ALERGI ONLINE

Gangguan Endokrin Imunologis Pada Penyakit Grave dan Tiroiditis Hashimoto

wp-1582537422475.jpgGangguan Endokrin Imunologis Pada Penyakit Grave dan Tiroiditis Hashimoto

Widodo judarwanto, Audi Yudhasmara

Peningkatan pemahaman tentang patogenesis imun penyakit endokrin telah mengarah pada pengembangan awal terapi yang menargetkan autoimunitas yang mendasarinya. Penyakit Grave dan tiroiditis Hashimoto, salah satu penyakit autoimun spesifik organ yang paling baik dipelajari, sekarang dapat diprediksi pada manusia dan terapi sedang muncul untuk menambah penghancuran autoimun yang mendasari sel beta. Dengan pemahaman dasar terus-menerus tentang mekanisme imunologis yang menyebabkan autoimunitas, terapi yang lebih baik dapat dirancang untuk meningkatkan kualitas hidup pasien dan keluarga mereka yang menderita gangguan ini. Penyakit tiroid autoimun terdiri dari penyakit Grave dan tiroiditis Hashimoto. Prevalensi terjadi sekitar 5-10% pada populasi umum. Autoantibodi terhadap berbagai enzim dan protein di kelenjar tiroid, tiroid peroksidase (TPO) dan tiroglobulin (Tg), adalah ciri khas penyakit tiroid autoimun.

Autoimun mempengaruhi beberapa kelenjar dalam sistem endokrin. Model hewan dan penelitian pada manusia menyoroti pentingnya alel dalam molekul mirip HLA (human leukocyte antigen) yang menentukan penargetan spesifik jaringan yang dengan hilangnya toleransi menyebabkan autoimunitas spesifik organ. Gangguan seperti diabetes tipe 1A, penyakit Grave, tiroiditis Hashimoto, penyakit Addison, dan banyak lainnya merupakan hasil dari kerusakan jaringan yang dimediasi autoimun. Masing-masing gangguan ini dapat dibagi menjadi beberapa tahap yang dimulai dengan kerentanan genetik, pemicu lingkungan, autoimunitas aktif, dan akhirnya kekacauan metabolisme dengan gejala penyakit yang jelas. Dengan peningkatan pemahaman tentang imunogenetika dan imunopatogenesis gangguan autoimun endokrin, imunoterapi menjadi lazim, terutama pada diabetes tipe 1A. Imunoterapi lebih banyak digunakan di berbagai bidang subspesialisasi untuk menghentikan perkembangan penyakit. Sementara terapi untuk gangguan autoimun menghentikan kemajuan respons imun, terapi imunomodulator untuk kanker dan infeksi kronis juga dapat memicu respons imun yang tidak diinginkan. Akibatnya, sekarang ada gangguan autoimun iatrogenik yang timbul dari pengobatan infeksi virus kronis dan keganasan.

Berbagai penyakit endokrin dimediasi oleh kekebalan dan sekarang dapat diprediksi. Gangguan autoimun dapat mengelompok pada individu dan kerabat mereka. Riwayat keluarga autoimunitas dan skrining autoantibodi dapat mengidentifikasi individu yang berisiko. Pengetahuan tentang gangguan ini bersama dengan asosiasi penyakit dapat menyebabkan diagnosis dan penanganan sebelumnya yang menghasilkan lebih sedikit morbiditas dan dalam beberapa kasus kematian. Pemahaman penyakit autoimun spesifik organ endokrin, sindrom polimokrin autoimun, dan gangguan autoimun endokrin iatrogenik dengan penekanan pada imunopatogenesis yang diharapkan mengarah pada imunoterapi untuk perawatan klinis standar dan eksperimental.

Advertisements

Penyakit Grave

  • Penyakit Grave pertama kali dijelaskan oleh Robert Graves pada tahun 1835 sebagai dikaitkan dengan gondok, palpitasi, dan exophthalamos. Sekarang diketahui bahwa reseptor hormon tiroid (TSHR) distimulasi oleh autoantibodi, tiroid stimulasi imunoglobulin (TSI), dan sel-sel tiroid diaktifkan yang menghasilkan tanda dan gejala hipertiroidisme. Manifestasi klinis hipertiroidisme meliputi konstelasi gejala yang terdiri dari palpitasi, tremor, intoleransi panas, berkeringat, kecemasan, kestabilan emosi, dan penurunan berat badan meskipun nafsu makan meningkat secara normal. Manifestasi ekstrathyroidal dari penyakit Grave termasuk oftalmopati Grave dan dermatopati (myxedema pretibial) dengan sedikit pemahaman tentang penyebab komponen penyakit ini.

Patogenesis

  • Penyakit Grave terjadi pada individu yang secara genetik rentan dengan alel HLA yang berkontribusi pada peningkatan risiko terbesar, mirip dengan diabetes tipe 1A. Di Kaukasia, HLA DR3 (HLA DRB1 * 03) dan DQA1 * 0501 memberi risiko tertinggi (31), sedangkan HLA DRB1 * 0701 bersifat protektif. Untuk kembar monozigot, tingkat konkordansi adalah 20% dan jauh lebih rendah untuk kembar dizigotik, menunjukkan faktor kerentanan lain untuk perkembangan penyakit. Seks wanita adalah faktor risiko utama dengan merokok, perawatan lithium, dan konsumsi yodium yang rendah juga terkait dengan penyakit.
  • Pasien dengan penyakit Grave memiliki infiltrasi limfositik difus dari kelenjar tiroid dan kehilangan toleransi terhadap beberapa antigen tiroid, TSHR, thyroglobulin, TPO, dan cotransporter natrium-iodin. Autoantibodi berkembang ketika sel-sel T mengenali beberapa epitop dari TSHR Autoantibodi dapat merangsang atau menghambat sekresi hormon tiroid. Ini adalah keseimbangan dari autoantibodi ini terhadap aktivasi sel tiroid yang menghasilkan hipertiroidisme. Karena berbagai autoantibodi ini dengan fungsi yang berbeda, konsentrasi autoantibodi tidak dapat dikorelasikan dengan kadar hormon tiroid pada pasien Graves. Titer antibodi yang berfluktuasi dapat menyebabkan sindrom Yo-Yo Tiroid dengan hiper dan hipotiroidisme bergantian. Meskipun TSI menyebabkan penyakit Grave, konsentrasi antibodi serum bisa rendah atau tidak terdeteksi pada beberapa pasien. Ini bisa disebabkan oleh uji sensitivitas, kesalahan diagnosis penyebab hipertiroidisme, atau produksi autoantibodi intrathyroidal.
  • Oftalmopati Grave (GO) dikaitkan dengan hipertiroidisme Grave, tetapi kedua penyakit tersebut dapat saling berdiri sendiri. GO terbukti secara klinis pada 25-50% pasien dengan hipertiroidisme, dan di antara pasien ini 3-5% mengalami gejala yang parah. GO hasil dari peningkatan lemak orbital dan volume otot dalam orbit. Analisis histologis jaringan orbital mengungkapkan infiltrasi limfositik dan sitokin inflamasi IL-4 dan IL-10. Merokok adalah faktor risiko yang kuat untuk GO dan memperburuk gejala penyakit mata.
  • Hubungan antara hipertiroidisme Grave dan oftalmopati menunjukkan bahwa kedua kelainan tersebut merupakan hasil dari proses autoimun menjadi satu atau lebih antigen dari tiroid dan orbit. Fibroblas orbital dianggap sebagai target antigenik pada GO. MRNA dan ekspresi protein TSHR pada fibroblas orbital telah didokumentasikan pada individu normal dan pasien GO (36). Ada kemungkinan bahwa bentuk TSHR atau protein serupa diekspresikan dalam orbit dan dapat berfungsi sebagai target reaktif silang untuk TSI.

Diagnosa

  • Penyakit Grave adalah penyebab paling umum dari hipertiroidisme. Diagnosis ditegakkan dengan manifestasi klinis dan biokimiawi hipertiroidisme. Tes fungsi tiroid menunjukkan TSH rendah hingga tertekan dan peningkatan kadar tiroksin dan triiodothyronine. Diagnosis dipastikan dengan pengambilan dan pemindaian yodium radioaktif (hanya diuji pada pasien yang tidak hamil dan tidak menyusui) yang menunjukkan peningkatan penggunaan yang homogen. Tingkat TSI membantu dalam diagnosis tetapi tidak mengkonfirmasi karena pasien dapat memiliki penyakit Grave tanpa kehadiran autoantibodi. Autoantibodi TSI yang diukur pada trimester ketiga kehamilan adalah prediktor yang baik untuk penyakit Grave neonatal. Selama kehamilan autoantibodi tiroid umumnya menurun, mungkin karena sekresi faktor trofoblas yang imunosupresif.

Pengobatan

  • Pengobatan penyakit Grave telah berubah sedikit selama 50 tahun terakhir. Pilihan pengobatan termasuk obat antitiroid, yodium radioaktif, dan operasi. Obat-obatan antitiroid menghambat sintesis hormon tiroid tetapi sebagian besar pasien kambuh dengan penghentian terapi. Ablasi yodium radioaktif adalah metode perawatan yang disukai di Amerika Serikat. Ablasi umumnya menghasilkan hipotiroidisme iatrogenik, yang membutuhkan penggantian hormon tiroid seumur hidup. Antibodi monoklonal anti-CD20 telah dicoba pada sejumlah kecil pasien Grave. 20 pasien menerima methimazole untuk penyakit Grave dan diberikan eutiroid. 10 pasien menerima infus antibodi monoklonal anti-CD20 selama tiga minggu terakhir pengobatan methimazole. Lebih sedikit pasien yang menerima pengobatan anti-CD20 kambuh pada satu bulan (6/10) dibandingkan mereka yang tidak (8/10).
  • Uji coba imunoterapi untuk GO menunjukkan lebih banyak janji daripada penyakit Grave saja. Agen seperti antibodi monoklonal anti-CD20 dan antibodi monoklonal anti-TNFα telah digunakan. Dalam studi percontohan, antibodi monoklonal anti-CD20 meningkatkan proptosis, perubahan jaringan lunak, dan motilitas mata pada 7 pasien dengan GO sedang hingga berat. Tak satu pun dari pasien yang diobati yang mengikuti satu tahun mengalami kekambuhan. Ini dibandingkan dengan 15/20 pasien yang menanggapi terapi metilprednisolon; 10% kambuh pada akhir penelitian. Percobaan kontrol acak yang lebih besar diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil ini.

Tiroiditis Hashimoto

  • Tiroiditis Hashimoto (HT) adalah kondisi autoimun endokrin yang paling umum, mempengaruhi hingga 10% dari populasi umum. Hal ini ditandai dengan hilangnya fungsi tiroid, gondok, dan infiltrasi sel T secara bertahap pada histologi. HT mempengaruhi wanita lebih sering daripada pria dengan rasio jenis kelamin 7: 1.

Patogenesis

  • HT terjadi pada populasi yang rentan secara genetik tetapi tidak memiliki hubungan yang kuat dengan HLA. Mutasi pada gen tiroglobulin dan CTLA-4 berhubungan dengan penyakit. Sel T memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit dengan bereaksi dengan antigen tiroid dan mengeluarkan sitokin inflamasi.
  • Autoantibodi berkembang dalam HT menjadi tiroid peroksidase, tiroglobulin, dan TSHR. Dipercayai bahwa autoantibodi ini adalah sekunder dari kerusakan sel folikel tiroid yang disebabkan oleh sel T. Tiroid peroksidase adalah autoantigen utama dan autoantibodi terhadap TPO yang terkait erat dengan aktivitas penyakit.

Diagnosis

  • Diagnosis dan pengobatan HT telah berubah sangat sedikit selama beberapa dekade terakhir. Diagnosis ditegakkan dengan klinis (kelelahan, kelemahan, intoleransi dingin, penambahan berat badan, konstipasi, kulit kering, depresi, dan kegagalan pertumbuhan atau pubertas tertunda pada anak-anak) dan manifestasi biokimia dari hipotiroidisme.
  • Tes fungsi tiroid menunjukkan peningkatan TSH dan kadar tiroksin dan triiodothyronine yang rendah. Penyebab lain dari tiroiditis (postpartum, akut, subakut, dan diam) perlu disingkirkan. Pengobatan dengan penggantian tiroksin seumur hidup dengan tujuan untuk menormalkan TSH.
  • Pemantauan fungsi tiroid terus menerus diperlukan untuk menghindari penggantian yang berlebihan, yang dapat menyebabkan osteoporosis prematur dan aritmia jantung.
  • Aspirasi jarum halus nodul tiroid direkomendasikan untuk menyingkirkan kanker tiroid, karena kanker tiroid yang berbeda dikaitkan dengan prognosis yang baik dan kekambuhan yang rendah setelah terdeteksi
Referensi
  • Uchigata Y, Kuwata S, Tsushima T, Tokunaga K, Miyamoto M, Tsuchikawa K, Hirata Y, Juji T, Omori Y. Patients with Graves’ disease who developed insulin autoimmune syndrome (Hirata disease) possess HLA-Bw62/Cw4/DR4 carrying DRB1*0406. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77:249–54.
  • Marga M, Denisova A, Sochnev A, Pirags V, Farid NR. Two HLA DRB 1 alleles confer independent genetic susceptibility to Graves disease: relevance of cross-population studies. Am J Med Genet. 2001 August 1;102(2):188–91.
  • Chen QY, Huang W, She JX, Baxter F, Volpe R, Maclaren NK. HLA-DRB1*08, DRB1*03/DRB3*0101, and DRB3*0202 are susceptibility genes for Graves’ disease in North American Caucasians, whereas DRB1*07 is protective. J Clin Endocrinol Metab. 1999 September;84(9):3182–6.
  • Martin A, Nakashima M, Zhou A, Aronson D, Werner AJ, Davies TF. Detection of major T cell epitopes on human thyroid stimulating hormone receptor by overriding immune heterogeneity in patients with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab. 1997 October;82(10):3361–6.
  • Gillis D, Volpe R, Daneman D. A young boy with a thyroid yo-yo. J Pediatr Endocrinol Metab. 1998;11(3):467–70
  • Weetman AP. Graves’ disease. N Engl J Med. 2000 October 26;343(17):1236–48.
  • Starkey KJ, Janezic A, Jones G, Jordan N, Baker G, Ludgate M. Adipose thyrotrophin receptor expression is elevated in Graves’ and thyroid eye diseases ex vivo and indicates adipogenesis in progress in vivo. J Mol Endocrinol. 2003 June;30(3):369–80.
  • El Fassi D, Nielsen CH, Bonnema SJ, Hasselbalch HC, Hegedus L. B lymphocyte depletion with the monoclonal antibody rituximab in Graves’ disease: a controlled pilot study. J Clin Endocrinol Metab. 2007 May;92(5):1769–72. 
  • Salvi M, Vannucchi G, Campi I, Curro N, Dazzi D, Simonetta S, Bonara P, Rossi S, Sina C, Guastella C, Ratiglia R, Beck-Peccoz P. Treatment of Graves’ disease and associated ophthalmopathy with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab: an open study. Eur J Endocrinol. 2007 January;156(1):33–40.
  • Ban Y, Greenberg DA, Concepcion E, Skrabanek L, Villanueva R, Tomer Y. Amino acid substitutions in the thyroglobulin gene are associated with susceptibility to human and murine autoimmune thyroid disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 December 9;100(25):15119–24.
  • Ban Y, Davies TF, Greenberg DA, Kissin A, Marder B, Murphy B, Concepcion ES, Villanueva RB, Barbesino G, Ling V, Tomer Y. Analysis of the CTLA-4, CD28, and inducible costimulator (ICOS) genes in autoimmune thyroid disease. Genes Immun. 2003 December;4(8):586–93.

wp-1582537422475.jpg

Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *