel imun bersama dengan fiksasi komplemen. Mekanisme efektor ini memulai infiltrasi dan aktivasi makrofag yang menginfiltrasi jaringan yang meningkatkan respons inflamasi dengan cedera jaringan yang dihasilkan. Kontribusi isotipe autoantibodi terhadap cedera jaringan di ginjal belum dipahami dengan baik, meskipun yang terkait dengan respons Th1 dianggap mendominasi pada penyakit manusia dan tikus. Data yang lebih baru menunjukkan bahwa subset pasien SLE memiliki titer yang tinggi dari autoantibodi IgE yang bersirkulasi, tanpa alergi terkait, menimbulkan pertanyaan bahwa sitokin Th2 (IL-4) atau IgE sendiri berkontribusi pada lupus nephritis. Analisis terbaru dari tikus yang kekurangan dalam keluarga Src tirosin kinase Lyn, cacat yang menyebabkan hiperaktivasi sel B intrinsik dengan produksi autoantibodi dan nefritis kompleks imun ringan berikutnya, mendukung gagasan ini. Tikus yang rentan lupus ini mengandung titer serum IL-4 yang meningkat dengan kompleks imun yang mengandung autoantibodi IgE yang mampu mengaktifkan basofil dengan memicu cedera jaringan. Relevansi khusus, penelitian ini juga menemukan bahwa pasien dengan SLE memiliki kedua serum IgE autoantibodi dan basofil sirkulasi aktif yang dapat bermigrasi ke limpa dan kelenjar getah bening. Jika mekanisme ini bekerja pada human lupus nephritis, menargetkan basofil mungkin efektif pada pasien dengan konsentrasi tinggi antibodi antinuklear IgE.
  • Karena autoantibodi sangat penting untuk patogenesis SLE dan cedera jaringan akibatnya, penipisan sel B merupakan pilihan terapeutik yang menarik pada penyakit. Studi awal pada tikus yang rentan lupus mengungkapkan bahwa sel B mutlak penting untuk induksi penyakit melalui jalur yang bergantung pada autoantibodi dan – independen, menunjukkan peran penipisan sel B sebagai agen remittif. Memang, menargetkan CD20, yang diekspresikan pada hampir semua garis keturunan sel B kecuali sel pro B awal dan sel plasmablast dan plasma, secara terapeutik bermanfaat pada murine lupus, meskipun pada dosis tinggi karena peningkatan kadar antibodi plasma dalam blok penyakit FcR-mediated uptake dan eliminasi sel B yang dilapisi anti-CD20. Rituximab, antibodi monoklonal CD20 anti-manusia, kini telah terbukti memiliki manfaat klinis di hampir 200 uji coba di luar label pada penyakit autoimun; namun, hasil dari dua uji klinis acak pada lupus mengecewakan. Dalam percobaan Eksplorasi Tahap II / III SLE Evaluasi Rituximab (EXPLORER), 257 pasien dengan SLE sedang tanpa keterlibatan ginjal diacak untuk pengobatan dengan rituximab atau plasebo, dalam kedua kasus dengan terapi imunosupresan latar belakang dan steroid. Setelah 52 minggu terapi, pasien yang diobati dengan rituximab tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam aktivitas penyakit dibandingkan dengan kelompok plasebo (terapi imunosupresan latar belakang). Sebuah studi terkontrol acak kedua, The LUpus Nephritis Assessment With Rituximab Study (LUNAR) trial, membandingkan terapi dengan rituximab plus terapi standar untuk lupus nephritis, mycophenolate mofetil dan steroid, dengan terapi standar saja. Setelah satu tahun pengobatan, penambahan rituximab tidak menghasilkan peningkatan efektivitas klinis dibandingkan terapi standar, meskipun manfaat muncul dengan analisis subset. Mengapa uji coba ini tidak menunjukkan manfaat klinis yang substantif berdasarkan data dari studi murine dan data observasi pada manusia yang mendukung kemanjuran deplesi sel B pada lupus? Pertanyaan telah diajukan tentang desain percobaan dan ukuran hasil klinis. Jadi, meski mengecewakan, hasil dari dua studi ini tidak membatalkan gagasan bahwa menargetkan sel B di SLE mungkin bermanfaat secara terapeutik. Memang, terapi dengan belimumab, antibodi monoklonal manusiawi sepenuhnya yang ditujukan untuk melawan B-lymphocyte stimulator (BLyS), terbukti bermanfaat dalam uji klinis baru-baru ini. Setelah mengikat reseptornya, TACI, BAFF-R, dan antigen pematangan sel B (BCMA), BLyS mengaktifkan sinyal untuk kelangsungan hidup dan pematangan sel B. Kadar BLyS mRNA dan BLyS yang bersirkulasi meningkat pada pasien lupus dan berkorelasi dengan aktivitas penyakit, dengan efek belimumab terutama dimediasi oleh penipisan sel B yang baru terbentuk, bukan memori, atau sel plasma berumur panjang. Dua uji coba terkontrol acak besar yang melibatkan lebih dari 800 pasien SLE yang diobati dengan belimumab intravena atau plasebo baru-baru ini telah diselesaikan (BLISS-52, BLISS-76). Pada follow up 52 minggu di kedua percobaan, pasien yang menerima belimumab mengalami peningkatan aktivitas lupus dan parameter serologis dengan perkembangan penyakit yang lebih sedikit dibandingkan dengan pasien dalam kelompok plasebo, dengan efek samping yang sebanding, biasanya ringan. Sementara manfaat klinis ini hilang pada 76 minggu masa tindak lanjut karena alasan yang tidak jelas, belimumab baru-baru ini disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS untuk pengobatan pasien dewasa dengan autoantibodi positif dengan SLE aktif yang menerima terapi standar.
BACA  Imunopatofisiologi Terkini Demam Berdarah Dengua (DBD) dan Infeksi Dengue

Referensi

  • Jinyoung Choi, Sang Taek Kim, Joe Craft. The Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus – An Update. Curr Opin Immunol. Author manuscript; available in PMC 2013 Dec 1.
  • Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV, et al. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2003 Oct 16. 349(16):1526-33.
  • Andrade F, Casciola-Rosen L, Rosen A. Apoptosis in systemic lupus erythematosus. Clinical implications. Rheum Dis Clin North Am. 2000 May. 26(2):215-27, v.
  • Crow MK. Etiology and Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus. Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB, O’Dell JR, eds. Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Saunders; 2017. 1329-44.
  • Munoz LE, Gaipl US, Franz S, Sheriff A, Voll RE, Kalden JR, et al. SLE–a disease of clearance deficiency?. Rheumatology (Oxford). 2005 Sep. 44(9):1101-7.
  • Muñoz LE, Janko C, Grossmayer GE, et al. Remnants of secondarily necrotic cells fuel inflammation in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2009 Jun. 60(6):1733-42.
  • Cancro MP, D’Cruz DP, Khamashta MA. The role of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest. 2009 May. 119(5):1066-73.
  • Lo MS, Tsokos GC. T cells in systemic lupus erythematosus: progress toward targeted therapy [August 2011]. The Rheumatologist.
  • Hanly JG, Urowitz MB, Su L, et al. Autoantibodies as biomarkers for the prediction of neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2011 Oct. 70(10):1726-32.
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *