ALERGI ONLINE

Imunopatofisiologi Terkini Demam Berdarah Dengua (DBD) dan Infeksi Dengue

Advertisements

Audi Yudhsmara, Widodo Judarwanto

 

Pada abad ke-20 demam berdarah menjadi salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh daerah tropis. Virus dengue merupakan arbovirus yang ditularkan oleh nyamuk Aedes. Ada empat serotipe yang berbeda dari arbovirus dengue (DENV-1, 2, 3, 4). Menurut Organisasi Kesehatan Dunia, seseorang yang terinfeksi salah satu virus dengue dapat mengembangkan gejala mulai dari bentuk sembuh sendiri klasik yang ditandai dengan suhu tinggi, sakit kepala, mialgia, dan artralgia hingga bentuk yang parah, berpotensi fatal, yang dikenal sebagai syok dengue. sindroma. Selama lebih dari 40 tahun, penjelasan utama untuk patogenesis demam berdarah didasarkan pada konsep “antibody-dependent enhancement” (ADE) yang menyatakan bahwa meningkatkan antibodi yang diperoleh selama infeksi primer meningkatkan jumlah sel yang terinfeksi, dan dengan demikian meningkatkan tingkat viremia, selama infeksi sekunder. Namun tingkat keparahan demam berdarah tidak terbatas pada sindrom syok dengue dan banyak kasus yang tidak sesuai dengan konsep ADE. Beberapa mekanisme yang menyebabkan beberapa manifestasi yang berbeda pada infeksi virus dengue masih belum banyak dipahami.

Mekanisme yang menyebabkan manifestasi parah dari infeksi dengue masih belum sepenuhnya dipahami tetapi kemungkinan multifaktorial. Latar belakang genetik dari inang mempengaruhi cara respon imun bereaksi terhadap infeksi DENV. Setelah inokulasi DENV ke dalam dermis, sel Langerhans dan keratinosit akan terinfeksi. Virus ini selanjutnya menyebar melalui darah (viremia primer) dan menginfeksi makrofag jaringan di beberapa organ, terutama makrofag di limpa. Efisiensi replikasi DENV di DC, monosit, dan makrofag, serta tropismenya dan efisiensi replikasi dalam EC, sel stroma sumsum tulang, dan sel hati, secara kolektif menentukan viral load yang diukur dalam darah. Viral load ini merupakan faktor risiko penting untuk berkembangnya penyakit parah. Pada dasarnya, infeksi makrofag, hepatosit, dan EC mempengaruhi respon hemostatik dan imun terhadap DENV. Sel yang terinfeksi mati terutama melalui apoptosis dan pada tingkat yang lebih rendah melalui nekrosis. Nekrosis menghasilkan pelepasan produk beracun, yang mengaktifkan sistem koagulasi dan fibrinolitik. Tergantung pada luasnya infeksi sel stroma sumsum tulang dan tingkat IL-6, IL-8, IL-10, dan IL-18, hemopoiesis ditekan, mengakibatkan penurunan trombogenisitas darah. Trombosit berinteraksi erat dengan EC, dan sejumlah trombosit yang berfungsi normal diperlukan untuk menjaga stabilitas vaskular. Viral load yang tinggi dalam darah dan kemungkinan virus tropisme untuk EC, trombositopenia berat, dan disfungsi trombosit dapat menyebabkan peningkatan kerapuhan kapiler, yang secara klinis dimanifestasikan sebagai petechiae, mudah memar, dan perdarahan mukosa gastrointestinal, yang merupakan ciri khas DBD. Pada saat yang sama, infeksi merangsang perkembangan antibodi spesifik dan respons imun seluler terhadap DENV. Ketika antibodi IgM yang bereaksi silang dengan EC, platelet, dan plasmin diproduksi, loop yang menghasilkan peningkatan permeabilitas vaskular dan koagulopati diperkuat. Selain itu, meningkatkan antibodi IgG mengikat virus heterolog selama infeksi sekunder dan meningkatkan infeksi APC, sehingga berkontribusi pada peningkatan viral load yang terlihat selama viremia sekunder pada beberapa pasien. Lebih lanjut, viral load yang tinggi merangsang sel T reaktif silang yang rendah dan tinggi. Dalam konteks haplotipe HLA tertentu, sel T reaktif silang menunda pembersihan virus, sambil memproduksi sitokin proinflamasi tingkat tinggi dan mediator lain. Pada akhirnya, faktor-faktor terlarut tingkat tinggi ini, banyak di antaranya masih harus diidentifikasi, menyebabkan perubahan EC yang mengarah ke koagulopati dan karakteristik kebocoran plasma dari DSS.

Infeksi dengue

Dengue adalah penyakit virus (arboviral) yang ditularkan melalui arthropoda yang paling umum dan penting pada manusia. Secara global, 2,5-3 miliar orang tinggal di sekitar 112 negara yang mengalami penularan demam berdarah. Walaupun insiden tahunan tidak jelas karena pelaporan global yang tidak lengkap dan kesalahan klasifikasi penyakit, sekitar 3,2 juta orang terinfeksi secara global pada tahun 2015. Hal ini disebabkan oleh infeksi 1 dari 4 serotipe virus dengue, yang merupakan Flavivirus (genus tunggal virus RNA nonsegmented beruntai). Infeksi dengan satu serotipe dengue memberikan kekebalan homotipe seumur hidup untuk serotipe tersebut dan periode singkat (sekitar 2 tahun) dari kekebalan heterotipe parsial terhadap serotipe lain, tetapi seorang individu pada akhirnya dapat terinfeksi oleh keempat serotipe tersebut. Beberapa serotipe dapat beredar selama epidemi.

Advertisements

Demam berdarah ditularkan oleh nyamuk dari genus Aedes, yang tersebar luas di daerah subtropis dan tropis di dunia (lihat gambar di bawah). Seseorang dengan demam berdarah mampu menularkan virus selama 4-5 hari (maksimum 12 hari) ke vektor yang mampu. Setelah masa inkubasi 5-10 hari, nyamuk yang terinfeksi dapat menularkan virus selama sisa hidupnya (2 minggu sampai 1 bulan). Aedes albopictus lebih toleran terhadap dingin daripada Aedes aegypti, sehingga dapat bertahan dan menularkan virus di wilayah beriklim sedang di Amerika Serikat dan Eropa.

Insiden global demam berdarah telah meningkat secara dramatis dalam beberapa dekade terakhir, dengan perkiraan 40% -50% populasi dunia di 128 negara terancam. Saat ini, demam berdarah parah sebagian besar menyerang negara-negara Asia dan Amerika Latin, di mana penyakit ini menjadi penyebab utama rawat inap dan kematian. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) menempatkan demam berdarah sebagai salah satu dari sepuluh ancaman teratas bagi kesehatan global pada tahun 2019.

Infeksi dengue awal mungkin asimtomatik (50% -90%), [6] dapat menyebabkan penyakit demam nonspesifik, atau dapat menyebabkan kompleks gejala demam berdarah klasik (DF). Demam berdarah klasik ditandai dengan serangan demam tinggi yang cepat, sakit kepala, nyeri retro-orbital, nyeri tubuh yang menyebar (otot dan tulang), kelemahan, muntah, sakit tenggorokan, sensasi rasa yang berubah, dan ruam makulopapular sentrifugal, di antara manifestasi lainnya. Tingkat keparahan nyeri menyebabkan istilah demam breakbone untuk menggambarkan demam berdarah.

Sebagian kecil orang yang sebelumnya pernah terinfeksi oleh satu serotipe dengue mengalami perdarahan dan kebocoran endotel saat terinfeksi dengan serotipe dengue lain. Sindrom ini disebut dengue parah (direklasifikasi pada tahun 2009 oleh WHO, sebelumnya disebut sebagai demam berdarah dengue dan sindrom syok dengue).

Demam berdarah parah juga disebut dengue vasculopathy. Kebocoran vaskular pada pasien ini menyebabkan hemokonsentrasi dan efusi serosa dan dapat menyebabkan kolaps sirkulasi. Hal ini, bersama dengan komplikasi hemoragik yang parah, dapat menyebabkan sindrom syok, yang menimbulkan risiko kematian yang lebih besar daripada pendarahan itu sendiri.

Penularan virus dengue mengikuti 2 pola umum: demam berdarah epidemik dan demam berdarah hiperendemik. Penularan epidemik dengue terjadi ketika virus dengue masuk ke suatu wilayah sebagai peristiwa terisolasi yang melibatkan satu galur virus. Jika jumlah vektor dan pejamu pediatrik dan dewasa yang rentan mencukupi, penularan eksplosif dapat terjadi, dengan kejadian infeksi 25-50%. Upaya pengendalian nyamuk, perubahan cuaca, dan kekebalan kawanan berkontribusi pada pengendalian epidemi ini. Penularan tampaknya dimulai di pusat kota dan kemudian menyebar ke seluruh negeri.

Patofisiologi

Demam berdarah adalah penyakit virus yang ditularkan oleh nyamuk yang disebabkan oleh 1 dari 4 serotipe virus dengue yang berkerabat dekat tetapi secara antigen berbeda, serotipe DENV-1 hingga DEN-4.  Infeksi dengan satu serotipe dengue memberikan kekebalan homotipe seumur hidup dan periode singkat kekebalan heterotipik parsial (2 tahun), tetapi setiap individu pada akhirnya dapat terinfeksi oleh keempat serotipe tersebut. Beberapa serotipe dapat beredar selama epidemi.

Nyamuk Aedes

  • Virus dengue ditularkan melalui gigitan nyamuk Aedes betina (subgenus Stegomyia) betina yang terinfeksi.  Baik pria maupun wanita membutuhkan nektar untuk energi. Betina membutuhkan makanan darah sebagai sumber protein yang tepat untuk perkembangan telur. Secara global, Aedes aegypti adalah vektor nyamuk dominan yang sangat efisien untuk infeksi dengue, tetapi nyamuk macan Asia, Aedes albopictus, dan spesies Aedes lainnya juga dapat menularkan demam berdarah dengan berbagai tingkat efisiensi
  • Jenis nyamuk Aedes telah beradaptasi dengan baik dengan tempat tinggal manusia, sering berkembang biak di sekitar tempat tinggal dalam jumlah kecil genangan air yang ditemukan di ban bekas atau wadah kecil lainnya yang dibuang oleh manusia. Bahkan tutup botol yang diisi air dapat berfungsi untuk menetaskan dan menetaskan telur Aedes. Telur dapat bertahan dalam periode pengeringan dan akan menetas saat terkena air. Manusia adalah tuan rumah yang disukai.
  • Nyamuk Aedes betina adalah pengumpan siang hari. Mereka menimbulkan gigitan yang tidak berbahaya, biasanya di bagian belakang leher dan pergelangan kaki, dan mudah terganggu selama makan darah, menyebabkan mereka melanjutkan untuk menyelesaikan makan pada orang lain, menjadikannya vektor yang efisien. Tidak jarang, seluruh keluarga mengembangkan infeksi dalam jangka waktu 24 hingga 36 jam, mungkin dari gigitan satu nyamuk yang terinfeksi.

Host untuk transmisi

  • Manusia berfungsi sebagai reservoir utama untuk demam berdarah. Primata bukan manusia tertentu di Afrika dan Asia juga berfungsi sebagai inang tetapi tidak mengembangkan demam berdarah dengue. Nyamuk mendapatkan virus saat mereka memakan pembawa virus. Pengidap virus dengue dalam darahnya dapat menularkan virus tersebut ke nyamuk 1 hari sebelum dimulainya periode demam. Pasien biasanya tetap menular selama 4-5 hari berikutnya (hingga 12 hari).
  • Nyamuk dapat menularkan demam berdarah jika langsung menggigit inang lain. Selain itu, penularan terjadi setelah 8-12 hari replikasi virus di kelenjar ludah nyamuk (masa inkubasi ekstrinsik). Virus tidak mempengaruhi nyamuk. Nyamuk tetap terinfeksi selama sisa hidupnya. Jangka hidup A aegypti biasanya 21 hari tetapi berkisar antara 15 hingga 65 hari. Transmisi vertikal virus dengue pada nyamuk telah didokumentasikan.  Telur nyamuk Aedes bertahan dalam periode pengeringan yang lama, dilaporkan selama 1 tahun, tetapi mati karena suhu kurang dari 10 ° C. Kasus langka penularan demam berdarah vertikal telah dilaporkan. Selain itu, laporan langka penularan dari manusia ke manusia melalui luka tusukan jarum telah diterbitkan.
  • Setelah diinokulasi ke inang manusia, demam berdarah memiliki masa inkubasi 3-14 hari (rata-rata 4-7 hari) sedangkan replikasi virus terjadi di sel dendritik target. Infeksi sel target, terutama pada sistem retikuloendotelial, seperti sel dendritik, makrofag, hepatosit, dan sel endotel,  menghasilkan produksi mediator imun yang berfungsi untuk membentuk kuantitas, jenis, dan durasi respons imun seluler dan humoral terhadap infeksi virus awal dan selanjutnya.
  • Infeksi virus dengue seringkali tidak terlihat. Dalam kebanyakan kasus, terutama pada anak-anak di bawah 15 tahun, pasien asimtomatik atau memiliki penyakit demam ringan yang tidak berdiferensiasi yang berlangsung 5-7 hari. Demam dengue klasik terutama terjadi pada orang dewasa dan anak-anak non-imun dan non-pribumi, dan biasanya sembuh sendiri. Pemulihan biasanya selesai dalam 7-10 hari. Dengue berat (demam berdarah dengue / sindrom syok dengue) biasanya terjadi sekitar hari ketiga sampai ketujuh penyakit selama infeksi dengue kedua pada orang dengan kekebalan yang diperoleh sebelumnya secara aktif atau pasif (secara maternal) terhadap serotipe virus dengue heterolog.
BACA  Patofisiologi Angioedema Terkini

Demam berdarah

  • Demam berdarah muncul dengan cara nonspesifik mirip dengan banyak penyakit virus dan bakteri lainnya. Demam biasanya dimulai pada hari ketiga sakit dan berlangsung selama 5-7 hari, mereda dengan berhentinya viremia. Demam bisa mencapai 41C °. Kadang-kadang, dan lebih sering pada anak-anak, demam mereda selama sehari dan berulang, suatu pola yang disebut demam punggung pelana; Namun, pola ini lebih sering terlihat pada demam berdarah dengue.
  • Leukopenia, limfopenia menjelang akhir fase demam, dan trombositopenia merupakan temuan umum pada demam berdarah dan diyakini disebabkan oleh aksi destruktif langsung virus pada sel prekursor sumsum tulang. Replikasi virus aktif yang dihasilkan dan kerusakan sel di sumsum tulang diyakini menyebabkan nyeri tulang. Kira-kira sepertiga penderita DBD mungkin memiliki gejala hemoragik ringan, antara lain petechiae, perdarahan gingiva, dan tes tourniquet positif (> 20 petechiae dengan luas 2,5 X 2,5 cm). Demam berdarah jarang berakibat fatal.

Demam Berdarah Dengue

  • Demam berdarah parah lebih jarang terjadi daripada demam berdarah tetapi memiliki gambaran klinis yang lebih dramatis. Di sebagian besar Asia, di mana pertama kali dijelaskan, demam berdarah parah terutama merupakan penyakit anak-anak. Namun, di Amerika, dan baru-baru ini dilaporkan di Taiwan, demam berdarah parah memiliki distribusi yang merata di semua usia.
  • Demam berdarah parah biasanya dimulai dengan manifestasi awal demam berdarah. Penyakit demam akut (suhu ≤40 ° C), seperti demam berdarah, berlangsung kurang lebih 2-7 hari. Namun, pada orang dengan demam berdarah berat, demam muncul kembali, memberikan kurva demam biphasic atau saddleback.
  • Seiring dengan demam bifasik, pasien dengue berat mengalami trombositopenia progresif, peningkatan hematokrit (peningkatan absolut 20% dari baseline) dan albumin rendah (tanda hemokonsentrasi sebelum syok), manifestasi hemoragik yang lebih jelas (> 50% pasien memiliki uji tourniquet positif) , dan efusi progresif (pleura atau peritoneal). Limfositosis, seringkali dengan limfosit atipikal, biasanya berkembang sebelum defervescence atau onset syok. Tingkat transaminase mungkin sedikit meningkat atau muncul di beberapa ribu yang terkait dengan hepatomegali pada pasien dengan hepatitis akut. Fibrinogen rendah dan peningkatan produk fibrin split adalah tanda koagulasi intravaskular diseminata. Asidosis metabolik yang parah dan kegagalan sirkulasi dapat terjadi.
  • Ciri kritis dari demam berdarah parah adalah kebocoran plasma. Kebocoran plasma disebabkan oleh peningkatan permeabilitas kapiler dan dapat bermanifestasi sebagai hemokonsentrasi, serta efusi pleura dan asites. Perdarahan disebabkan oleh kerapuhan kapiler dan trombositopenia dan dapat bermanifestasi dalam berbagai bentuk, mulai dari perdarahan kulit petekie hingga perdarahan gastrointestinal yang mengancam jiwa.
  • Kerusakan hati bermanifestasi sebagai peningkatan kadar alanin aminotransferase dan aspartat aminotransferase, kadar albumin rendah, dan parameter koagulasi yang tidak normal (waktu protrombin, waktu tromboplastin parsial). Pada orang dengan hepatitis dengue yang fatal, infeksi ditunjukkan pada lebih dari 90% hepatosit dan sel Kupffer dengan respon sitokin minimal (tumor necrosis factor [TNF] -alpha, interleukin [IL] -2). Fenomena ini mirip dengan yang terlihat pada demam kuning yang fatal dan infeksi Ebola.
  • Sesuai dengan istilahnya, syok dengue berat pada dasarnya adalah demam berdarah dengue dengan perkembangan menjadi kegagalan sirkulasi, dengan hipotensi berikutnya, tekanan nadi sempit (<20 mm Hg), dan, pada akhirnya, syok dan kematian jika tidak ditangani. Kematian dapat terjadi 8-24 jam setelah timbulnya tanda-tanda kegagalan sirkulasi. Temuan klinis yang paling umum pada syok yang akan datang meliputi hipotermia, sakit perut, muntah, dan gelisah.

Infeksi sekunder

  • Imunopatologi demam berdarah parah masih belum sepenuhnya dipahami. Kebanyakan pasien yang mengembangkan dengue parah pernah mengalami infeksi sebelumnya dengan satu atau lebih serotipe dengue. Ketika seseorang terinfeksi dengan serotipe lain (yaitu, infeksi sekunder) dan menghasilkan antibodi non-netralisasi tingkat rendah, antibodi ini, diarahkan terhadap 1 dari 2 protein permukaan (protein membran prekursor dan protein amplop), ketika terikat oleh makrofag dan reseptor Fc monosit, telah diusulkan untuk gagal menetralkan virus dan malah membentuk kompleks antigen-antibodi.
  • Hal ini menghasilkan peningkatan masuknya virus ke dalam makrofag yang membawa reseptor IgG, memungkinkan replikasi virus yang tidak terkendali dengan titer virus yang lebih tinggi dan peningkatan produksi sitokin dan aktivasi komplemen, sebuah fenomena yang disebut peningkatan ketergantungan antibodi.
  • Makrofag yang terkena melepaskan mediator vasoaktif yang meningkatkan permeabilitas vaskular, yang menyebabkan kebocoran vaskular, hipovolemia, dan syok. Mekanisme ini, bersama dengan inang individu dan variasi genom virus, memainkan peran aktif dalam patogenesis. Bayi yang lahir dari ibu yang pernah menderita demam berdarah, karena berkurangnya IgG penawar demam berdarah dari ibu, juga dianggap berisiko meningkatkan penyakit.
  • Beberapa peneliti menyarankan bahwa imunopatologi sel-T mungkin berperan, dengan peningkatan aktivasi sel-T dan apoptosis. Konsentrasi interferon yang meningkat telah dicatat 1-2 hari setelah onset demam selama gejala infeksi dengue sekunder.  Aktivasi sitokin, termasuk TNF-alpha, reseptor TNF, CD8 terlarutkan, dan reseptor IL-2 terlarut, telah berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit.
  • Penelitian di Kuba menunjukkan bahwa analisis sampel serum yang disimpan menunjukkan hilangnya antibodi penetralisir reaktif-silang secara progresif terhadap DENV-2 seiring dengan meningkatnya interval sejak infeksi DENV-1. Selain itu, strain dengue tertentu, terutama yang dari DENV-2, telah diusulkan menjadi lebih ganas, sebagian karena lebih banyak epidemi demam berdarah dengue telah dikaitkan dengan DENV-2 dibandingkan dengan serotipe lainnya.
  • Trombosit yang diaktivasi DENV-2 difagositisasi dalam jumlah besar ketika prostasiklin penghambat aktivasi trombosit ditambahkan.
  • Beberapa penelitian terbaru telah menyelidiki penyebab trombositopenia pada DBD. Penelitian laboratorium dan manusia menunjukkan korelasi langsung antara aktivasi dan penipisan trombosit, dengan penurunan tajam yang terjadi pada hari ke 4 demam. Sejumlah besar salinan genom virus dengue telah ditemukan di trombosit yang diaktifkan ini. Peningkatan pengikatan komplemen C3 dan IgG juga telah ditemukan pada permukaan platelet ini. Selain aktivasi platelet, infeksi dengue telah ditemukan untuk mengaktifkan jalur intrinsik apoptosis, dengan peningkatan paparan fosfatidilserin permukaan, penipisan mitokondria, dan aktivasi caspase 3 dan 9.

Aktivasi Sistem Komplemen

  • Sistem komplemen adalah salah satu komponen humoral utama dari imunitas bawaan dan berinteraksi erat dengan sistem hemostatik untuk memberikan garis pertahanan pertama melawan patogen. Mekanisme imun bawaan ini memberi tuan rumah waktu yang dibutuhkan untuk secara maksimal mendorong kekebalan adaptif yang berkembang lebih lambat. Berkenaan dengan DENV, para peneliti memperhatikan bahwa sekitar waktu penundaan, ketika kebocoran plasma mungkin terlihat, tingkat tinggi produk aktivasi C3a dan C5a diukur dalam plasma, diikuti dengan konsumsi yang dipercepat dan pengurangan komponen komplemen yang pasien dengan DSS. Oleh karena itu, dihipotesiskan bahwa aktivasi komplemen berperan penting dalam patogenesis DBD. Perbandingan profil ekspresi gen global dalam sel mononuklear darah tepi pada pasien DF dan DHF / DSS juga menunjukkan keterlibatan sistem komplemen dalam tingkat keparahan penyakit. Namun, banyak aspek aktivasi komplemen dan perannya dalam patogenesis DENV masih harus diselidiki.
  • Telah diusulkan bahwa NS1 merupakan pemicu penting untuk aktivasi komplemen (. Pengikatan antibodi heterotipik ke NS1 yang diekspresikan pada sel yang terinfeksi dapat mengakibatkan aktivasi komplemen. Selain itu, diyakini bahwa NS1 yang dilepaskan dari sel yang terinfeksi dapat secara langsung mengaktifkan faktor komplemen yang ada dalam fase fluida . Produksi kompleks C5b-C9 kemudian dapat memicu reaksi seluler dan merangsang produksi sitokin inflamasi yang terkait dengan perkembangan DHF / DSS. Sebagai alternatif, kompleks C5b-C9 dapat secara independen memicu efek lokal dan sistemik lainnya, yang mungkin terlibat dalam koagulasi intravaskular. Penting untuk disadari bahwa enzim koagulasi juga dapat mengaktifkan sistem komplemen, menggambarkan interaksi ekstensif yang ada antara komplemen dan sistem koagulasi.
  • Beberapa kelompok telah menunjukkan bahwa IgG1 dan IgG3 adalah subkelas utama yang terlibat dalam respons antibodi spesifik pada infeksi DENV manusia . Kedua subkelas IgG dapat memperbaiki dan mengaktifkan sistem komplemen secara efektif, sedangkan IgG2 dan IgG4 kurang efektif dalam hal ini. Meskipun IgG1, IgG2, dan IgG4 mampu mengaktifkan jalur komplemen klasik, mereka membutuhkan kejadian yang tidak mungkin terjadi dari dua molekul IgG yang mengikat dekat dengan antigen untuk mempromosikan pengikatan C1q. IgG3, di sisi lain, memiliki kapasitas untuk mengasosiasikan diri ke dalam kompleks multivalen, sehingga meningkatkan afinitas fungsional dan kemungkinan pengikatan C1q. Kehadiran asam sialat dalam glycans subclass IgG juga dapat mempengaruhi sifat fiksasi komplemen mereka  dan kemungkinan aktivitas peningkat infeksi mereka. Penting untuk memahami apa yang menentukan ambang batas aktivasi yang diperlukan dan bagaimana aktivasi berpartisipasi dalam pengembangan DBD / DSS.

Autoimunitas Transien

  • Antibodi yang diproduksi selama infeksi DENV telah terbukti bereaksi silang dengan beberapa antigen sendiri, tetapi tidak jelas apakah produksi antibodi ini dikaitkan dengan infeksi DENV sekunder. Misalnya, antibodi yang mengenali epitop linier dalam protein E telah terbukti mengikat plasminogen manusia dan menghambat aktivitas plasmin. Kehadiran antibodi serum khusus untuk NS1 juga telah terbukti berkorelasi dengan keparahan penyakit . Reaksi silang anti-NS1 dengan sel-sel hati, EC, dan trombosit bisa menjadi dasar pengamatan ini. Antibodi anti-NS1 yang reaktif silang dengan EC dapat memicu sel-sel ini untuk mengekspresikan oksida nitrat (NO) dan mengalami apoptosis . Meskipun NO telah terbukti menghambat replikasi DENV, kelebihan produksinya juga dapat menyebabkan kerusakan sel. Patut ditegaskan kembali bahwa kerusakan morfologis bukan merupakan pengamatan umum pada kasus DBD / DSS yang mematikan. Antibodi anti-NS1 juga telah terbukti meningkatkan ekspresi interleukin-6 (IL-6), IL-8, dan molekul adhesi intraseluler 1 (ICAM-1). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk melihat apakah reaktivitas silang anti-NS1 dengan EC dapat menyebabkan peningkatan permeabilitas yang merupakan karakteristik DSS. Selain itu, antibodi anti-NS1 juga menunjukkan reaksi silang dengan trombosit manusia dan tikus dan mampu menyebabkan trombositopenia sementara dan perdarahan pada tikus, yang menunjukkan bahwa antibodi antiplatelet reaktif silang tersebut bersifat patogen. Pengamatan ini mungkin berimplikasi pada pengembangan vaksin, terutama untuk vaksin yang dilemahkan hidup. Oleh karena itu, penting untuk memahami mengapa fenomena autoimun yang diamati pada beberapa pasien yang terinfeksi DENV tidak bertahan. Karena kinetika antibodi anti-NS1 sulit untuk disesuaikan dengan durasi singkat kejadian hiperpermeabilitas mendadak yang menyebabkan syok, hipotesis autoimun tetap kontroversial. Meskipun kemungkinan antibodi reaktif silang terhadap antigen sendiri adalah isotipe IgM berumur pendek, strategi vaksinasi tidak boleh menghasilkan respons IgG memori terhadap antigen tersebut. Jelas, lebih banyak upaya harus dilakukan dalam mengidentifikasi antigen sendiri yang diduga dikenali oleh antibodi anti-DENV dan dalam memahami perannya, jika ada, dalam patogenesis demam berdarah.
BACA  Imunopatofisiologi Terkini Demam Tifus

Antibody-Dependent Enhancement

  • Dalam kebanyakan model infeksi virus akut, keberadaan antibodi, baik yang menetralkan maupun yang tidak, berkorelasi dengan pengendalian, eliminasi, dan akhirnya perlindungan. Namun, peran yang mungkin merugikan dari antibodi spesifik virus telah dijelaskan untuk beberapa virus yang diukur dengan peningkatan in vitro dari sel infeksi , sebuah fenomena yang tidak terbatas pada patogen virus saja. Fenomena in vitro ini juga dijelaskan untuk infeksi DENV, dan studi epidemiologi telah menunjukkan peningkatan risiko pengembangan DHF / DSS setelah infeksi DENV sekunder . Halstead dkk mengamati bahwa kejadian DBD dan DSS memuncak pada dua populasi anak kecil. Satu puncak terjadi pada bayi (pada usia 6 sampai 9 bulan) yang terinfeksi dengan serotipe DENV yang berbeda dengan yang pernah menginfeksi ibunya. Pengamatan utama adalah bahwa penyakit parah terjadi pada bayi yang antibodi maternalnya telah menurun ke tingkat subneutralisasi yang rendah. Puncak lainnya diamati pada anak kecil yang pernah mengalami infeksi sebelumnya, biasanya ringan atau subklinis, dan kemudian terinfeksi dengan serotipe DENV yang berbeda. Pengamatan ini mengarah pada kesimpulan bahwa infeksi berikutnya pada individu yang memiliki kekebalan dengan serotipe DENV berbeda dapat memperburuk daripada mengurangi penyakit, sebuah fenomena yang diklaim disebabkan oleh antibodi dan disebut peningkatan ketergantungan antibodi (ADE) penyakit.
  • Beberapa studi epidemiologi selanjutnya memberikan bukti tidak langsung lebih lanjut untuk peran preimunitas dalam patogenesis DBD. ADE dapat menyebabkan infeksi pada jumlah sel target yang lebih tinggi, yang dapat menyebabkan viral load tinggi yang diamati dalam banyak penelitian. Meskipun beberapa studi klinis, bukti peran ADE pada penyakit manusia, seperti pada infeksi DENV, tetap tidak langsung. Meskipun beberapa penelitian telah menunjukkan korelasi antara peningkatan aktivitas serum, tingginya tingkat viremia, dan peningkatan risiko DBD / DSS, tidak semua kasus penyakit parah dikaitkan dengan ADE atau didahului oleh infeksi dengan serotipe heterolog atau oleh viral load tinggi. Dalam beberapa kasus, ketika DHF / DSS terlihat, keberadaan viral RNA menjadi tidak terdeteksi. Namun secara umum, viral load yang tinggi dan keberadaan virus pada hari penundaan merupakan faktor risiko penting untuk perkembangan penyakit yang parah. Seperti yang dinyatakan di atas, tidak sepenuhnya jelas apakah tidak adanya viremia selalu berkorelasi dengan pembersihan virus dari jaringan yang terinfeksi.
  • Hipotesis alternatif atau pelengkap adalah bahwa entri yang dimediasi FcγR menekan tanggapan kekebalan antivirus. Misalnya, penelitian dengan virus Ross River menunjukkan bahwa masuknya virus melalui jalur FcγR dapat menekan gen antivirus dan meningkatkan produksi IL-10 di makrofag murine, sementara masuk melalui reseptor seluler normal tidak mengubah lingkungan antivirus. Lebih lanjut, ditunjukkan bahwa replikasi virus diperlukan untuk mempromosikan ekspresi IL-10. Sayangnya, reseptor Fc yang terlibat dalam ADE tidak teridentifikasi. Itu juga menunjukkan bahwa infeksi DENV sel THP-1 melalui FcR menekan transkripsi dan produksi IL-12, IFN-γ, TNF-α, dan NO tetapi meningkatkan ekspresi sitokin anti-inflamasi IL-6 dan IL-10, menunjukkan bahwa ADE infeksi DENV juga mengakibatkan lingkungan yang mendorong replikasi virus. Hasil ini harus diinterpretasikan dengan hati-hati, bagaimanapun, karena efek ADE infeksi pada ekspresi gen mungkin bergantung pada sel. Efek entri yang dimediasi FcγR pada status antivirus ini tidak unik untuk patogen virus. Misalnya, infeksi yang dimediasi oleh FcγR pada makrofag murine dengan Leishmania amastigotes diperlukan untuk mempertahankan infeksi persisten. Infeksi manusia dan tikus dengan Leishmania mayor dengan adanya antibodi mengakibatkan perkembangan infeksi kronis. Dalam hal ini, peningkatan kadar IL-10 telah dikaitkan dengan leishmaniase visceral dan kulit, dan IL-10 telah ditandai sebagai memiliki peran penting dalam regulasi respons imun terhadap parasit ini, sehingga menghubungkan ADE dengan respons imun Th2. Efek imunosupresif dari infeksi yang dimediasi FcγR ini sejalan dengan penurunan respons proliferatif terhadap mitogen dan antigen penarikan yang dapat diukur selama infeksi DENV akut, yang dikaitkan dengan defek kuantitatif dan kualitatif pada sel penyajian antigen (APC) populasi.
  • Peran preimunitas yang diberikan oleh vaksinasi terhadap DENV atau flavivirus lain dalam patogenesis infeksi DENV telah dipelajari pada sejumlah subjek. Sebagian besar uji klinis dengan calon vaksin DENV dilakukan di daerah di mana penyakit tersebut tidak endemik dan kemungkinan tertular infeksi alami terbatas. Satu penelitian yang dilakukan di Thailand melaporkan tidak ada perbedaan dalam kejadian DBD pada anak-anak yang telah menerima vaksin DENV yang dilemahkan dengan hidup dan kontrol yang tidak divaksinasi pada 6 sampai 8 tahun setelah vaksinasi. Infeksi eksperimental monyet dengan DENV-1 atau DENV-4 diikuti oleh infeksi sekunder dengan DENV-3 setahun kemudian tidak menyebabkan peningkatan viremia atau penyakit. Kemanjuran vaksin kandidat DENV juga tidak dipengaruhi oleh preimunitas terhadap DENV atau flavivirus lainnya. Hasil dari studi eksperimental ini harus diinterpretasikan dengan hati-hati, karena interval antara infeksi primer dan sekunder mungkin terlalu pendek.

Cross-Reactive T-Cell Response

  • Meskipun sel T memori reaktif silang dengan virus heterolog dapat memberikan kekebalan pelindung parsial, mereka juga dapat menyebabkan imunopatologi substansial. Peran sel CD8 + T selama infeksi DENV tidak sepenuhnya jelas, tetapi mereka mungkin berperan dalam membersihkan infeksi serta dalam imunopatogenesis. Perlu dicatat bahwa temuan yang konsisten dalam semua contoh patologi yang dimediasi sel-T selama infeksi virus akut atau persisten adalah kerusakan jaringan morfologis sebagai akibat dari sitolisis atau peradangan yang disebabkan oleh tingginya jumlah sel T efektor. Efisiensi sel T yang diaktifkan dalam membersihkan sel yang terinfeksi virus bergantung pada aviditas reseptor sel T (TCR) untuk kompleks peptida HLA, dan diasumsikan bahwa sel T reaktif silang dengan aviditas rendah untuk virus heterolog tidak protektif (110). Namun, hanya ada sedikit model hewan-virus di mana kekebalan heterolog telah terbukti menyebabkan patologi. Ini termasuk kombinasi infeksi dengan limfositik choriomeningitis virus (LCMV) dan virus vaksinia (VV), serta virus influenza A (IAV) dan murine cytomegalovirus (MCMV) (209). Dalam satu penelitian, infeksi VV perifer pada tikus yang kebal LCMV menghasilkan panniculitis yang dimediasi oleh imun, sedangkan tantangan VV pernafasan pada tikus yang kebal LCMV mengakibatkan perekrutan sel T CD8 + spesifik LCMV ke dalam paru, menyebabkan bronchiolitis obliterans. Dalam model IAV-MCMV ditunjukkan bahwa tikus yang kebal IAV yang ditantang dengan MCMV mengembangkan pneumonia mononuklear konsolidasi yang parah sebagai akibat dari peningkatan replikasi virus di paru-paru. Salah satu contoh reaktivitas silang yang menyebabkan penyakit pada manusia juga telah dijelaskan (250, 260). Para penulis penelitian tersebut melaporkan dua kasus infeksi virus hepatitis C fulminan yang terkait dengan frekuensi sel CD8 + T yang sangat tinggi. Sel T ini terbukti mengenali satu epitop dalam virus hepatitis C NS3 yang juga bereaksi silang dengan epitop dalam protein neuraminidase IAV. Penemuan ini menunjukkan bahwa sel T memori reaktif silang dapat memodifikasi respon imun primer dan memodulasi respon imunopatologi untuk infeksi berikutnya dengan patogen lain.
  • Selama fase akut dari infeksi sekunder pada manusia dengan DENV heterolog, sel CD8 + T yang sangat reaktif silang dengan aviditas tinggi untuk virus yang menginfeksi diaktifkan secara istimewa (58, 99). Mayoritas sel T reaktif silang ini menghasilkan konsentrasi tinggi sitokin pro dan anti inflamasi seperti IFN-γ, TNF-α, dan IL-13 tetapi kadar IL-10 agak lebih rendah. Sel CD8 + T yang reaktif silang dengan aviditas tinggi ini mati melalui apoptosis, tetapi tidak jelas apakah sel mati sebagai akibat dari kematian sel yang diinduksi oleh aktivasi atau apakah apoptosis secara selektif diinduksi oleh epitop reaktif silang. Penelitian lain juga menunjukkan bahwa epitop dapat mengatur tingkat sitokin proinflamasi yang diproduksi oleh sel T. Sebagai alternatif, sel CD8 + T yang reaktif-silang dengan aviditas rendah akan diperluas secara istimewa. Sel T reaktif silang ini bereaksi secara berbeda terhadap epitop heterolog daripada epitop homolog dengan menghasilkan sitokin proinflamasi tingkat tinggi, tetapi mereka kehilangan aktivitas sitolitiknya. Pembersihan virus yang tertunda akan memperpanjang aktivasi sel CD8 + T yang reaktif silang, yang kemudian menghasilkan produksi sitokin tingkat tinggi seperti TNF-α, IL-6, atau faktor terlarut lainnya yang mempengaruhi permeabilitas vaskular. Fenomena di mana sel T memori reaktif silang untuk virus yang menginfeksi primer diaktifkan lebih efisien, karena frekuensi yang meningkat dan status aktivasi sel memori yang lebih tinggi, disebut original antigenic sin (OAS). Fenomena ini juga telah dijelaskan untuk LCMV pada tikus. Selama infeksi sekunder dengan serotipe heterolog, epitop reaktif silang secara istimewa mengaktifkan kembali sejumlah besar sel T memori melawan virus primer secara lebih efektif daripada mengaktifkan sel T naif. Namun, sesuai dengan apa yang telah dijelaskan untuk beberapa sistem lain, adalah mungkin bahwa selama infeksi DENV heterolog, hanya subset yang sangat kecil dari sel T memori reaktif silang yang akan distimulasi untuk berkembang karena repertoar TCR yang menyempit. Penyempitan repertoar TCR ini dikombinasikan dengan fakta bahwa setiap individu memiliki kekhususan TCR yang unik (TCR pribadi akan menghasilkan respons dominan yang unik untuk individu. Ini bisa menjelaskan variabilitas yang terlihat pada hasil penyakit pada infeksi sekunder dengan DENV heterolog. Jauh lebih sedikit yang diketahui tentang tanggapan sel-T CD4 selama infeksi DENV. Namun, ada bukti bahwa infeksi sekuensial dengan serotipe DENV yang berbeda juga dapat mengubah respons sitokin dari sel T CD4 + reaktif silang, menghasilkan produksi sitokin proinflamasi yang dapat berkontribusi, bersama dengan respons sel T CD8 +, yang merugikan. pelepasan sitokin.

Faktor Larut

  • Banyak ilmuwan yang mempelajari patogenesis demam berdarah yakin bahwa viral load yang tinggi dan aktivasi sejumlah besar sel T nonprotektif mengakibatkan “badai” sitokin inflamasi dan mediator lain, yang mengarah pada peningkatan karakteristik kebocoran plasma pada DHF / DSS. Salah satu tantangan yang paling menakutkan dalam penelitian DENV adalah identifikasi faktor-faktor yang dapat larut yang dapat memediasi, baik sendiri atau dalam kombinasi, perubahan fungsional yang diinduksi dalam EC yang terkait dengan peningkatan kebocoran plasma. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa konsentrasi beberapa sitokin dan mediator lain, serta reseptor yang dapat larut, meningkat secara signifikan selama infeksi dengue yang parah (ditinjau pada referensi 15). Level plasma yang lebih tinggi dari IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18, TGF-1β, TNF-α, dan IFN -γ telah ditemukan pada pasien dengan infeksi DENV berat, khususnya pada pasien dengan DSS . Studi ini menganalisis sampel dari bayi, anak-anak, dan orang dewasa yang terinfeksi dengan serotipe DENV yang berbeda. Masuk akal untuk mengasumsikan bahwa interaksi sinergis antara sitokin ini akan terjadi. Mediator lain dan faktor larut yang ditemukan meningkat pada penyakit berat termasuk faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), faktor perangsang koloni granulosit-makrofag, protein kemoatraktan monosit 1 (MCP-1), faktor penghambat migrasi makrofag, trombopoietin, adhesi sel vaskular terlarut. molekul 1 (VCAM-1), ICAM-1 terlarut, antigen faktor von Willebrand, trombomodulin, E-selektin, faktor jaringan (TF), inhibitor aktivator plasminogen 1 (PAI-1), dan aktivator plasminogen jaringan. Analisis dari beberapa penelitian mengungkapkan hasil yang bertentangan, karena beberapa penelitian melaporkan peningkatan kadar sitokin plasma sementara yang lain tidak. Perbedaan ini terutama disebabkan oleh desain studi dan pengaturan eksperimental, uji laboratorium yang digunakan untuk mengukur sitokin, dan uji statistik yang diterapkan untuk analisis hasil. Lebih lanjut, waktu pengambilan sampel selama infeksi sulit untuk distandarisasi, dan ini mungkin menjelaskan beberapa hasil yang tidak sesuai. Pengamatan bahwa kebocoran plasma terjadi terutama di rongga paru dan peritoneum membenarkan pertanyaan apakah kadar sitokin dan mediator dalam plasma memang mencerminkan konsentrasi di kompartemen yang berbeda. Infeksi pada manusia dan hewan dengan IAV musiman (H1N1 atau H3N2) menunjukkan bahwa tingkat sitokin dan kemokin jauh lebih tinggi secara lokal, di tempat infeksi, daripada di plasma atau serum. Sebaliknya, H5N1 menyebabkan penyakit fulminan pada manusia, yang ditandai dengan kerusakan alveolar difus dan berkembang menjadi disfungsi multiorgan. Dalam kasus ini keparahan penyakit berkorelasi kuat dengan tingkat sitokin, baik secara lokal maupun sistemik. Misalnya, sindrom hemofagositik telah diusulkan sebagai penyebab disfungsi multiorgan yang diamati pada pasien dengan infeksi fatal H5N1 yang dikonfirmasi. Khususnya, sindrom hemofagositik pada infeksi virus fulminan atau penyakit autoimun serta sindrom aktivasi makrofag pada transplantasi sel hematopoietik telah dikaitkan dengan produksi sitokin yang berlebihan. Produksi dan tindakan sitokin dengan demikian sangat bergantung pada konteks di mana mereka terjadi. Studi yang dirancang lebih khusus diperlukan untuk membedah hubungan antara tingkat beberapa sitokin di daerah paru (cairan pleura) dan peritoneal (asites) dibandingkan dengan plasma atau serum pada infeksi DENV berat. Dapat dibayangkan bahwa perbedaan dalam replikasi virus dan kerusakan pada EC selektif in vivo dapat menjelaskan profil sitokin yang berbeda, yang menghasilkan pola permeabilitas vaskular yang berbeda.
  • Beberapa bukti untuk mendukung peran sitokin berasal dari model hewan peningkatan permeabilitas vaskular dan perdarahan selama infeksi DENV. Kadar TNF-α, IL-1β, IL-6, dan IL-10 telah terbukti tinggi dalam serum mencit yang terinfeksi DENV (6). Selain itu, beberapa percobaan in vitro telah menunjukkan tingkat tinggi sitokin dalam supernatan kultur DC  yang terinfeksi DENV, sel monositik (47, 162), dan EC (11). Dengan adanya antibodi anti-NS1, EC menghasilkan MCP-1, IL-6, dan IL-8 in vitro. Sel T yang berinteraksi dengan sel yang terinfeksi DENV juga dapat menghasilkan TNF-α, IFN-γ, IL-4, dan / atau IL-10.
  • Peran biologis dari beberapa sitokin dan faktor yang dapat larut dan implikasinya dalam perkembangan perdarahan telah disimpulkan dan dirangkum dalam Tabel Tabel2.2. Sitokin TNF-α dan IL-10 menjadi perhatian khusus. Misalnya, dalam satu penelitian ditemukan korelasi positif antara konsentrasi TNF-α yang dapat larut dan trombositopenia. Lebih lanjut, alel TNF-α308A, yang menyebabkan produksi sitokin berlebih, lebih sering ditemukan pada pasien DBD (66). Pengamatan ini, bersama dengan percobaan yang menunjukkan bahwa TNF-α mampu meningkatkan permeabilitas EC in vitro, menunjukkan kemungkinan perannya dalam patogenesis DBD. Dalam model tikus dari perdarahan yang diinduksi DENV, kadar TNF-α yang tinggi dalam jaringan berkorelasi dengan apoptosis EC dan perdarahan. Perlu dicatat bahwa dalam sebagian besar model imunopatologi, patologi dimediasi melalui lisis langsung sel yang terinfeksi oleh TNF-α, dan telah ditunjukkan bahwa sitotoksisitas sel T CD8 + dapat dimediasi secara eksklusif oleh TNF-α. Kadar IL-10 plasma terbukti berhubungan dengan kerusakan platelet pada pasien yang terinfeksi DENV  dan dapat memodulasi aktivasi koagulasi. IL-6 adalah mediator utama dari demam dan reaksi fase akut dan diproduksi oleh makrofag dan EC yang diaktifkan. Lebih lanjut, IL-6 dan IL-8 memediasi gangguan koagulasi dan fibrinolisis, sedangkan TNF-α dan VEGF bekerja secara sinergis untuk menginduksi ekspresi TF pada EC. TNF-α memiliki efek langsung pada produksi IL-6 dan dengan demikian efek tidak langsung pada koagulasi dan fibrinolisis. IL-2 memainkan peran sentral dalam regulasi respon imun, karena menyebabkan proliferasi sel T yang kuat dan sel B pada tingkat yang lebih rendah, merangsang sintesis IFN-γ dan TNF-α, dan dapat merusak integritas EC . IL-8 memiliki efek pada ekspresi molekul adhesi seperti ICAM-1 dan VCAM-1. MCP-1 menyebabkan bukaan sambungan-rapat EC in vitro  dan meningkatkan perubahan permeabilitas endotel secara in vivo. IL-13 adalah sitokin tipe 2 pleiotropik, dan reseptornya diekspresikan pada EC vaskular. IL-13 menurunkan regulasi ekspresi sitokin proinflamasi IL-1, IL-6, IL-8, dan IL-12. Lebih lanjut, IL-13 adalah stimulator kuat dari matriks metaloproteinase 9 (MMP-9) dan katepsin dan memainkan peran penting dalam patogenesis emfisema pada model hewan dari infeksi pernapasan. Menariknya, sel yang terinfeksi DENV telah terbukti menghasilkan MMP-9, yang meningkatkan permeabilitas vaskular secara in vitro. IL-18 adalah sitokin tipe 1, yang diproduksi terutama oleh monosit, makrofag, dan DC, dan memiliki aktivitas proinflamasi yang kuat. In vitro, IL-18 mengatur ekspresi molekul adhesi (E- dan P-selektin) pada EC, yang dapat berkontribusi pada keadaan prokoagulan. Kadar IL-18 yang tinggi dapat dikaitkan dengan neutropenia, trombositopenia, dan peningkatan kadar enzim hati. Selama infeksi DENV, sel CD4 + T telah terbukti menghasilkan sitokin unik yang disebut faktor sitotoksik, dengan jumlah puncak yang diukur pada kasus DHF / DSS. Validitas pengamatan ini harus dikonfirmasi dengan eksperimen independen.
  • Jelas, ada redundansi yang substansial antara sitokin (yaitu, kekurangan satu sitokin spesifik dapat dikompensasi oleh sitokin lain dengan aktivitas yang tumpang tindih), sehingga sulit untuk menjelaskan patogenesis DBD / DSS berdasarkan sitokin tunggal. Lebih mungkin bahwa beberapa sitokin berkontribusi secara bersamaan dalam cara yang kompleks untuk pengembangan DHF / DSS. Terlepas dari pertimbangan lain, masuk akal untuk mengasumsikan bahwa sitokin dan mediator terlarut lainnya dari fungsi tersebut, dan pada tingkat yang lebih rendah, karakteristik morfologi dan patologi DBD / DSS juga penting untuk pembersihan virus yang efisien. Fakta bahwa pasien DSS pulih dengan sangat cepat setelah terapi cairan yang tepat menunjukkan bahwa sitokin tidak menyebabkan kerusakan jaringan seperti pada banyak model imunopatologi, melainkan menyebabkan disfungsi EC yang dapat dibalik.
BACA  Daftar Lengkap Sitokin 1-38 dan Berbagai Fungsinya

Referensi

  • X Deparis 1, V Maréchal, S Matheus. [Pathophysiological mechanisms of dengue fever: critical review of current concepts. Med Trop (Mars). 2009 Aug;69(4):351-7.
  • Wagner D, de With K, Huzly D, Hufert F, Weidmann M, Breisinger S, et al. Nosocomial acquisition of dengue. Emerg Infect Dis. 2004 Oct. 10(10):1872-3.
  • Dejnirattisai W, Duangchinda T, Lin CL, Vasanawathana S, Jones M, Jacobs M, et al. A complex interplay among virus, dendritic cells, T cells, and cytokines in dengue virus infections. J Immunol. 2008 Nov 1. 181(9):5865-74.
  • Halstead SB, Heinz FX, Barrett AD, Roehrig JT. Dengue virus: molecular basis of cell entry and pathogenesis, 25-27 June 2003, Vienna, Austria. Vaccine. 2005 Jan 4. 23(7):849-56.
  • Limjindaporn T, Wongwiwat W, Noisakran S, Srisawat C, Netsawang J, Puttikhunt C, et al. Interaction of dengue virus envelope protein with endoplasmic reticulum-resident chaperones facilitates dengue virus production. Biochem Biophys Res Commun. 2009 Feb 6. 379(2):196-200..
  • Zhang JL, Wang JL, Gao N, Chen ZT, Tian YP, An J. Up-regulated expression of beta3 integrin induced by dengue virus serotype 2 infection associated with virus entry into human dermal microvascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2007 May 11. 356(3):763-8.
  • Rothman AL, Ennis FA. Immunopathogenesis of Dengue hemorrhagic fever. Virology. 1999 Apr 25. 257(1):1-6. [Medline].
  • Chen LC, Lei HY, Liu CC, Shiesh SC, Chen SH, Liu HS. Correlation of serum levels of macrophage migration inhibitory factor with disease severity and clinical outcome in dengue patients. Am J Trop Med Hyg. 2006 Jan. 74(1):142-7.
  • Green S, Rothman A. Immunopathological mechanisms in dengue and dengue hemorrhagic fever. Curr Opin Infect Dis. 2006 Oct. 19(5):429-36.
  • Guzman MG, Alvarez M, Rodriguez-Roche R, Bernardo L, Montes T, Vazquez S. Neutralizing antibodies after infection with dengue 1 virus. Emerg Infect Dis. 2007 Feb. 13(2):282-6.
  • Restrepo BN, Ramirez RE, Arboleda M, Alvarez G, Ospina M, Diaz FJ. Serum levels of cytokines in two ethnic groups with dengue virus infection. Am J Trop Med Hyg. 2008 Nov. 79(5):673-7.
  • Rothman AL. Dengue: defining protective versus pathologic immunity. J Clin Invest. 2004 Apr. 113(7):946-51.
  • de Macedo FC, Nicol AF, Cooper LD, Yearsley M, Pires AR, Nuovo GJ. Histologic, viral, and molecular correlates of dengue fever infection of the liver using highly sensitive immunohistochemistry. Diagn Mol Pathol. 2006 Dec. 15(4):223-8
  • Byron E. E. Martina,* Penelope Koraka, and Albert D. M. E. Osterhaus. Dengue Virus Pathogenesis: an Integrated View. Clin Microbiol Rev. 2009 Oct; 22(4): 564–581.
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *