ALERGI ONLINE

IMUNOLOGI LANSIA: Peran Sitokin Pada Lanjut Usia

Sandiaz Yudhasmara, Widodo Judarwanto

Penuaan adalah proses dinamis yang ditandai dengan renovasi terus menerus yang ditopang oleh perbaikan DNA, apoptosis, respons imun, stres oksidatif dan peradangan. Untuk mencapai umur panjang yang ekstrim, semua mekanisme ini perlu berinteraksi secara efisien. Teori radang berfokus pada aktivasi subklinis, peradangan kronis tingkat rendah yang terjadi dengan penuaan. Ini adalah manifestasi dari immunosenescence, yang merupakan jumlah dari perubahan yang mempengaruhi fungsi sistem kekebalan pada lansia.

Kontributor utama peradangan adalah beban antigenik dari infeksi persisten yang dimulai dari kehidupan intrauterin dan berlanjut hingga seumur hidup. Fenotip pro-inflamasi dari sel-sel senescent melindungi dari penyakit infeksi tetapi, pada saat yang sama, berkontribusi terhadap peradangan, karena sejumlah besar sitokin pro-inflamasi diproduksi / dilepaskan untuk memperbaiki kerusakan jaringan. Banyak penyakit terkait usia memiliki patogenesis inflamasi; Selain itu, aktivasi jalur inflamasi tampaknya terlibat dalam patofisiologi sarkopenia dan kelemahan. Orang yang berumur panjang, terutama centenarians, tampaknya mengatasi peradangan subklinis kronis melalui respons anti-inflamasi, oleh karena itu disebut “anti-inflamasi”. Kami percaya bahwa jika radang adalah kunci untuk memahami penuaan, anti radang mungkin menjadi salah satu rahasia umur panjang.

Sitokin yang bersirkulasi terlibat baik dalam peradangan dan anti-peradangan, dan merupakan ekspresi dari sistem yang melibatkan gen dan lingkungan.

Sitokin proinflamasi pada penuaan

Advertisements

Sitokin proinflamasi yang paling relevan yang terlibat dalam proses penuaan adalah interleukin (IL) -1, IL-6, tumor necrosis factor (TNF) dan interferon (IFN) -γ. Tingginya kadar sitokin ini dikaitkan dengan peningkatan risiko morbiditas dan mortalitas pada subjek yang lebih tua. Secara khusus, IL-1 terlibat dalam perubahan status gizi, penurunan kognitif, dan pengembangan penyakit Alzheimer dan sebagai faktor risiko untuk gejala depresi pada orang tua. Level serum IL-6 dan TNF mempengaruhi timbulnya kelemahan, kinerja fisik yang buruk, kehilangan kekuatan otot, penurunan kognitif, kejadian serebrovaskular dan kardiovaskular. Sitokin ini juga terkait erat dengan genesis kanker (IL-6), remodeling jantung pada gagal jantungdan risiko pneumonia yang didapat dari masyarakat yang membutuhkan rawat inap (baik IL-6 dan TNF).

Peningkatan IFN-int intraseluler, bersama dengan sitokin tipe 1 lainnya, dalam tiga himpunan bagian T CD8 + (naif, efektor / sitotoksik dan memori) diamati pada subjek yang berusia lanjut. Sebaliknya,% usia sel-sel positif IFN-significantly menurun secara bermakna pada subset CD4 perawan serta dalam sel T yang diaktifkan / memori dari subyek lama. Namun, dalam sebuah studi tentang nonagenarian, kadar plasma IFN-are tidak dimodifikasi dibandingkan dengan kontrol muda, menunjukkan pemeliharaan substansial fungsi sel T yang relevan.

Sitokin proinflamasi lain yang poten yang berperan penting dalam penuaan adalah IL-18. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa IL-18 adalah prediktor mortalitas untuk gagal jantung pada sekelompok oktogenarian. Sebuah studi tindak lanjut (rata-rata 2,4 tahun) menggarisbawahi bahwa subjek yang meninggal karena gagal jantung memiliki nilai serum IL-18 yang lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang masih hidup. Kadar serum IL-18 meningkat seiring bertambahnya usia, tetapi pada saat yang sama umur panjang ditandai dengan berkurangnya insiden kejadian iskemik.

Kelompok kami mengevaluasi kadar serum protein pengikat IL-18 dan IL-18 (IL-18BP) dalam centenarian sehat, kontrol sehat yang lebih muda dan pasien dengan penyakit jantung iskemik kronis. Centenarian menunjukkan tingkat IL-18 dan IL-18BP yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan masing-masing kelompok kontrol. Tingkat IL-18 yang meningkat juga hadir pada pasien dengan sindrom iskemik kronis; centenarians menunjukkan tingkat bebas IL-18 yang lebih rendah daripada pasien iskemik kronis. Hasil ini menunjukkan bahwa inaktivasi IL-18 oleh IL-18BP dapat menjelaskan paradoks yang jelas dari kadar serum tinggi IL-18 pada centenarian, tanpa tanda-tanda penyakit pembuluh darah.

Kadar serum IL-12 yang meningkat secara signifikan ditemukan pada nonagenarian dibandingkan dengan kontrol muda; ini mungkin terkait dengan peningkatan fungsi sel NK yang menjadi ciri proses penuaan. Data yang berbeda ditunjukkan oleh penulis lain [24] yang menemukan bahwa usia tidak berkorelasi dengan reseptor Toll-like receptor (TLR)-IL-12 dan IL-23 yang dimediasi setelah stimulasi sel darah utuh. Sebaliknya, status gizi buruk dan kelemahan serta tidak menua dengan sendirinya dikaitkan dengan penurunan produksi IL-12 dan IL-23. Hasil ini pada pasien usia lanjut yang lemah dan dapat menjelaskan kerentanan mereka terhadap banyak patogen.

Dalam sebuah penelitian pada kelompok centenarian mata pelajaran kami menunjukkan tingkat IL-15 yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol muda dan tua. Temuan ini dapat menjelaskan, setidaknya sebagian, peningkatan karakteristik sel memori pada subjek usia lanjut dan dapat mengarah pada pemahaman yang lebih baik tentang kapasitas adaptasi terhadap lingkungan centenarian, mempertahankan diri dari infeksi melalui respons imun-inflamasi.

Peningkatan kadar serum IL-22 pada pasien yang lebih tua dengan gagal jantung kronis dan pada centenarian sehat. Secara khusus, hanya kelas NYHA II dan III yang memiliki nilai IL-22 secara signifikan lebih tinggi daripada kontrol, sedangkan tidak ada perbedaan antara tingkat IL-22 NYHA kelas IV dan kontrol. Alasannya mungkin karena penurunan fungsi kekebalan pada pasien dengan gagal jantung kronis. Pengurangan kadar IL-22 dengan perkembangan kelas NYHA dapat bertanggung jawab atas gangguan kemampuan pasien ini untuk merespon infeksi, karena IL-22 memiliki sifat anti-mikroba. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa kondisi proinflamasi yang dipertahankan oleh IL-22 bersifat protektif terhadap infeksi, mempromosikan umur panjang dari subyek ini. Mungkin berspekulasi bahwa dalam keadaan tertentu aktivitas sitokin ini terhadap infeksi mungkin lebih relevan untuk bertahan hidup daripada potensi dampak negatifnya pada peradangan.

Data IL-2 pada orang berumur panjang masih kontroversial. Penurunan yang terkait usia dalam produksi IL-2 oleh stimulasi PBMC atau limfosit dan kadar serum IL-2 telah dilaporkan. Penulis lain menemukan bahwa produksi IL-2 intraseluler menunjukkan peningkatan progresif yang bergantung pada usia pada sel T CD8 +. Namun, dalam penelitian lain, kadar serum IL-2 tidak dimodifikasi pada orang berusia sehat  dan centenarians .

Sitokin anti-inflamasi dalam penuaan

Di antara sitokin anti-inflamasi, IL-10 memainkan peran sentral. Tingginya kadar sitokin ini dalam sampel darah lengkap ditemukan terkait dengan penuaan yang berhasil dan, khususnya, dengan risiko kematian yang berkurang dari peristiwa kardiovaskular pada orang tua, tetapi mengurangi resistensi terhadap penyakit menular. Tingkat IL-10 yang tinggi telah ditemukan pada centenarian; kondisi ini dapat mengakibatkan perlindungan dari kanker.

Produksi IL-10 diatur dengan ketat dan beberapa polimorfisme nukleotida tunggal yang mengendalikan produksi telah dijelaskan. Genotipe produsen rendah IL-10 tampaknya memainkan peran tertentu dalam kerentanan terhadap penyakit radang, bersama-sama dengan yang terkait usia, sedangkan genotipe produsen tinggi IL-10 terlibat dalam umur panjang.

Studi tentang polimorfisme IL-10 menunjukkan hasil yang berbeda antara pria dan wanita . Untuk alasan ini, tampaknya gender adalah variabel utama dalam genetika umur panjang dan bahwa pria dan wanita mungkin mengikuti strategi yang berbeda untuk mencapainya. Hasil sumbang pada hubungan antara polimorfisme IL-10 dan umur panjang telah diperoleh pada populasi lain. Oleh karena itu, asosiasi sitokin / umur panjang memiliki komponen populasi spesifik, yang dipengaruhi oleh kumpulan gen populasi spesifik serta oleh interaksi gen-lingkungan, berperilaku sebagai kelangsungan hidup daripada gen umur panjang.

IL1-Ra dapat dianggap sebagai prediktor signifikan mortalitas pada lansia. Sebuah studi prospektif berbasis populasi, termasuk 285 nonagenarian, menunjukkan bahwa kadar IL-1Ra dalam plasma lebih tinggi pada subjek yang meninggal selama follow-up 4 tahun dibandingkan pada mereka yang bertahan. Namun, penelitian lain pada 1.131 lansia Italia menunjukkan peningkatan yang signifikan terkait usia kadar IL-1Ra plasma. Pada individu yang berumur panjang, ini tampaknya menjadi mekanisme perlindungan untuk mengatasi peningkatan kondisi inflamasi terkait usia.

Data yang kontras muncul dari penelitian tentang peran IL-4 pada orang berusia lanjut dan berumur panjang. Beberapa penulis menemukan pengurangan kadar serum IL-4 dan peningkatan IL-13 pada kelompok nonagenarian, yang mencerminkan pemeliharaan beberapa mekanisme efektor dari respon imun pada usia lanjut. Sebaliknya, penulis lain, menemukan bahwa sitokin intraseluler tipe 2, termasuk IL-4, meningkat dalam jumlah yang masih perawan, memori dan sel T CD8 + sitotoksik / efektor pada orang usia lanjut.

Penelitian lain menentukan produksi IL-4 dalam tiga subset CD4 + T — perawan, diaktifkan / memori, dan efektor / memori — pada usia yang berbeda. Sel-sel positif IL-4 tampak meningkat, seiring bertambahnya usia. Secara khusus, sel-sel positif IL-4 meningkat secara signifikan dalam sel T yang diaktifkan / memori dari subyek nonagenarian. Para penulis juga menemukan penurunan rasio yang signifikan secara statistik dari IFN-γ / IL-4 dalam sel T yang diaktifkan / memori pada orang tua dibandingkan dengan orang muda. Data ini menunjukkan pergeseran dinamis menuju peningkatan peran sitokin tipe 2 dan berkurangnya peran sitokin tipe 1 dalam penuaan manusia. Namun, penting untuk diingat bahwa fenomena ini, yang dapat ditafsirkan sebagai mekanisme kompensasi terhadap peningkatan status pro-inflamasi, terjadi dalam latar belakang di mana sitokin tipe 1 dominan secara kuantitatif .

Juga data yang dilaporkan tentang korelasi antara kadar TGF-β dan usia berbeda. Sebuah penelitian melaporkan kadar serum TGF-β1 berbanding terbalik dengan usia [42]. Namun, kadar TGF-β yang tinggi telah ditemukan pada kelompok octogenarian dan nonagenarian dan pada dua kelompok centenarian yang berbeda [36, 44]. Kondisi ini menunjukkan bahwa TGF-β dapat menangkal dan mengimbangi efek berbahaya dari peradangan dan dapat mengakibatkan perlindungan dari kanker. Sebuah penelitian baru-baru ini tidak mendeteksi adanya perbedaan kadar serum level mRNA TGF-β dan TGF-β dari PBMCs antara wanita muda dan wanita tua.

Umur panjang ditandai dengan keseimbangan antara agen pro-inflamasi dan anti-inflamasi, yang bertindak sebagai pemain kunci. Kecenderungan pro-inflamasi dapat memberikan resistensi tinggi terhadap penyakit menular tetapi, di sisi lain, dapat meningkatkan kerentanan terhadap penyakit berbasis peradangan sepanjang hidup. Tren anti-inflamasi, sebaliknya, dapat menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi dalam kehidupan pra-reproduksi dan mungkin tidak memungkinkan pencapaian usia tua. Pengetahuan yang tersedia saat ini sangat penting, tetapi tidak cukup untuk menjelaskan rahasia umur panjang. Data yang ditinjau dalam karya ini terkadang saling bertentangan. Alasan perbedaan ini tidak diketahui, namun beberapa faktor mungkin terlibat, seperti perbedaan etnis, gaya hidup, budaya dan genetik di antara populasi yang dianalisis.

Populasi yang diteliti sangat heterogen, kohort pasien menunjukkan perbedaan dan tidak sebanding. Beberapa pekerjaan dilakukan pada orang lanjut usia yang sehat, pekerjaan lain yang mendaftarkan orang hanya mempertimbangkan usia, tanpa mempertimbangkan status kesehatan dan tanpa memilih orang untuk patologi. Selain itu, diketahui bahwa peradangan ringan juga terkait dengan kondisi seperti obesitas, diet, merokok, dan aktivitas fisik yang kurang. Oleh karena itu keseimbangan antara gaya hidup dan perubahan fisiologis selama penuaan di satu sisi dan faktor risiko penyakit terkait usia di sisi lain harus dipertimbangkan.

Namun, terlepas dari semua data kontroversial mengenai relevansi klinis berbagai sitokin, beberapa penelitian telah menetapkan peran penting dalam proses inflamasi atau anti-inflamasi pada beberapa mediator.

Menurut perspektif yang disarankan dalam beberapa tahun terakhir, kandidat terbaik untuk menjadi centenarian bukanlah subjek yang paling kuat dan paling kuat di antara kelompok usia mereka, tetapi subjek yang lebih baik beradaptasi dengan lingkungan, menunjukkan lebih banyak plastisitas biologis. Beberapa karakteristik muncul di antara kelompok individu yang luar biasa ini: kontrol stres oksidatif yang lebih baik dan perbaikan sistem kekebalan tubuh dengan aktivitas anti-inflamasi yang intens.

Peradangan kronis tingkat rendah adalah karakteristik dari orang tua dan centenarian, tetapi berumur panjang juga mampu menghindari penyakit terkait usia utama, berkat tindakan kontras agen anti-inflamasi

Referensi

  • Solana R, Pawelec G, Tarazona R. Immunity. Aging Innate Immun. 2006;24:491–494.
  • Larbi A, Franceschi C, Mazzatti D, Solana R, Wikby A, Pawelec G. Aging of the immune system as a prognostic factor for human longevity. Physiology. 2008;23:64–74
  • Franceschi C, Capri M, Monti D, Giunta S, Olivieri F, Sevini F, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech Ageing Dev. 2007;128:92–105.
  • Michaud M, Balardy L, Moulis G, Gaudin C, Peyrot C, Vellas B, et al. Proinflammatory cytokines, aging, and age-related diseases. J Am Med Dir Assoc. 2013;14:877–882.
  • van den Biggelaar AH, Gussekloo J, de Craen AJ, Frölich M, Stek ML, van der Mast RC, et al. Inflammation and interleukin-1 signaling network contribute to depressive symptoms but not cognitive decline in old age. Exp Gerontol. 2007;42:693–701.
  • van den Biggelaar AH, De Craen AJ, Gussekloo J, Huizinga TW, Heijmans BT, Frölich M, et al. Inflammation underlying cardiovascular mortality is a late consequence of evolutionary programming. FASEB J. 2004;18:1022–1024.
  • Yende S, Tuomanen EI, Wunderink R, Kanaya A, Newman AB, Harris T, et al. Preinfection systemic inflammatory markers and risk of hospitalization due to pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:1440–1446.
  • Zanni F, Vescovini R, Biasini C, Fagnoni F, Zanlari L, Telera A, et al. Marked increase with age of type 1 cytokines within memory and effector/cytotoxic CD8+ T cells in humans: a contribution to understand the relationship between inflammation and immunosenescence. Exp Gerontol. 2003;38:981–987.
  • Alberti S, Cevenini E, Ostan R, Capri M, Salvioli S, Bucci L, et al. Age-dependent modifications of type 1 and type 2 cytokines within virgin and memory CD4+ T cells in humans. Mech Ageing Dev. 2006;127:560–566.
  • Palmeri M, Misiano G, Malaguarnera M, Forte GI, Vaccarino L, Milano S, et al. Cytokine serum profile in a group of Sicilian nonagenarians. J Immunoass Immunochem. 2012;33:82–90.
  • Sanchez I, Santana S, Escobar C, Santiago JL, Gonzalez A, Ribas N, et al. Clinical implications of different biomarkers in elderly patients with heart failure. Biomark Med. 2014;8:535–541.
  • Ferrucci L, Corsi A, Lauretani F, Bandinelli S, Bartali B, Taub DD, et al. The origins of age-related proinflammatory state. Blood. 2005;105:2294–2299.
  • Gangemi S, Basile G, Merendino RA, Minciullo PL, Novick D, Rubinstein M, et al. Increased circulating interleukin-18 levels in centenarians with no signs of vascular disease: another paradox of longevity? Exp Gerontol. 2003;38:669–672.
  • Compté N, Zouaoui Boudjeltia K, Vanhaeverbeek M, De Breucker S, Tassignon J, Trelcat A, et al. Frailty in old age is associated with decreased interleukin-12/23 production in response to Toll-like receptor ligation. PLoS ONE. 2013;8:e65325.
  • Gangemi S, Basile G, Monti D, Merendino RA, Di Pasquale G, Bisignano U, et al. Age-related modifications in circulating IL-15 levels in humans. Mediators Inflamm. 2005;2005:245–247.
  • Gangemi S, Parisi P, Ricciardi L, Saitta S, Minciullo PL, Cristani MT, et al. Is interleukin-22 a possible indicator of chronic heart failure’s progression? Arch Gerontol Geriatr. 2010;50:311–314.
  • Basile G, Paffumi I, D’Angelo AG, Figliomeni P, Cucinotta MD, Pace E, et al. Healthy centenarians show high levels of circulating interleukin-22 (IL-22) Arch Gerontol Geriatr. 2012;54:459–461.
  • Candore G, Lorenzo G, Caruso C, Modica MA, Colucci AT, Crescimanno G, et al. The effect of age on mitogen responsive T cell precursors in human beings is completely restored by interleukin-2. Mech Ageing Dev. 1992;63:297–307.
  • Caruso C, Candore G, Cigna D, Di Lorenzo G, Sireci G, Dieli F, et al. Cytokine production pathway in the elderly. Immunol Res. 1996;15:84–90.
  • Gillis S, Kozak R, Durante M, Weksler ME. Immunological studies of aging. Decreased production of and response to T cell growth factor by lymphocytes from aged humans. J Clin Investig. 1981;67:937–942.
  • Pawelec G, Barnett Y, Forsey R, Frasca D, Globerson A, McLeod J, et al. T cells and aging, January 2002 update. Front Biosci. 2002;7:d1056–d1183.
  • Rea IM, Stewart M, Campbell P, Alexander HD, Crockard AD, Morris TC. Changes in lymphocyte subsets, interleukin 2, and soluble interleukin 2 receptor in old and very old age. Gerontology. 1996;42:69–78.
  • Rink L, Cakman I, Kirchner H. Altered cytokine production in the elderly. Mech Ageing Dev. 1998;102:199–209.
  • Myśliwska J, Bryl E, Foerster J, Myśliwski A. Increase of interleukin 6 and decrease of interleukin 2 production during the ageing process are influenced by the health status. Mech Ageing Dev. 1998;100:313–328.
  • McElhaney JE, Zhou X, Talbot HK. The unmet need in the elderly: how immunosenescence, CMV infection, co-morbidities and frailty are a challenge for the development of more effective influenza vaccines. Vaccine. 2012;30:2060–2067.
  • Salvioli S, Capri M, Bucci L, Lanni C, Racchi M, Uberti D, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58:1909–1917.
  • Caruso C, Balistreri CR, Crivello A, Forte GI, Grimaldi MP, Listì F, et al. The genetics of innate immunity and inflammation in ageing, age-related diseases and longevity. In: Pawelec G, et al., editors. Immunosenescence. Austin: Landes Bioscience and Springer Science + Business Media; 2007. pp. 1–20
  • Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, Casciaro M, Crucitti A, Maltese G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp. 2016;64:111–126.
  • Pes GM, Lio D, Carru C, Deiana L, Baggio G, Franceschi C, et al. Association between longevity and cytokine gene polymorphisms. A study in Sardinian centenarians. Aging Clin Exp Res. 2004;16:244–248.
  • Jylhä M, Paavilainen P, Lehtimäki T, Goebeler S, Karhunen PJ, Hervonen A, et al. Interleukin-1 receptor antagonist, interleukin-6, and C-reactive protein as predictors of mortality in nonagenarians: the vitality 90+ study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007;62:1016–1021.
  • Cavallone L, Bonafè M, Olivieri F, Cardelli M, Marchegiani F, Giovagnetti S, et al. The role of IL-1 gene cluster in longevity: a study in Italian population. Mech Ageing Dev. 2003;124:533–538.
  • Lin Y, Nakachi K, Ito Y, Tamakoshi A, Yagyu K, Watanabe Y, et al. Variations in serum transforming growth factor-β1 levels with gender, age and lifestyle factors of healthy Japanese adults. Dis Markers. 2009;27:23–28.
  • Forsey RJ, Thompson JM, Ernerudh J, Hurst TL, Strindhall J, Johansson B, et al. Plasma cytokine profiles in elderly humans. Mech Ageing Dev. 2003;124:487–493.
  • Carrieri G, Marzi E, Olivieri F, Marchegiani F, Cavallone L, Cardelli M, et al. The G/C915 polymorphism of transforming growth factor β1 is associated with human longevity: a study in Italian centenarians. Aging Cell. 2004;3:443–448
  • Halper B, Hofmann M, Oesen S, Franzke B, Stuparits P, Vidotto C, et al. Influence of age and physical fitness on miRNA-21, TGF-β and its receptors in leukocytes of healthy women. Exerc Immunol Rev. 2015;21:154–163.
  • Salvioli S, Monti D, Lanzarini C, Conte M, Pirazzini C, Bacalini MG, et al. Immune system, cell senescence, aging and longevity-inflamm-aging reappraised. Curr Pharm Des. 2013;19:1675–1679

Phonto-19.jpg

Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *