ALERGI ONLINE

Imunopatofisiologi Terkini Asma

Advertisements

Widodo judarwanto, Audi Yudhasmara

Asma adalah penyakit yang sangat umum yang melibatkan interaksi yang kompleks dari faktor lingkungan, obstruksi aliran udara, hiperresponsif bronkial, dan peradangan. Ciri dominan yang mengarah pada gejala klinis adalah kontraksi otot polos dan peradangan, yang mengakibatkan penyempitan jalan napas dan obstruksi. Banyak pemicu yang dapat menyebabkan bronkokonstriksi, termasuk respons alergi, infeksi saluran pernapasan, olahraga, iritan, dan antiinflamasi nonsteroid obat pada pasien tertentu. Peradangan yang terus-menerus di jalan napas dapat menyebabkan perubahan struktural, seperti hipersekresi lendir, hiperplasia otot polos, fibrosis subepitel, proliferasi pembuluh darah, dan infiltrasi sel inflamasi.

Asma adalah gangguan inflamasi kronis pada saluran udara yang ditandai dengan penyumbatan aliran udara, yang dapat dibalik seluruhnya atau sebagian dengan atau tanpa terapi khusus. Peradangan saluran napas adalah hasil interaksi antara berbagai sel, elemen seluler, dan sitokin. Pada individu yang rentan, peradangan saluran napas dapat menyebabkan bronkospasme berulang atau terus-menerus, yang menyebabkan gejala yang meliputi mengi, sesak napas, dada sesak, dan batuk, terutama pada malam hari (dini hari) atau setelah berolahraga.

Peradangan saluran napas dikaitkan dengan hiperreaktivitas saluran napas atau bronkial hyperresponsiveness (BHR), yang didefinisikan sebagai kecenderungan inheren saluran udara untuk menyempit sebagai respons terhadap berbagai rangsangan (misalnya, alergen lingkungan dan iritan).

Patofisiologi

Advertisements

Interaksi antara faktor lingkungan dan genetik menyebabkan inflamasi saluran napas, yang membatasi aliran udara dan menyebabkan perubahan fungsional dan struktural saluran napas berupa bronkospasme, edema mukosa, dan sumbat lendir.

Obstruksi jalan nafas menyebabkan peningkatan resistensi terhadap aliran udara dan penurunan laju aliran ekspirasi. Perubahan ini menyebabkan penurunan kemampuan untuk mengeluarkan udara dan dapat menyebabkan hiperinflasi. Distensi berlebih yang dihasilkan membantu mempertahankan patensi jalan napas, dengan demikian meningkatkan aliran ekspirasi; namun, hal itu juga mengubah mekanisme paru dan meningkatkan kerja pernapasan.

Hiperinflasi mengkompensasi obstruksi aliran udara, tetapi kompensasi ini dibatasi ketika volume tidal mendekati volume ruang mati paru; hasilnya adalah hipoventilasi alveolar. Perubahan resistensi aliran udara yang tidak merata, distribusi udara yang tidak merata, dan perubahan sirkulasi akibat peningkatan tekanan intra-alveolar akibat hiperinflasi, semuanya menyebabkan ketidakcocokan ventilasi-perfusi.

Vasokonstriksi akibat hipoksia alveolar juga berkontribusi pada ketidaksesuaian ini. Vasokonstriksi juga dianggap sebagai respons adaptif terhadap ketidakcocokan ventilasi / perfusi.

Pada tahap awal, ketika ketidakcocokan ventilasi-perfusi mengakibatkan hipoksia, hiperkarbia dicegah dengan difusi karbon dioksida yang siap melintasi membran kapiler alveolar. Dengan demikian, pasien asma yang berada pada tahap awal episode akut mengalami hipoksemia tanpa adanya retensi karbon dioksida. Hiperventilasi yang dipicu oleh dorongan hipoksia juga menyebabkan penurunan PaCO2. Peningkatan ventilasi alveolar pada tahap awal eksaserbasi akut mencegah hiperkarbia.

Dengan obstruksi yang memburuk dan ketidakcocokan ventilasi-perfusi, retensi karbon dioksida terjadi. Pada tahap awal episode akut, hasil alkalosis pernapasan dari hiperventilasi. Kemudian, peningkatan kerja pernapasan, peningkatan konsumsi oksigen, dan peningkatan curah jantung menyebabkan asidosis metabolik. Kegagalan pernapasan menyebabkan asidosis pernapasan. Kelelahan juga merupakan penyebab potensial asidosis pernapasan.

Peran Inflamasi

Respon inflamasi pada saluran udara pasien dengan asma melibatkan interaksi yang diatur dari epitel pernafasan, sistem imun bawaan, dan imunitas adaptif yang memulai dan mendorong respon inflamasi kronis . Inti dari proses ini adalah interaksi antara gen dan lingkungan, menghasilkan respons imun yang abnormal terhadap alergen dan pemicu lingkungan lainnya pada individu yang rentan secara genetik.

Peradangan kronis saluran udara dikaitkan dengan peningkatan BHR, yang menyebabkan bronkospasme dan gejala khas mengi, sesak napas, dan batuk setelah terpapar alergen, iritasi lingkungan, virus, udara dingin, atau olahraga. Pada beberapa pasien dengan asma kronis, pembatasan aliran udara mungkin hanya dapat dibalik sebagian karena remodeling jalan napas (hipertrofi dan hiperplasia otot polos, angiogenesis, dan fibrosis subepitel) yang terjadi dengan penyakit kronis yang tidak diobati.

Epitel pernapasan, yang sebelumnya dianggap hanya berfungsi sebagai penghalang dan media transfer gas, kini diketahui memainkan peran sentral dalam respons inflamasi. Ini berfungsi sebagai antarmuka utama antara lingkungan luar dan inang, dan terkena berbagai rangsangan, seperti alergen, agen infeksi, polutan, dan oksidan. Dengan demikian, epitel pernapasan merupakan bagian integral dari imunitas bawaan dan respons inflamasi, dan mampu menghasilkan banyak mediator yang dapat mengatur dan mengaktifkan banyak lengan sistem kekebalan.

Banyak rangsangan yang mampu menimbulkan respon inflamasi dari sel epitel. Komponen mikroba, termasuk asam nukleat dan glikoprotein, mengikat reseptor pengenalan pola seperti reseptor tol untuk merangsang produksi sitokin dan kemokin.11-13 Polutan dan oksidan dapat mengubah struktur dan aktivitas protein, lipid, dan asam nukleat menjadi mempengaruhi jalur pensinyalan atau untuk melukai sel. 14 Protease, termasuk yang ditemukan di banyak alergen, dapat mengaktifkan jalur transduksi sinyal kekebalan dengan memodulasi aktivitas reseptor yang diaktifkan protease.14 Rangsangan ini memodulasi fungsi epitel saluran napas dan menginduksi produksi mediator yang menarik dan mengaktifkan leukosit dan meningkatkan perkembangan respons alergi

Wawasan baru dalam patogenesis asma menunjukkan bahwa limfosit berperan. Inflamasi saluran napas pada asma mungkin menunjukkan hilangnya keseimbangan normal antara dua populasi limfosit T helper (Th) yang “berlawanan”. Dua jenis limfosit Th telah dikarakterisasi: Th1 dan Th2. Sel Th1 menghasilkan interleukin (IL) -2 dan interferon-α (IFN-α), yang sangat penting dalam mekanisme pertahanan seluler dalam menanggapi infeksi. Th2, sebaliknya, menghasilkan keluarga sitokin (interleukin-4 [IL-4], IL-5, IL-6, IL-9, dan IL-13) yang dapat memediasi inflamasi alergi.

Alergen diendositosis oleh antigen presenting cells (APCs) dan ditampilkan ke sel T yang naif. Faktor lingkungan dan inflamasi mengaktifkan epitel pernapasan untuk melepaskan limfopoietin stroma timus (TSLP) dan mediator inflamasi lain yang merekrut leukosit ke paru-paru dan mengubah fungsi sel dendritik ke arah respons alergi. Sel dendritik menginduksi diferensiasi sel T menjadi sel penolong spesifik T-helper 2 (Th2), serta sel Th17. Sel Th2 menginduksi produksi antibodi imunoglobulin E (IgE) dari sel B melalui stimulasi interleukin 4 (IL-4) dan IL-13. Imunoglobulin E mengikat reseptor pada permukaan sel mast dan basofil dan, dengan adanya alergen, melepaskan mediator yang menginduksi bronkokonstriksi dan meningkatkan respon inflamasi. Produksi IL-5 dari sel Th2 meningkatkan kadar eosinofil. Mediator inflamasi yang dilepaskan dari eosinofil, sel T, makrofag, dan neutrofil mengakibatkan kerusakan jalan napas, bronkokonstriksi, stimulasi jalur inflamasi sel epitel, dan renovasi paru. Singkatan: CCL, chemokine ligand; GM-CSF, faktor perangsang koloni granulosit-makrofag; PGD2, prostaglandin D2; SCF, faktor sel induk; TNF-a, tumor necrosis factor-alpha.

Pathogenesis of allergic asthmatic inflammation. Allergens are endocytosed by antigen presenting cells (APCs) and presented to naive T cells. Environmental and inflammatory factors activate the respiratory epithelium to release thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and other inflammatory mediators that recruit leukocytes to the lung and skew the function of dendritic cells toward an allergic response. Dendritic cells induce the differentiation of T cells into T-helper 2 (Th2)-specific helper cells, as well as Th17 cells. The Th2 cells induce immunoglobulin E (IgE) antibody production from B cells via interleukin 4 (IL-4) and IL-13 stimulation. Immunoglobulin E binds to receptors on the surfaces of mast cells and basophils and, in the presence of allergen, release mediators that induce bronchoconstriction and enhance the inflammatory response. Production of IL-5 from Th2 cells increases eosinophil levels. Inflammatory mediators released from eosinophils, T cells, macrophages, and neutrophils result in damage to the airway, bronchoconstriction, stimulation of epithelial cell inflammatory pathways, and remodeling of the lung. Abbreviations: CCL, chemokine ligand; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; PGD2, prostaglandin D2; SCF, stem cell factor; TNF-a, tumor necrosis factor-alpha.

Salah satu sitokin sentral yang produksinya dirangsang oleh epitel adalah limfopoietin stroma timus (TSLP), yang menginduksi perubahan kunci dalam sel dendritik, sel penyaji antigen yang mengantarkan alergen ke sel T pada fase pertama respons alergi. Limfopoietin stroma timus menginduksi pelepasan ligan kemokin 17 (CCL17) dan CCL22 dari sel dendritik, suatu proses penting dalam merekrut sel T ke saluran udara. Selain itu, TSLP meningkatkan ekspresi ligan OX40 (OX40L), reseptor yang penting dalam mengarahkan aktivasi sel T yang dimediasi sel dendritik ke arah respons alergi. Limfopoietin stroma timus — bersama dengan sitokin inflamasi turunan epitelial lainnya, seperti faktor nekrosis tumor… [fti1] (TNF-α) dan interleukin 1β [fti2] (IL-1β) —dapat juga mengaktifkan sel mast. Sel mast adalah salah satu leukosit utama yang berpartisipasi dalam respons alergi

BACA  Penanganan Terkini Bronkitis Pada Anak

Epitel jalan napas menghasilkan sejumlah besar sitokin inflamasi, termasuk TNF-α, IL-1β, dan IL-6.10 Protein ini memiliki efek luas pada berbagai macam sel, termasuk leukosit, dalam sistem kekebalan. Efeknya berfungsi untuk meningkatkan regulasi gen inflamasi, meningkatkan pelepasan sitokin dan kemokin, dan memperluas jumlah sel inflamasi.10 Selain itu, sel saluran napas merupakan sumber utama kemokin, kemoattraktan ampuh untuk berbagai leukosit.

Kemokin memainkan peran penting dalam perekrutan sel inflamasi dari sirkulasi ke saluran udara. Jenis sel yang direkrut bergantung pada reseptor kemokin spesifik yang diekspresikan pada sel inflamasi. Misalnya, CCL2 (juga dikenal sebagai protein kemotaktik monosit 1 [MCP-1]) mengaktifkan molekul reseptor kemokin 2 (CCR2) pada monosit dan sel T. Ligan kemokin 11 (yaitu, eotaxin) bertindak sebagai kemoattraktan yang kuat untuk eosinofil dengan mengikat ke CCR3.10 Ligan kemokin 5 (yaitu, RANTES) dapat berikatan dengan CCR3 dan CCR5 (yang diekspresikan pada sel T, eosinofil, dan makrofag) dan, dengan demikian, menarik sejumlah besar sel inflamasi. Ligan kemokin CXCL8 (yaitu , IL-8) mengaktifkan reseptor CXCR1 pada neutrofil. Setelah leukosit berjalan ke jalan napas, mereka menghasilkan sitokin inflamasi, yang, pada gilirannya, bertindak sebagai aktivator kuat dari respons inflamasi dalam sel epitel. Aktivasi ini menghasilkan siklus peradangan kronis yang berkepanjangan di mana epitel dan leukosit saling mengaktifkan.
Epitel juga melepaskan faktor pertumbuhan yang meningkatkan respon inflamasi dan menyebabkan perubahan struktural dan renovasi saluran udara. Faktor perangsang koloni makrofag granulosit (GM-CSF) memperpanjang kelangsungan hidup eosinofil dan neutrofil, sedangkan faktor sel induk (SCF) meningkatkan kelangsungan hidup dan aktivasi sel mast.

Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) merangsang angiogenesis dan dapat menyebabkan kebocoran vaskular dan edema jalan nafas.10 Transforming growth factor β (TGF-β) adalah faktor pertumbuhan multifungsi yang menginduksi proliferasi fibroblas dan sel otot polos saluran napas, serta deposisi komponen matriks ekstraseluler.10 Dalam hubungannya dengan sitokin, faktor-faktor ini berperan a peran penting dalam memulai dan menyebarkan respons inflamasi kronis dan dalam pembentukan kembali jalan napas yang terjadi seiring waktu pada pasien asma.

Respon Alergi dan Limfosit T-Helper 2

Komponen sentral dari asma alergi adalah pengembangan dari respon yang dimediasi oleh antibodi imunoglobulin E (IgE) terhadap alergen yang membutuhkan interaksi dari sejumlah leukosit. Alergen yang dihirup diendositosis oleh antigen presenting cells (APCs), yang biasanya merupakan sel dendritik di saluran udara yang berfungsi dalam mensurvei lingkungan untuk patogen. Sel dendritik berjalan ke kelenjar getah bening dan menyajikan antigen di permukaan sel melalui protein kompleks histokompatibilitas utama; mereka juga berinteraksi dengan sel T naif CD4 + yang mengandung reseptor khusus untuk antigen.

Sel dendritik sangat penting untuk pengembangan respons imun dan berfungsi sebagai penjaga gerbang sistem kekebalan. Melalui produksi bermacam-macam mediator dan molekul permukaan sel, sel dendritik memiliki kemampuan untuk menginduksi toleransi atau menimbulkan respons imun. Sel dendritik selanjutnya dapat mengontrol sifat respons imun dengan mempromosikan diferensiasi sel CD4 + T menjadi berbagai jenis Sel T-helper (Th) dengan fungsi spesifik.  Stimulasi 1 jenis respon vs jenis respon lain didasarkan pada sifat mediator yang diproduksi oleh sel dendritik, yang pada gilirannya dipengaruhi oleh produk dari epitel (yaitu, TSLP dan sitokin lain) dan sinyal lain dari lingkungan.  Ekspresi IL-4, OX40L, dan cluster penanda diferensiasi (CD) CD86 mendorong diferensiasi sel T menjadi T-helper 2 (Th2) sel pembantu -spesifik, yang merupakan pusat diatesis alergi.

Limfosit T-helper 2 mendorong pembentukan reaksi alergi dan aktivasi sel inflamasi melalui produksi sitokin yang penting untuk penyakit alergi.8 Reseptor sel T dan molekul ko-stimulatori pada permukaan sel Th2 melibatkan sel B spesifik alergen. Produksi IL-4 dan IL-13 mendorong peralihan kelas antibodi dalam sel B untuk mensintesis antibodi IgE. Sel Th2 dan sel B spesifik alergen dapat berdiferensiasi menjadi sel memori, memfasilitasi dan mempercepat respons alergi di masa mendatang.
Imunoglobulin E disekresikan dari sel B ke dalam sirkulasi, di mana ia mengikat reseptor FcϵR1 berafinitas tinggi pada permukaan sel mast (dalam jaringan interstisial) dan basofil. Imunoglobulin E terus disintesis bahkan tanpa adanya alergen, dan IgE adalah dipertahankan pada permukaan sel mast dan basofil. Setelah pertemuan berikutnya dengan alergen, antigen mengikat IgE yang terikat membran, merangsang pelepasan mediator seperti histamin, leukotrien, dan sitokin.8 Karena proses ini dihasilkan dari pengikatan antigen ke kompleks reseptor antibodi yang ada, respons segera terjadi (yaitu. , dalam beberapa menit), membentuk dasar untuk reaksi hipersensitivitas langsung.

Sitokin lain yang diproduksi oleh sel Th2 mampu mengaktifkan leukosit lain dan memainkan peran kunci dalam peradangan alergi. Interleukin 5 adalah faktor kelangsungan hidup yang kuat untuk eosinofil, yang merupakan sel efektor sentral pada pasien dengan asma. Pemberian IL-5 secara sistemik kepada pasien asma meningkatkan sirkulasi eosinofil dan prekursornya dari sumsum tulang. Blokade IL-5 dengan monoklonal antibodi pada penelitian hewan telah mengurangi jumlah eosinofil dalam darah dan paru-paru dan menghambat asma yang diinduksi alergen. Peran IL-5 pada penyakit pada manusia adalah kompleks dan mungkin lebih penting pada pasien dengan fenotipe asma tertentu (misalnya, -mengatur endotipe hipereosinofilik). Sel T helper juga melepaskan IL-9, yang terjadi pada konsentrasi yang tinggi di saluran udara pasien dengan asma dan pada tikus dengan asma yang diinduksi secara eksperimental.20 Interleukin 9 mendorong pertumbuhan sel mast, eosinofilia jaringan, dan produksi sitokin Th2 lainnya.

Kelas sel Th yang dikenal sebagai sel Th17 baru-baru ini telah diidentifikasi sebagai komponen dalam inflamasi asma. Dalam model tikus, sensitisasi alergen menyebabkan sel Th17 menjadi rumah ke paru-paru, di mana mereka meningkatkan infiltrasi neutrofilik dan meningkatkan inflamasi eosinofilik yang dimediasi Th2. Sel T-helper 17 mengeluarkan IL-17, yang telah terbukti terjadi pada peningkatan kadar di jalan napas dan darah pasien asma. Keluarga IL-17 terdiri dari 6 anggota (AF), yang menunjukkan bukti menunjukkan terlibat dalam banyak penyakit inflamasi lainnya, termasuk rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, penyakit radang usus, dan psoriasis. Interleukin 17 mengatur beragam set sitokin, kemokin, molekul adhesi, dan faktor pertumbuhan.22 Peran pastinya dalam asma dan penyakit alergi dan keterkaitannya dengan jalur Th2 dan jalur leukosit lainnya adalah bidang penelitian aktif dengan implikasi untuk pemahaman patogenesis penyakit dan pengobatannya.

Sitokin lain yang diproduksi oleh sel Th2 mampu mengaktifkan leukosit lain dan memainkan peran kunci dalam peradangan alergi. Interleukin 5 adalah faktor kelangsungan hidup yang kuat untuk eosinofil, yang merupakan sel efektor sentral pada pasien dengan asma. Pemberian IL-5 secara sistemik kepada pasien asma meningkatkan sirkulasi eosinofil dan prekursornya dari sumsum tulang.18 Blokade IL-5 dengan monoklonal antibodi pada penelitian hewan telah mengurangi jumlah eosinofil dalam darah dan paru-paru dan menghambat asma yang diinduksi alergen.19 Peran IL-5 pada penyakit pada manusia adalah kompleks dan mungkin lebih penting pada pasien dengan fenotipe asma tertentu (misalnya, -mengatur endotipe hipereosinofilik). Sel T helper juga melepaskan IL-9, yang terjadi pada konsentrasi yang tinggi di saluran udara pasien dengan asma dan pada tikus dengan asma yang diinduksi secara eksperimental.20 Interleukin 9 mendorong pertumbuhan sel mast, eosinofilia jaringan, dan produksi sitokin Th2 lainnya.

BACA  Duh . . . , Mengapa Batukku Ngga Sembuh2 ? Bahkan Aku Divonis TB Paru, Ternyata Bukan . .

Kelas sel Th yang dikenal sebagai sel Th17 baru-baru ini telah diidentifikasi sebagai komponen dalam inflamasi asma.22 Dalam model tikus, sensitisasi alergen menyebabkan sel Th17 menjadi rumah ke paru-paru, di mana mereka meningkatkan infiltrasi neutrofilik dan meningkatkan inflamasi eosinofilik yang dimediasi Th2. Sel T-helper 17 mengeluarkan IL-17, yang telah terbukti terjadi pada peningkatan kadar di jalan napas dan darah pasien asma. Keluarga IL-17 terdiri dari 6 anggota (AF), yang menunjukkan bukti menunjukkan terlibat dalam banyak penyakit inflamasi lainnya, termasuk rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, penyakit radang usus, dan psoriasis. Interleukin 17 mengatur beragam set sitokin, kemokin, molekul adhesi, dan faktor pertumbuhan.22 Peran pastinya dalam asma dan penyakit alergi dan keterkaitannya dengan jalur Th2 dan jalur leukosit lainnya adalah bidang penelitian aktif dengan implikasi untuk pemahaman patogenesis penyakit dan pengobatannya.

Sel mast juga merupakan penghasil utama sisteinil leukotrien, mediator lipid yang berasal dari asam arakadonat. Leukotrien mengikat reseptor berpasangan protein G pada permukaan sel struktural sel saluran napas. Di sana mereka menghasilkan kontraksi otot polos, meningkatkan permeabilitas pembuluh darah pembuluh darah kecil, meningkatkan sekresi lendir, dan merekrut leukosit ke jalan napas. Sisteinil leukotrien memainkan peran penting dalam asma, dan penghambatannya dengan antagonis leukotrien efektif dalam pengobatan pasien dengan asma.

Sel mast juga melepaskan sitokin inflamasi, kemokin, dan protease yang berkontribusi pada inflamasi jalan nafas. Mediator ini merangsang respon inflamasi di epitel, langsung merusak jalan nafas, dan merekrut lebih banyak leukosit ke jalan nafas.
Peningkatan jumlah eosinofil terdapat di saluran udara pada kebanyakan pasien asma. Perekrutan, pertumbuhan, dan kelangsungan hidup eosinofil dipromosikan oleh faktor-faktor yang dilepaskan dari sel epitel jalan napas, sel Th2, dan sel mast. Sitokin IL-5 Th2 sangat penting bagi kelangsungan hidup eosinofil, seperti juga GM-CSF, yang berasal dari sel epitel dan mast. Kemokin, terutama CCL5 dan CCL11, merekrut eosinofil ke jalan napas. Eosinofil mengekspresikan berbagai sitokin proinflamasi , Sitokin Th2, dan kemokin yang dapat mengaktifkan sel mast dan merangsang epitel. Selain itu, eosinofil dapat menghadirkan antigen ke sel T dan melepaskan faktor pertumbuhan seperti TGF-β — menyoroti pentingnya eosinofil dalam berbagai aspek peradangan asma. Peran eosinofil pada asma dapat bervariasi dengan fenotipe yang berbeda, dan pasien dengan asma berat tercatat mengalami peningkatan jumlah eosinofil.

Fagosit juga terdapat di saluran napas penderita asma, meskipun perannya tidak jelas. Mereka mungkin lebih umum pada fenotipe tertentu daripada yang lain. Makrofag hadir dalam jumlah tinggi di saluran udara dan mensintesis banyak sitokin inflamasi dan kemokin. Neutrofil dapat terjadi dalam jumlah yang meningkat di saluran udara pasien dengan asma berat, terutama di perokok. Peran patogenik mereka masih harus ditentukan, tetapi mungkin menjelaskan kurangnya efek glukokortikoid pada beberapa pasien.

Sel T sekarang diakui memainkan peran efektor penting pada pasien asma. Interleukin 13 yang diproduksi dari sel Th2 telah menjadi fokus banyak penelitian sebagai target terapeutik. Ini menginduksi hiperresponsif jalan napas dan memiliki banyak efek pada struktur, seperti fibrosis subepitel, proliferasi otot polos saluran napas, dan hiperplasia sel goblet. Interleukin 13 menginduksi peradangan dengan bertindak terutama pada epitel saluran napas, dan meningkatkan jumlah eosinofil dengan mengatur beberapa kemokin , termasuk CCL11.32 Induksi kemokin mungkin juga penting dalam fibrosis paru, seperti yang disarankan oleh penelitian tikus yang menunjukkan bahwa blokade CCL2, CCL3, dan CCL6 membatalkan renovasi paru.

Lebih lanjut, IL-13 telah diusulkan untuk dikaitkan dengan resistensi glukokortikoid, dengan tingkat IL-13 yang meningkat pada pasien dengan asma yang tidak sensitif terhadap glukokortikoid. Glukokortikoid mengatur tingkat banyak sitokin dan kemokin pada tingkat transkripsi dan posttranskripsi, dan penelitian telah menunjukkan bahwa IL-13 dapat secara langsung mempengaruhi fosforilasi reseptor glukokortikoid untuk mengubah fungsinya. Jadi, IL-13 menyediakan target terapeutik yang menarik yang mungkin bermanfaat untuk dipertimbangkan dalam banyak fenotipe asma, termasuk asma yang tidak sensitif terhadap steroid.

The hygiene hypothesis

“The hygiene hypothesis” asma saat ini menggambarkan bagaimana ketidakseimbangan sitokin ini dapat menjelaskan beberapa peningkatan dramatis dalam prevalensi asma di negara-negara Barat. Hipotesis ini didasarkan pada konsep bahwa sistem kekebalan bayi baru lahir condong ke arah pembentukan sitokin Th2 (mediator peradangan alergi). Seiring waktu, rangsangan lingkungan seperti infeksi mengaktifkan respons Th1 dan membawa hubungan Th1 / Th2 ke keseimbangan yang sesuai.

Bukti menunjukkan bahwa prevalensi asma berkurang pada anak-anak yang mengalami kejadian berikut:

  • Infeksi tertentu (Mycobacterium tuberculosis, campak, atau hepatitis A)
  • Kehidupan pedesaan
  • Terpajan pada anak lain (mis., Kehadiran saudara yang lebih tua dan pendaftaran awal di penitipan anak
  • Penggunaan antibiotik yang lebih jarang, termasuk pada minggu pertama kehidupan
  • Pengenalan awal ikan dalam makanan Selain itu, tidak adanya peristiwa gaya hidup ini dikaitkan dengan pola sitokin Th2 yang bertahan.

Dalam kondisi ini, latar belakang genetik anak, dengan ketidakseimbangan sitokin terhadap Th2, menetapkan tahap untuk mempromosikan produksi antibodi imunoglobulin E (IgE) untuk antigen lingkungan utama (misalnya, tungau debu, kecoak, Alternaria, dan mungkin kucing) . Oleh karena itu, terjadi interaksi gen-demi-lingkungan di mana inang yang rentan terpapar faktor lingkungan yang mampu menghasilkan IgE, dan terjadi sensitisasi.

Interaksi timbal balik terlihat antara dua subpopulasi, di mana sitokin Th1 dapat menghambat pembentukan Th2 dan sebaliknya. Peradangan alergi mungkin disebabkan oleh ekspresi sitokin Th2 yang berlebihan. Sebagai alternatif, penelitian terbaru menunjukkan kemungkinan bahwa hilangnya keseimbangan kekebalan normal muncul dari disregulasi sitokin di mana aktivitas Th1 pada asma berkurang.

Hasil dari dua studi cross sectional yang baru-baru ini dilaporkan tentang anak-anak yang tumbuh di peternakan di Eropa Tengah yang terpapar berbagai mikroorganisme lingkungan yang lebih besar menunjukkan hubungan terbalik antara paparan mikroba dan kemungkinan asma.

Faktor genetik

  • Beberapa studi menyoroti pentingnya genotipe dalam berkontribusi terhadap kerentanan asma dan sensitisasi alergi, serta respons terhadap perawatan asma tertentu.
  • Melalui penggunaan analisis cluster, Program Penelitian Asma Parah dari National Heart, Lung, and Blood Institute mengidentifikasi 5 fenotipe asma.  Pasien cluster 1 memiliki asma atopik onset dini dengan fungsi paru-paru normal yang diobati dengan dua atau lebih obat pengontrol dan pemanfaatan perawatan kesehatan yang minimal. Pasien cluster 2 memiliki asma atopik onset dini dan fungsi paru-paru yang dipertahankan tetapi peningkatan kebutuhan pengobatan (29% pada tiga atau lebih obat) dan pemanfaatan perawatan kesehatan.
  • Kelompok 3 terdiri dari sebagian besar wanita obesitas yang lebih tua dengan asma nonatopik onset lambat, penurunan sedang pada fungsi paru, dan penggunaan kortikosteroid oral yang sering untuk mengelola eksaserbasi. Pasien cluster 4 dan cluster 5 memiliki obstruksi aliran udara yang parah dengan respon bronkodilator tetapi berbeda dalam kemampuannya untuk mencapai fungsi paru-paru normal, usia onset asma, status atopik, dan penggunaan kortikosteroid oral.
  • Sebuah meta-analisis yang baru-baru ini dilaporkan dari studi asosiasi genom asma di populasi Amerika Utara yang beragam secara etnis mengidentifikasi 5 lokus kerentanan. Empat berada di lokus yang dilaporkan sebelumnya pada 17q21 dan lokus kerentanan asma baru di PYHIN1, yang khusus untuk populasi Afrika Amerika.
  • Sebuah penelitian di Australia mengidentifikasi 2 lokus baru dengan hubungan signifikan di seluruh genom dengan risiko asma: rs4129267 di IL6R dan rs7130588 pada pita 11q13. Asosiasi IL6R mendukung hipotesis bahwa disregulasi sitokin mempengaruhi risiko asma, oleh karena itu antagonis spesifik terhadap IL6R dapat membantu. Hasil untuk lokus 11q13. menunjukkan hubungannya dengan sensitisasi alergi dan perkembangan asma selanjutnya.
BACA  Mekanisme Imunologis di Mukosa Pernapasan Sebagai Respons Terhadap Polutan Udara

Faktor lain

  • Sebuah studi yang meneliti apakah profil lipid dikaitkan dengan asma bersamaan menyimpulkan bahwa profil lipid darah dikaitkan dengan asma, obstruksi jalan napas, respon bronkial, dan sensitisasi aeroallergen pada anak-anak berusia 7 tahun. Perhatian harus diterapkan sebelum mengatakan bahwa asma mungkin merupakan gangguan sistemik. Pertama, kami tidak tahu apakah anak-anak dengan kadar LDL tinggi lebih mungkin terpapar kortikosteroid hirup atau sistemik dengan dosis yang lebih tinggi. Para penulis menemukan bahwa mereka yang memiliki fungsi paru-paru lebih buruk memiliki kadar LDL yang lebih tinggi. Namun, bisa juga anak-anak tersebut kurang berolahraga, berpotensi menyebabkan obesitas dan kadar lipid yang abnormal. BMI juga tidak dilaporkan
  • Sebuah studi tahun 2012 melaporkan hubungan yang signifikan antara defisit fungsi paru dan respon bronkial pada periode neonatal dengan perkembangan asma pada usia tujuh tahun.
  • Lemanske dkk melaporkan bahwa penyakit mengi yang disebabkan oleh infeksi rhinovirus selama masa bayi adalah prediktor terkuat dari mengi pada tahun ketiga kehidupan.
  • Dalam sebuah penelitian terhadap anak-anak prasekolah dengan asma, Guilbert dkk menemukan bahwa terapi kortikosteroid inhalasi selama 2 tahun tidak mengubah gejala asma atau fungsi paru-paru selama tahun ketiga tanpa pengobatan. Hal ini menunjukkan bahwa tidak ada efek modifikasi penyakit dari kortikosteroid inhalasi yang muncul setelah pengobatan dihentikan.
  • Dalam sebuah penelitian terhadap anak-anak di daerah Cincinnati, Reponen dkk menemukan bahwa Indeks Kerapuhan Relatif Lingkungan (ERMI) yang tinggi  pada usia 1 tahun membuat asma pada usia 7 tahun lebih mungkin terjadi. ERMI tidak memprediksi alergi jamur spesifik pada usia 7 tahun. AC membuat kemungkinan asma berkurang. Peningkatan ERMI pada usia 7 tahun tidak memiliki korelasi dengan asma saat ini. Melihat atau mencium jamur di rumah pemeriksaan pada usia 1 tahun tidak berkorelasi dengan ERMI atau dengan perkembangan asma. Mereka juga menemukan bahwa ras kulit hitam, memiliki orang tua dengan asma, dan alergi debu rumah dapat memprediksi kemungkinan asma yang lebih besar.
  • Sebuah studi baru-baru ini dari Australia melaporkan bahwa obesitas adalah penentu pengendalian asma yang tidak tergantung pada peradangan, fungsi paru-paru, dan hiperresponsif saluran napas.  Hubungan serupa antara peningkatan risiko pengendalian asma yang lebih buruk dan obesitas dilaporkan dalam penelitian retrospektif baru-baru ini terhadap 32.321 anak berusia 5-17 tahun.
  • Hubungan terbalik yang signifikan antara kadar vitamin D serum dan kadar IgE pasien, kebutuhan steroid, dan respon in vitro terhadap kortikosteroid pada anak-anak telah dilaporkan.
  • Orang tua yang merokok telah terbukti meningkatkan kemungkinan asma. Hal ini lebih berlaku untuk ibu yang merokok, meskipun penulis salah satu penelitian tidak mengoreksi pengasuh utama. Semakin banyak rokok yang dihisap ibu, semakin besar risiko asma.
  • Sebuah uji klinis acak oleh Sheehan et al mengevaluasi hubungan pada anak-anak antara penggunaan acetaminophen yang sering dan komplikasi terkait asma. Studi ini menemukan bahwa di antara anak-anak dengan asma persisten ringan, penggunaan asetaminofen sesuai kebutuhan tidak terbukti terkait dengan kejadian eksaserbasi asma yang lebih tinggi atau kontrol asma yang lebih buruk daripada penggunaan ibuprofen sesuai kebutuhan.

Referensi

  • Holgate ST, Roberts G, Arshad HS, Howarth PH, Davies DE. The role of the airway epithelium and its interaction with environmental factors in asthma pathogenesis. Proc Am Thorac Soc. 2009;6(8):655-659.
  • Levine SJ, Wenzel SE. Narrative review: the role of Th2 immune pathway modulation in the treatment of severe asthma and its phenotypes. Ann Intern Med. 2010;152(4):232-237.
  • Vercelli D. Gene-environment interactions in asthma and allergy: the end of the beginning? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10(2): 145-148.
  • Barnes PJ. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest. 2008;118(11):3546-3556.
  • Schleimer RP, Kato A, Kern R, Kuperman D, Avila PC. Epithelium: at the interface of innate and adaptive immune responses [review]. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):1279-1284
  • Schleimer RP, Kato A, Peters Aet al. Epithelium, inflammation, and immunity in the upper airways of humans: studies in chronic rhinosinusitis [review]. Proc Am Thorac Soc. 2009;6(3):288-294.
  • Kato A, Schleimer RP. Beyond inflammation: airway epithelial cells are at the interface of innate and adaptive immunity. Curr Opin Immunol. 2007;19(6):711-720
  • Lambrecht BN, Hammad H. The role of dendritic and epithelial cells as master regulators of allergic airway inflammation. Lancet. 2010;376(9743):835-843.
  • Liu YJ. Thymic stromal lymphopoietin and OX40 ligand pathway in the initiation of dendritic cell-mediated allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(2):238-244.
  • Blanchard C, Rothenberg ME. Biology of the eosinophil [review]. Adv Immunol. 2009;101:81-121.
  • Stirling RG, van Rensen EL, Barnes PJ, Chung KF. Interleukin-5 induces CD34(+) eosinophil progenitor mobilization and eosinophil CCR3 expression in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(8 pt 1):1403-1409.
  • Tanaka H, Komai M, Nagao Ket al. Role of interleukin-5 and eosinophils in allergen-induced airway remodeling in mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004;31(1):62-68.
  • Zhou Y, McLane M, Levitt RC. Th2 cytokines and asthma. Interleukin-9 as a therapeutic target for asthma. Respir Res. 2001;2(2):80-84.
  • Park SJ, Lee YC. Interleukin-17 regulation: an attractive therapeutic approach for asthma. Respir Res. 2010;11:78.
  • Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med. 2002;346(22):1699-1705.
  • Anderson WJ, Watson L. Asthma and the hygiene hypothesis. N Engl J Med. 2001 May 24. 344(21):1643-4.
  • Goksör E, Alm B, Thengilsdottir H, Pettersson R, Aberg N, Wennergren G. Preschool wheeze – impact of early fish introduction and neonatal antibiotics. Acta Paediatr. 2011 Dec. 100(12):1561-6
  • Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M, Vignola AM. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med. 2000 May. 161(5):1720-45.
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

× Konsultasi Alergi Whatsapp, Chat Di Sini