ALERGI ONLINE

Imunologi Terkini Alergi makanan

Advertisements

 

Audi Yudhasmara , Widodo Judarwanto

Alergi makanan merupakan masalah kesehatan manusia yang semakin lazim dan pilihan terapi tetap terbatas, dengan penghindaran menjadi andalan meskipun memiliki efek buruk pada kualitas hidup. Pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme imunologis utama yang terlibat dalam respons semacam itu kemungkinan akan sangat penting untuk pengembangan terapi baru.

Sistem kekebalan tubuh diperkirakan berkontribusi pada pencegahan atau pengembangan alergi makanan. Menggambar dari studi pada hewan serta data klinis bila tersedia, pentingnya toleransi oral dalam mempertahankan imunologi non-responsif terhadap antigen makanan. Toleransi oral mungkin gagal dan sensitisasi dapat terjadi, serta pengetahuan tentang jalur yang mungkin menyebabkan anafilaksis dan respons terkait alergi makanan ditangani.

Pendahuluan

Dalam dunia alergi klinis, alergi makanan mendapat perhatian yang semakin meningkat, mencerminkan prevalensinya yang meningkat baik secara nasional maupun internasional. Perkiraan saat ini membuat alergi makanan mempengaruhi hingga 15 juta orang di Amerika Serikat. Secara terapi, pasien-pasien ini bergantung pada pendekatan penghindaran yang sulit dengan epinefrin injeksi sebagai pilihan yang menyelamatkan jiwa jika terpapar secara tidak sengaja. Ini telah terbukti secara signifikan mempengaruhi kualitas hidup, dan kemajuan terbaru dalam memahami mekanisme di balik alergi makanan telah didorong oleh keinginan untuk mengembangkan terapi yang ditingkatkan.

Advertisements

Dalam mempertimbangkan mekanisme seperti itu, kami mengusulkan untuk fokus pada tiga proses yang mungkin penting: toleransi oral, kepekaan terhadap alergen makanan, dan reaktivitas anafilaksis terhadap alergen makanan ini. Akhirnya, konsep yang muncul dari “toleransi non-responsif”, di mana reaktivitas anafilaksis tidak terjadi atau hilang meskipun bukti untuk sensitisasi terkait IgE akan disorot.

Toleransi oral

Toleransi oral terhadap protein telur pertama kali dijelaskan lebih dari 100 tahun yang lalu. Fenomena alami ini, di mana protein makanan yang dicerna tidak memperoleh respon imun spesifik, juga diamati pada manusia, tetapi diperlukan
mekanisme masih belum jelas. Meskipun enzim pencernaan menurunkan makanan dan penghalang fisik mukosa usus, pengawasan kekebalan terhadap antigen makanan dan pembentukan mekanisme toleransi jelas terjadi. Beberapa ulasan telah membahas kemungkinan rute pengambilan sampel antigen dan presentasi, termasuk pengambilan sampel oleh sel dendritik (DC) melintasi lapisan epitel; presentasi oleh sel M atau sel piala ke DC; atau antigen terlarut yang langsung melintasi epitel melalui rute paraselular atau transelular.

Sel-sel kunci tampaknya penting untuk toleransi oral dan pemeliharaan populasi sel T regulator (FoxP3 +). Makrofag CD11c-CD11b + F4 / 80 + menunjukkan tanda tangan gen anti-inflamasi dan menghasilkan IL-10. Selain itu, dua himpunan berbeda sel toleransi terkait CD11c + berada di lamina propria usus, mengekspresikan CX3CR1 atau CD103. Tikus CX3CR1 KO menunjukkan berkurangnya produksi IL-10 dan populasi Treg serta kurangnya toleransi oral dalam model alergi makanan (10). Sebaliknya, sel-sel CX3CR1 + CD103 telah terlibat dalam peradangan usus .

Sebagian besar bukti mendukung peran CX3CR1-CD103 + DC dalam toleransi. Sel-sel ini menunjukkan homing kelenjar getah bening di mana mereka mengaktifkan sel T naif  dan mempromosikan fenotipe FoxP3 + Treg, sebuah proses yang membutuhkan transformasi faktor pertumbuhan-beta (TGF-β) dan asam retinoat. Asam retinoat menanamkan reseptor homing CCR9 dan α4β7 ke kedua sel Tregs  dan B-mensekresi IgA , suatu peristiwa yang juga tampaknya berkontribusi terhadap toleransi oral (16). CD103 + DC juga menggunakan indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) untuk toleransi, dan hilangnya fungsi IDO mendorong sel T menuju fenotip Th1 atau Th17, membatasi Treg dan toleransi oral. Temuan terbaru juga menunjukkan bahwa MUC2, musin yang disekresikan oleh sel piala usus, mendukung potensi anti-inflamasi sel CD103 + DC ini .

Pasien IPEX (disregulasi imun, poliendokrinopati, enteropati, terkait-X) dengan mutasi di lokus FoxP3  mengembangkan alergi makanan yang parah serta sejumlah gangguan lainnya, termasuk autoimunitas, enteropati, dan dermatitis atopik, yang mengindikasikan pentingnya Treg dalam toleransi. Tikus mutan FoxP3 (scurfy) dan DEREG, di mana Tregs dapat dihapus setelah pengobatan toksin difteri, juga telah digunakan untuk menunjukkan pentingnya Tregs dalam respons alergi. Ekspresi CCR9 dan α4β7 pada Treg diperlukan untuk toleransi, karena molekul ini mendukung homing usus (10, 16). Sementara ulasan sebelumnya telah merangkum efek konsentrasi antigen dalam toleransi oral (5, 6) (yaitu, dosis rendah mendorong Tregs, sementara dosis tinggi menghasilkan anergi dan penghapusan sel T ), sebagian besar bukti mengarah pada Treg terkait rendah. toleransi dosis sangat penting dalam alergi makanan. Kami sebelumnya menunjukkan bahwa hilangnya toleransi oral terhadap kacang dikaitkan dengan respons Treg yang berkurang tetapi juga pemberian antigen dosis tinggi dapat mengatasi respons alergi.

BACA  Anafilaksis Pada Lanjut Usia

Sensitisasi

Dalam alergi makanan, respon imun jelas bias terhadap fenotip yang terkait dengan sitokin tipe 2. Mengapa antigen makanan tertentu memicu respons ini masih belum jelas, meskipun beberapa antigen makanan memiliki potensi untuk merangsang respons imun bawaan. Sebagai contoh, alergen kacang Ara h1 berikatan dengan CD209 pada DC , sementara susu sphingomyelin mengaktifkan respon sitokin tipe 2 dari sel iNKT .

Perubahan flora mikroba telah dikaitkan dengan sensitisasi alergi, dengan beberapa garis bukti yang mendukung perlindungan oleh bakteri tertentu dan produk mereka, kemungkinan melalui mempertahankan populasi Treg usus (diulas oleh Berin dan Sampson ). Tikus dengan penurunan koloni bakteri komensal, yang meliputi tikus bebas kuman atau antibiotik, menunjukkan peningkatan sensitivitas alergen makanan , IgE serum tinggi, dan peningkatan basofil yang bersirkulasi (30). Menariknya, tikus dengan pensinyalan yang ditingkatkan melalui IL-4Rα yang menunjukkan kepekaan alergi yang mendalam dan anafilaksis terhadap antigen makanan juga menunjukkan mikrobiota yang berubah yang dapat dinormalisasi dengan transfer Treg. Akibatnya, interaksi imunitas inang dan mikrobiota komensal tampaknya dua arah, dengan respon imun inang tidak hanya menanggapi kehadiran bakteri tetapi juga membentuk flora bakteri ke arah yang terkait dengan patologi.

Mekanisme kritis yang bertanggung jawab untuk sensitisasi alergi mulai dijelaskan. Secara umum dalam alergi, produksi epitel TSLP, IL-25, dan IL-33 telah menjadi bidang utama yang diminati. Namun, sebuah studi baru-baru ini dari sitokin menggunakan model kacang mulut yang digerakkan oleh kolera-toksin menunjukkan bahwa hanya IL-33 yang diperlukan untuk sensitisasi (34). IL-33 dapat meningkatkan permeabilitas mukosa  dan meningkatkan kemiringan Th2 oleh DC (36). Menariknya, sementara ekspresi IL-33 konstitutif terjadi pada sel epitel, semakin banyak bukti mendukung potensi ekspresi yang diinduksi oleh beberapa sel imun, termasuk DC, yang cukup untuk kekebalan Th2 berikutnya, seperti yang telah ditunjukkan pada infeksi cacing dan untuk kompleks imun IgG. Namun, produsen utama IL-33 dalam alergi makanan masih harus ditentukan.

Pada tingkat presentasi antigen, beberapa mekanisme yang dapat berpartisipasi dalam menentukan keseimbangan dari toleransi menjadi sensitisasi telah dijelaskan. Pengikatan ligan OX40 ke OX40, TIM4 ke TIM1, dan bergerigi untuk takik pada DC dan sel T naif, masing-masing, dapat mengatur diferensiasi sel T dari Treg ke Th2, seperti yang diulas sebelumnya. Interaksi lingkungan dapat mendorong diferensiasi ini; misalnya, Staphylococcal enterotoxin B (SEB) dapat merusak toleransi dan meningkatkan alergi makanan, dan telah ditunjukkan secara mekanis untuk menginduksi TIM4.

ekspresi pada DC yang diperlukan untuk kemiringan Th2 (40). Respons yang terkait dengan Th2 juga dapat terjadi jika Treg dihapus (10), atau menjadi tidak berfungsi, sebagaimana diinduksi oleh SEB. Sebaliknya, beberapa sinyal bawaan juga dapat melindungi terhadap sensitisasi, karena tikus TLR9 – / – telah mengganggu respons IgE dan IgA, sehingga mengurangi anafilaksis menjadi kacang tanah.

Penetrasi usus oleh alergen juga dapat meningkatkan sensitisasi alergi. Pada sel epitel usus, IL-4 dapat menginduksi upregulasi reseptor IgE afinitas rendah, CD23, yang mengikat IgE spesifik antigen dan memfasilitasi pengambilan antigen. Mekanisme potensial ini dapat menjelaskan mengapa antigen dengan kelarutan besar atau rendah melintasi epitel dan menimbulkan respons sistemik. Demikian pula, perubahan dalam integritas persimpangan ketat dapat memungkinkan penetrasi antigen. Sebagai contoh, defisiensi molekul adhesi antar sel desmosomal desmoglein-1 telah terbukti menimbulkan respons alergi yang mendalam, sementara ekspresinya berkurang pada jaringan pasien dengan Esofagitis Eosinofilik.

Minat baru-baru ini juga berfokus pada kulit sebagai rute potensial untuk sensitisasi, karena alergi makanan sering dikaitkan dengan eksim pada pasien. Integritas penghalang juga penting di sini, karena tikus yang kekurangan filaggrin, yang menunjukkan fungsi penghalang epitel yang lemah, menjadi peka terhadap protein pada kulit, dan kepekaan epikutan cukup untuk mempromosikan anafilaksis pada tantangan oral. Sementara sangat sedikit penelitian yang mendefinisikan gen spesifik yang terkait dengan alergi makanan, menarik untuk dicatat bahwa mutasi pada desmoglein-1 dan filaggrin  serta pada TSLP  telah terbukti terkait dengan alergi makanan atau Esofagitis eosinofilik pada kelompok manusia, karena semua molekul ini mengatur homeostasis kulit. Namun, tidak jelas apakah hubungan ini berkaitan dengan alergi makanan atau eksim, karena penyakit ini sering terjadi secara bersamaan pada anak-anak, dan jumlah gen yang terkait dengan alergi makanan saja masih relatif terbatas.

Reaktivitas

Mekanisme anafilaksis – ciri khas reaktivitas alergi-makanan – umumnya bersifat bifasik: reaksi akut terjadi segera setelah paparan alergen, diikuti oleh reaksi fase akhir beberapa jam kemudian. Gejala yang terjadi selama reaksi akut adalah karena pelepasan mediator yang sudah terbentuk, sedangkan respon fase akhir melibatkan masuknya sel-sel inflamasi. Secara klinis, heterogenitas dalam respon diamati, dengan beberapa pasien mengalami reaksi fase akut atau fase akhir, dan yang lain mengalami reaksi fase akut dan fase akhir. Selain heterogenitas klinis, respons anafilaksis dapat ditimbulkan melalui berbagai mekanisme.

BACA  ALERGI LANJUT USIA: Subpopulasi limfosit pada lansia

Antibodi dalam Anafilaksis Pertama kali ditunjukkan pada tahun 1997 oleh Miyajima dan rekan, baik IgE dan IgG dapat berperan dalam anafilaksis pada tikus. Fungsi IgE melalui reseptor afinitas tinggi, FcεRI, yang sangat diekspresikan pada sel mast dan basofil. FcεRI – / – tikus tidak merespons dalam model anafilaksis sistemik yang dimediasi IgE pasif  dan telah mengurangi respons pada model diare alergi dan alergi makanan. IgG memiliki beberapa reseptor: FcγRI afinitas tinggi dan FcγRIV, dan FcγIBIB dan FcγRIII berafinitas rendah. Semua reseptor ini diekspresikan pada beberapa tipe sel yang terlibat dalam anafilaksis, termasuk sel mast, basofil, neutrofil, dan makrofag. Menggunakan model anafilaksis sistemik, Strait et al. menunjukkan bahwa penghambatan FcRII / III menghapuskan penurunan suhu yang terkait dengan syok pada IgG-, tetapi bukan IgE-, yang dimediasi anafilaksis. Demikian pula, Jönsson et al. menggunakan knockout mice untuk menunjukkan bahwa FcγRIV diperlukan untuk anafilaksis sistemik. Sementara jalur ini telah didefinisikan secara berbeda menggunakan model pasif ini, kedua antibodi tampaknya berpartisipasi dalam alergi makanan aktif: Arias et al. menunjukkan bahwa IgE – / – dan IgG1 – / – tikus hanya terlindungi sebagian dari anafilaksis yang diinduksi kacang, tetapi blokade IgG1 pada tikus IgE – / – sepenuhnya menghilangkan respon (61); sama halnya, tikus FcRγ / /, yang tidak memiliki rantai bersama untuk reseptor IgE dan IgG, dilindungi. Yang penting, penelitian terbaru menggunakan tikus yang dimanusiakan telah mendukung fungsi anafilaksis potensial IgG melalui reseptor manusia.

Mediator dari Anaphylaxis Histamine, platelet-activating factor (PAF), dan 5-hydroxytryptamine (5-HT, serotonin) semuanya cukup untuk menginduksi anafilaksis fase awal. Beberapa kelompok juga telah melihat perlunya untuk masing-masing mediator ini dalam anafilaksis, dan tampaknya ada heterogenitas di sini juga.
Histamin, diproduksi dari kedua sel mast dan basofil, adalah mediator mapan yang diperlukan untuk anafilaksis. Dalam anafilaksis sistemik yang dimediasi IgE, sintesis histamin serta reseptor histamin H1 dan H2 diperlukan untuk respons, dan blokade reseptor ini bermanfaat secara terapi pada pasien dengan reaksi alergi akut.

Selain itu, PAF dan 5-HT telah terbukti berkontribusi terhadap anafilaksis. Beberapa sel inflamasi menghasilkan PAF, termasuk makrofag / monosit, sel mast, basofil, neutrofil, dan trombosit. Sementara terkait dengan aktivasi trombosit, PAF juga mempengaruhi permeabilitas pembuluh darah, perekrutan leukosit, dan aktivasi leukosit. Studi menggunakan model diare alergi, alergi makanan, atau model anafilaksis sistemik telah menunjukkan bahwa respons mungkin disebabkan oleh PAF dan histamin, atau PAF dan 5-HT.

Sementara mediator sel mast lainnya dan turunan basofil telah terlibat dalam alergi makanan, peran mereka kurang didefinisikan. Ini termasuk mediator pra-bentuk lainnya (mis., Tryptase, chymase, dan heparin), mediator lipid (mis.,PGD2, LTC4, LTD4, dan LTE4), dan beberapa sitokin. Aktivasi sel mast mast IgE memiliki potensi untuk menghasilkan beberapa sitokin yang telah terbukti mengarahkan peradangan fase akhir, termasuk pelepasan TNF yang terbentuk sebelumnya dan sintesis IL-33. TNF telah terbukti diperlukan untuk rekrutmen neutrofil fase akhir  dan juga untuk peningkatan fase akhir PAF dalam serum. Reseptor IL-33, ST2, diperlukan untuk peradangan jaringan yang dipicu IgE. IL-33 tidak secara langsung menyebabkan degranulasi sel mast, tetapi mempromosikan ekspresi beberapa sitokin dan kemokin, termasuk IL-6 dan IL-13, dari sel mast, serta eosinofil. Demikian pula, IL-9 dapat menstimulasi dan diproduksi oleh sel mast. IL-9 telah terbukti sangat penting untuk inisiasi dan keparahan anafilaksis terkait makanan dengan mempromosikan mastositosis usus.

Jalur Anafilaksis dan Alergi Makanan Sebagian besar dari studi murine model kepekaan pasif, sel mast, basofil, makrofag, dan neutrofil telah terbukti berkontribusi terhadap respons syok anafilaksis. Empat jalur respons yang berbeda tampaknya dimungkinkan — jalur “klasik” yang melibatkan IgE, FcεRI, sel mast, dan histamin; jalur “alternatif” yang dimediasi oleh IgG1, FcγRIII, makrofag, dan PAF; jalur IgG-basophil-PAF (80); dan jalur IgG-neutrofil-PAF melalui aktivasi FcγRIV.

Dalam model sensitisasi aktif, IgE, FcεRI, dan sel mast bertanggung jawab untuk menginduksi diare alergi. Sementara kedua antibodi IgE dan IgG spesifik alergen meningkat oleh sensitisasi, hanya FcεRI, dan bukan FcγRII / III, yang diperlukan. Menariknya, respons diare tampaknya dimediasi oleh kombinasi PAF dan 5-HT. Sebaliknya, respons sel mast yang merupakan kunci dalam model alergi makanan anafilaksis (dengan kontribusi dari makrofag dan basofil) terjadi melalui mekanisme yang bergantung pada IgE dan IgG yang membutuhkan histamin dan PAF. Baru-baru ini, perlunya basofil dalam kacang anafilaksis juga didefinisikan. Menariknya, jalur ke model anafilaksis sistemik mungkin berhubungan dengan dosis antigen yang diperlukan untuk memicu setiap mekanisme, karena dosis kecil mengaktifkan jalur klasik dan dosis besar mengaktifkan jalur alternatif.

BACA  Patofisiologi Terkini Dermatitis Atopi Pada Anak

Toleransi non-responsif

Studi klinis telah menunjukkan bahwa kejadian IgE spesifik alergen makanan sepuluh kali lebih besar dari kejadian alergi makanan, menunjukkan tingkat tambahan regulasi toleransi di atas bahwa hanya mencegah priming imunologis terhadap Th2 dan IgE. Selain itu, pada pasien dengan mutasi Stat3 yang mengarah ke sindrom hiper-IgE, reaktivitas anafilaksis terhadap alergen makanan sebenarnya berkurang. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa Treg dapat menekan degranulasi sel mast prima IgE ke paparan antigen melalui interaksi ligan OX40 / OX40. Dalam alergi makanan, kami menunjukkan bahwa transfer Treg dapat menekan anafilaksis dan mengembalikan homeostasis Th17 usus dengan meningkatkan sel mast -diturunkan IL-6. Menariknya, proses yang dimediasi sitokin ini adalah OX40-independen dan alih-alih dimediasi melalui TGF-β. Selain itu, Treg dapat menurunkan regulasi FcεRI pada sel mast secara in vitro. Bentuk toleransi aktif yang muncul ini – yang terjadi walaupun terdapat sistem imun spesifik IgE – prima – tampak berbeda dari desensitisasi antigen, yang berhubungan dengan internalisasi FcεRI dan IgE dan perubahan aktivasi Syk.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms557955f1.jpg

sumber: Laura K. Johnston, Karen B. Chien, and Paul J. Bryce. The Immunology of Food Allergy.Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)  

Di dalam usus, populasi unik sel yang meliputi makrofag, CX3CR1 + APCs, atau sel dendritik CD103 + (DC) memastikan pemeliharaan toleransi melalui pengembangan pengembangan sel T regulator (Treg) yang memproduksi IL-10 dan sel B yang mensekresi IgA. Sinyal kritis untuk toleransi disediakan oleh asam retinoat (RA), indoleamin 2, 3-dioksigenase (IDO), dan TGF-β. Perturbasi dalam sel atau mediator ini, melalui sinyal yang sebagian besar tidak diketahui, memecah toleransi dan mempromosikan sensitisasi alergi yang ditandai dengan respon bias Th2 yang dominan dan peralihan kelas menuju IgG dan IgE. Bukti mendukung peran sitokin yang diturunkan dari jaringan, khususnya IL-33, dalam mendukung peristiwa ini, mungkin melalui aktivasi sel limfoid bawaan (ILC). Sinyal awal untuk sensitisasi meliputi aktivitas intrinsik komponen makanan pada sel bawaan, seperti sel NKT, dan paparan racun bakteri, seperti SEB. Mikrobiota usus juga dapat mempengaruhi keseimbangan antara toleransi dan sensitisasi. Selain itu, fungsi penghalang yang rusak di kulit atau usus telah terbukti memfasilitasi sensitisasi terhadap alergen makanan.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms557955f2.jpg

sumber: Laura K. Johnston, Karen B. Chien, and Paul J. Bryce. The Immunology of Food Allergy.Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)  

 

Ada beberapa jalur anafilaksis, yang dimediasi oleh IgE atau IgG dan masing-masing reseptor Fc. Dalam jaringan, aktivasi sel mast melalui IgE dan FcεRI memulai respons fase awal yang dimediasi oleh histamin dan PAF; aktivasi ini secara aktif diatur oleh interaksi Treg. Aktivasi makrofag oleh IgG juga dapat mewakili jalur alternatif untuk respon PAF. Di dalam darah, aktivasi neutrofil dan basofil oleh IgG atau IgE menghadirkan jalur tambahan untuk menghasilkan mediator ini jika antigen dapat diakses. Lebih lambat secara kinetik, pelepasan sitokin yang terbentuk sebelumnya (TNF) atau sitokin yang disintesis dan kemudian dilepaskan (IL-33, IL-9) mendukung peradangan jaringan lokal.

 

wp-1495417322831.

Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *