Dasar Imunopatogenesis Etiologi Alergi

Advertisements
Advertisements
Spread the love

Dasar Imunopatogenesis Etiologi Alergi

Audi Yudhasmara, Widodo Judarwanto

Gangguan alergi adalah sekelompok gangguan yang dimediasi oleh kekebalan yang berhubungan dengan morbiditas dan kesehatan yang buruk. Prevalensi alergi telah meningkat secara signifikan dalam beberapa tahun terakhir. Ini telah meningkatkan minat untuk mengungkap mekanisme baru yang terlibat dalam etiopatogenesis gangguan alergi. Memahami jalur yang mendasari alergi akan membantu dalam mengembangkan modalitas yang efektif untuk pencegahan dan pengobatannya. 

Pada tahun 1906, Clemens von Pirquet, seorang dokter anak Austria, untuk pertama kalinya mengamati bahwa antibodi yang melindungi kita dari berbagai penyakit mungkin juga bertanggung jawab atas penyakit. Dia menciptakan istilah ‘alergi’ untuk fenomena ini dan mengusulkan bahwa istilah tersebut harus digunakan untuk menggambarkan ‘respons biologis yang tidak terikat yang pada individu dapat menyebabkan kekebalan, (menguntungkan) atau penyakit alergi (AD; berbahaya).

Namun, selama periode waktu tertentu, arti kata ‘alergi’ telah dimodifikasi dan sekarang didefinisikan sebagai reaksi hipersensitivitas yang dimediasi oleh sistem kekebalan. Meskipun sebagian besar DA dimediasi oleh IgE, dalam beberapa mekanisme lain juga terlibat, misalnya, dermatitis kontak dan penyakit celiac.

Dalam kerangka waktu tertentu, selain variasi etnis, susunan genetik dari populasi yang stabil tidak berubah. Oleh karena itu, frekuensi gangguan yang dimediasi secara genetik tidak mungkin berubah dalam populasi tersebut. Namun, ini tidak benar untuk Dermatitis Atopi; peningkatan prevalensi yang cepat dengan jelas menunjukkan bahwa faktor lain mungkin sama atau lebih penting dalam etiopatogenesis. Faktanya, DA diyakini disebabkan oleh kombinasi faktor lingkungan dan genetik, masing-masing bertanggung jawab atas sekitar 50% dari risiko kerentanan.

Faktor predisposisi alergi.

Advertisements

Faktor lingkungan

  • Prevalensi yang tinggi di populasi barat dan peningkatan prevalensi di negara berkembang menunjukkan bahwa faktor-faktor seperti gaya hidup barat, yang menyebar ke seluruh dunia, dapat menjadi penting. Perubahan tingkat polusi udara, paparan dalam ruangan terhadap alergen, dan standar hidup umum dapat menjadi faktor lingkungan tambahan yang terkait dengan risiko alergi.
  • Hipotesis kebersihan, sebuah konsep yang berkaitan dengan perubahan gaya hidup, mengusulkan bahwa infeksi awal dan berulang pada masa kanak-kanak mengurangi kecenderungan mengembangkan DA.
  • Hal ini didukung oleh fakta bahwa anak-anak di negara barat yang terlindungi dari infeksi karena pembersih mereka dan lingkungan yang bebas kuman berisiko lebih tinggi mengembangkan alergi. Di sisi lain, bayi dan anak di negara berkembang seringkali terpapar infeksi. Masalah yang berkaitan dengan sanitasi, air minum bersih, kekurangan gizi, dan kepadatan penduduk, semuanya berkontribusi pada paparan dini terhadap infeksi. Telah diamati bahwa, di negara berkembang, selain paparan parasit, infeksi virus dan bakteri, kolonisasi usus dengan bakteri Gram-negatif cenderung terjadi di awal kehidupan. Perbedaan flora usus juga telah ditemukan antara anak-anak yang alergi dan non alergi di Eropa.
  • Penggunaan antibiotik selama 2 tahun pertama kehidupan juga dapat meningkatkan risiko mengembangkan DA.
  • Paparan yang seimbang terhadap mikroba, parasit, alergen, dan zat lingkungan lainnya biasanya mendorong perkembangan normal respons imun (Th1 dan Th2). Namun, karena paparan alergen meningkat, ada kecenderungan pada individu yang memiliki kecenderungan genetik untuk respons tipe sel Th2 yang berlebihan terhadap berbagai alergen lingkungan. Hipotesis kontra-regulasi yang diajukan oleh van den Biggelaar et al. menunjukkan bahwa, sebagai respons terhadap infeksi parasit dan bakteri, sel T regulator (Treg), monosit, makrofag, dan sel dendritik (DC) mengeluarkan IL-10.  IL-10 memiliki peran imunoregulatori dan meredam respons Th1 dan Th2 yang dihasilkan dari aktivasi sistem imun bawaan atau adaptif
  • Hipotesis kebersihan dan teori regulasi kontra untuk alergi. Kebersihan yang buruk dikaitkan dengan infeksi yang sering, yang menghasilkan jenis respons imun Th1 dan Th2 yang kuat. Namun, ini juga mendukung pengembangan Treg, yang menjaga keseimbangan antara respons imun Th1 dan Th2, sehingga mencegah efek berbahaya mereka. Di sisi lain, pengurangan beban patogen akibat kebersihan yang berlebihan menggeser respon imun terhadap alergen lingkungan atau antigen sendiri, terutama pada individu atopik. Selain itu, pemeriksaan regulasi oleh Tregs minimal atau tidak ada, membuat individu lebih rentan terhadap gangguan alergi atau autoimun. DC: Sel dendritik.
  • Kepekaan alergi adalah faktor predisposisi lingkungan lain untuk perkembangan alergi. Sifat-sifat alergen (misalnya, jenis, ukuran, dosis, dan akar pemaparan) diyakini dapat menentukan perkembangan fenomena yang disebutkan di atas
  • Konsentrasi di lingkungan dan apakah pemaparan terjadi bersamaan dengan agen yang dapat meningkatkan proses sensitisasi (yaitu, bahan pembantu) adalah faktor lain yang mungkin penting.
  • Alergen hampir selalu merupakan protein (tetapi tidak semua protein merupakan alergen) dan seringkali memiliki fungsi enzimatik seperti aktivitas proteolitik. Kelimpahan protein tersebut dalam makanan, tingginya jumlah epitop pengikat IgE linier dan resistensi protein ini terhadap pencernaan dan pemrosesan menjadikannya alergen yang kuat. Sifat seperti itu, selain menimbulkan respon sel Th2 yang dimediasi IgE yang kuat, juga dapat berpartisipasi dalam menambah permeabilitas mukosa dan sifat aerodinamis lainnya.
  • Kepekaan alergi, biasanya terhadap zat makanan seperti telur atau susu, dimulai sejak awal kehidupan dan terjadi terutama pada bayi berisiko tinggi yang orang tuanya menderita DA. Kepekaan ini dapat menyebabkan gejala ringan, tetapi pada usia 3–5 tahun toleransi terhadap makanan sudah sering berkembang. Sensitisasi terhadap aeroalergen, seperti tungau debu rumah, umumnya dimulai pada usia 1-2 tahun dapat menyebabkan perkembangan DA di masa depan.

Faktor Genetik dan Epigenetik

  • Faktor genetik diyakini sebagai salah satu faktor etiologi penting dalam alergi. Dengan penggunaan luas studi asosiasi genom, ratusan gen yang terkait dengan asma atau DA lainnya telah diidentifikasi dalam beberapa tahun terakhir. Meskipun hubungan etiologi yang pasti masih harus ditarik, gen-gen ini telah membantu kita dalam memahami beberapa jalur penting dalam etiologi alergi. Tergantung pada hubungan mereka dengan respon imun bawaan atau adaptif, gen dapat dibagi menjadi gen yang mengatur fungsi imun atau yang mempengaruhi jaringan struktural seperti epitel atau jaringan ikat
  • Regulasi epigenetik juga bisa menjadi mekanisme penting dimana faktor lingkungan dapat berinteraksi dengan gen yang terlibat dalam perkembangan DA.
  • Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa metilasi DNA dan modifikasi histon terlibat dalam polarisasi sel-T efektor dan diferensial sekresi sitokin Th1 dan Th2.
  • Karena modifikasi epigenetik dapat diturunkan, selain mengubah respon imun pada alergi pada individu, mereka juga dapat mempengaruhi perkembangan alergi pada generasi berikutnya.

Sel & Pembawa Pesan Kimia dalam Alergi

Respon inflamasi alergi adalah interaksi sekuensial antara berbagai sel inflamasi dan struktural melalui pembawa pesan kimianya, yang bersama-sama menyebabkan gejala alergi.

IgE & Reseptornya

  • IgE memainkan peran sentral dalam peradangan alergi dan merupakan bagian dari jaringan protein yang mencakup dua reseptor utamanya FcRI (reseptor afinitas tinggi untuk IgE) dan FcRII (reseptor afinitas rendah juga dikenal sebagai CD23).
  • Selama respons alergi, alergen ditangkap oleh kompleks yang sudah ada sebelumnya dari antibodi IgE yang terikat pada reseptor afinitas tinggi FcRI pada membran sel mast dan basofil. Hal ini menyebabkan ikatan silang kompleks IgE-FcRI, yang kemudian memicu aktivasi sel-sel ini dan pelepasan zat yang menyebabkan gejala alergi. Afinitas tinggi FcRI untuk IgE memfasilitasi interaksi IgE-FcRI yang cepat, sebuah langkah penting untuk aktivasi sel mast yang dimediasi IgE.
  • Baru-baru ini, telah diusulkan bahwa alergen mungkin tidak diperlukan untuk respons alergi yang dimediasi IgE tertentu, dan IgE dengan sendirinya dapat menunjukkan aktivitas tersebut. Fenomena ini telah ditetapkan sebagai aktivitas sitokinergik IgE.  Ikatan silang sitokinergik bebas alergen dari kompleks IgE-FcRI melibatkan situs kontak di domain N-terminal (Fv) IgE untuk mengikat FcRI pada sel mast. Isomerisme konformasi dari domain Fv memberikan kesempatan untuk interaksi pengikatan protein tambahan. Ini bisa melalui protein baru, IgE bebas, atau protein sendiri, sehingga mengarah ke pembentukan jembatan antara dua kompleks IgE-FcRI. Jarang, kompleks IgE-FcRI yang berdekatan dapat menghubungi satu sama lain secara langsung.
  • CD23 reseptor afinitas rendah ada dalam dua varian sambungan; CD23a dan CD23b. CD23a diekspresikan oleh sel B yang diaktivasi antigen sebelum diferensiasi menjadi sel plasma yang mensekresi antibodi, sedangkan ekspresi CD23b diinduksi oleh IL-4 pada berbagai sel inflamasi, sel B dan sel epitel. CD23 terutama terlibat dalam regulasi sintesis dan pemeliharaan IgE.
  • Fungsi alergi IgE meliputi: hipersensitivitas langsung dengan membentuk kompleks IgE-FcRI pada sel mast yang menyebabkan degranulasi, sehingga menyebabkan alergi pada kulit (dermatitis atopik atau eksim), hidung (AR), mata (konjuktivitis), paru-paru (asma ) atau usus (alergi makanan); presentasi antigen dengan mengikat APC; membantu eosinofil dan monosit dalam lisis dan fagositosis dari fragmen sel yang dihasilkan dan pengangkutan alergen melintasi epitel, dan kemudian mengikat sel mast dan DC melalui FcRI.

Sel Mast

  • Saat aktivasi, sel mast melepaskan tiga kelas produk yang aktif secara biologis: yang disimpan dalam butiran sitoplasma; mediator yang diturunkan dari lipid; dan sitokin, kemokin (CC) yang baru disintesis, dan faktor pertumbuhan. Selama degranulasi, membran butiran sel mast menyatu dengan membran plasma dan memaparkan isinya ke lingkungan luar. Mediator penting yang dilepaskan termasuk histamin, heparin, kondroitin sulfat, triptase, kimase, karboksipeptidase, sitokin tertentu, dan faktor pertumbuhan.
  • Mediator yang dilepaskan menyebabkan bronkokonstriksi, vasodilatasi dan eksudasi plasma, sehingga menyebabkan gejala asma (mengi dan dispnea) atau AR (penyumbatan hidung dan sekresi lendir). Sel mast dipertahankan di jaringan dan permukaan mukosa oleh sitokin seperti IL-9 dan faktor sel induk.

Sel Dendritik

  • DC manusia dapat dibagi lagi menjadi DC plasmacytoid CD11c- (CD123 + CD303 + CD304 +) dan DC myeloid CD11c +. DC myeloid memiliki himpunan bagian lebih lanjut atas dasar ekspresi diferensial CD1c, CD141 dan CD16. [28] DC memperluas proses mereka antara sel epitel yang melapisi lumen atau permukaan jalan napas.
  • Sel tersebut membentuk persimpangan yang rapat dengan sel epitel yang berdekatan dan mendeteksi molekul alergen tanpa mengganggu penghalang epitel. Pola molekuler terkait patogen dari alergen dikenali oleh reseptor seperti Toll (TLR) di DC, yang memulai pematangannya dan meningkatkan homingnya dengan meningkatkan reseptor CC, yang kemudian mengarahkannya ke zona sel-T kelenjar getah bening. DC tipe myeloid bertindak terutama sebagai APC, sedangkan DC plasmacytoid bertanggung jawab untuk memperoleh toleransi dan pertahanan antiviral. Bergantung pada stimulus, DC menghasilkan CC termasuk CCL2, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22 dan CXCL8, sehingga mengarah ke perekrutan berbagai sel inflamasi di tempat paparan alergen.

Sel Th2

  • Sel Th2 mengatur peradangan alergi melalui pelepasan interleukin seperti IL-4, IL-5, IL-9 dan IL-13. [31] Proses APCs dan menghadirkan peptida alergi ke sel T yang naif. CC seperti CCL17 dan CCL22 bersama-sama dengan IL-4 yang disekresikan oleh eosinofil, sel mast atau sel T menyebabkan diferensiasi sel T naif menjadi sel Th2, yang mendorong proliferasi sel B dan produksi IgE.

Sel T Pembunuh Alami Invarian

  • Sel T pembunuh alami invarian memiliki daerah variabel invarian reseptor sel T rantai-a 14 – bergabung dengan wilayah 18 (V (a) 14-J (a) 18). [33] Sel-sel ini memiliki sifat unik dalam merespons antigen glikolipid, daripada antigen peptida yang disajikan oleh protein CD1d mirip MHC kelas I nonpolimorfik yang diekspresikan pada APC. Mereka diusulkan untuk bertanggung jawab atas perkembangan hiperreaktivitas saluran napas yang diinduksi alergen, lisis sel dan kerusakan jaringan.

Sel Th17

  • Sel Th17 adalah garis keturunan sel T yang berbeda dengan jalur perkembangan yang berbeda dari sel Th1 atau Th2. Produksinya dihambat oleh IL-4 dan IFN-γ. Sel Th17 berperan dalam perekrutan neutrofil dan monosit yang mengarah ke fagositosis dan penghapusan alergen dan berkembang menjadi peradangan alergi kronis.
  • Sel ini juga telah terbukti bertanggung jawab atas resistensi kortikosteroid pada asma bronkial.
  • Sel-sel ini menghasilkan IL-17A, IL-17F dan IL-22. IL-17A dan IL-17F menginduksi sekresi IL-6, GM-CSF, CXCL10 dan CXCL8 dalam sel epitel dan endotel, fibroblas, neutrofil dan eosinofil.

Sel Th9

  • Sel Th9 adalah subset sel Th2 yang bergantung pada IL-4- dan TGF-β, penghasil IL-9.
  • Sel-sel ini tidak mengekspresikan faktor transkripsi T-bet, GATA3, RORgt dan Foxp3, dan karenanya berbeda dari Th1, Th17 atau Treg yang diinduksi. Ekspresi IL-9 meningkat tajam selama alergen challenge.
  • Produksi IL-9 oleh sel mast, basofil dan eosinofil juga telah dicatat khususnya pada DA seperti asma. Peran utama IL-9 adalah produksi lendir, fibrosis subepitel dan pelepasan mediator inflamasi

Nuosit

  • Sebuah sel yang baru-baru ini dikenal sebagai nuosit, sebuah leukosit efektor imun Th2 bawaan, telah disarankan untuk membentuk hubungan antara respons Th2 bawaan dan adaptif pada DA.
  • Sel ini berkembang biak sebagai respons terhadap IL-25 yang diturunkan dari epitel, IL-33, pensinyalan Notch dan aktivasi RORgt.
  • Nuosit telah diklaim sebagai sumber awal IL-13, terutama pada infestasi cacing. Peran mereka dalam Iklan perlu didefinisikan lebih lanjut.

Treg

  • Treg bertanggung jawab untuk meredam respons alergi dan toleransi. Mereka mengekspresikan faktor transkripsi FoxpP3, CD4 dan CD25, dan ada baik dalam bentuk alami (turunan timus) atau diinduksi (Tr1 atau iTreg).
  • Treg yang terjadi secara alami mengeluarkan IL-10 dan TGF-b, yang menekan DC yang terlibat dalam pemrograman sel T efektor. Mereka menghambat sel Th1, Th2 dan Th17, IgE spesifik alergen dan induksi IgG4, sel mast, basofil dan eosinofil dan juga mencegah migrasi sel T efektor ke jaringan target.
  • Peningkatan jumlah Treg yang beredar juga telah dikaitkan dengan perlindungan terhadap alergi pada paparan prenatal.

Limfosit B.

  • Di bawah pengaruh IL-4, IL-13 dan IL-9, sel B menghasilkan IgE di kelenjar getah bening yang mengering, di jaringan limfoid mukosa atau di tempat peradangan.
  • Limfosit B juga dapat berfungsi sebagai APC atau mungkin memainkan peran pengaturan melalui sekresi IL-10.

Eosinofil

  • Eosinofil sering ditemukan di tempat peradangan alergi dan diatur oleh sel Th2 melalui pelepasan IL-5. Mereka dapat dipersiapkan oleh sejumlah faktor lain termasuk IL-3, IL-5, GM-CSF, CC (CCL2, CCL3, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13) dan faktor pengaktif trombosit (PAF).
  • Eosinofil berkontribusi pada patofisiologi gejala alergi dengan pelepasan cysteinyl leukotrienes (Cyst-LTs), yang juga diproduksi oleh sel mast dan basofil. Mediator lipid ini berinteraksi dengan reseptor Cyst-LT pada sel target (yaitu, sel epitel) dan meningkatkan peradangan alergi dengan adhesi, migrasi dan kelangsungan hidup eosinofil dan dengan generasi sitokin proinflamasi tertentu.

Basofil

  • Seperti sel mast, basofil juga mengalami degranulasi setelah terpapar kembali alergen. Mediator seperti CCL11, CCL24, CCL26, CCL7, CCL13, CCL5, IL-3, IL-5, GM-CSF dan faktor pelepas histamin mempotensiasi efek FcRI yang menyebabkan pelepasan mediator basofil.
  • Selain itu, CCL11 dan CCL24 juga bertindak sebagai chemoattractants untuk basofil. Basofil mengeluarkan banyak mediator termasuk histamin, eikosanoid, leukotrien (LTs), IL-4 dan IL-13.
  • Sitokin yang dilepaskan penting pada fase peradangan alergi selanjutnya.

Neutrofil

  • Kadar neutrofil meningkat di tempat peradangan alergi di bawah pengaruh LTB4, CXCL1, CXCL8 dan IL-17.
  • Neutrofil dapat menghasilkan berbagai macam produk termasuk lipid (LTA4, LTB4, PAF, Tromboksan A2), sitokin (IL-1, IL-6, TNF-α, TGF-β, CXCL8), protease (elastase, kolagenase, matriks metaloproteinase 9), produk mikrobisidal (laktoferin, mieloperoksidase, lisozim), spesies oksigen reaktif seperti superoksida, hidrogen peroksida, OH− dan oksida nitrat (NO). Produk neutrofil menyebabkan penyempitan saluran napas dan peningkatan sekresi lendir.

Mediator & Sitokin Peradangan

  • Banyak mediator berbeda yang terlibat dalam peradangan alergi, dan masing-masing memiliki efek ganda. Karena tumpang tindih ini, sulit untuk menentukan peran yang tepat dari mediator tertentu dalam patofisiologi inflamasi alergi. Fungsinya dapat bervariasi tergantung pada fase kaskade inflamasi.

Epitel & Sel Struktural Lainnya

  • Meskipun sel-sel inflamasi yang menginfiltrasi dan menetap merupakan sumber mediator inflamasi yang penting, sekarang jelas bahwa sel struktural juga memainkan peran penting dalam sekresi mereka, dan karenanya dalam mempertahankan peradangan alergi kronis.
  • Peradangan alergi terkait erat dengan kerusakan fungsi penghalang epitel. Pembentukan persimpangan ketat yang tidak lengkap menyebabkan epitel yang rusak atau bocor memfasilitasi penetrasi alergen. Rangsangan lingkungan seperti asap tembakau, polutan udara atau virus tertentu mengganggu persimpangan ketat dan merusak fungsi penghalang. Jenis penghalang epitel yang rusak ini telah diamati pada asma, alergi makanan, rinosinusitis alergi dan konjuktivitis, dan dermatitis atopik. Sel epitel yang rusak berinteraksi dengan lingkungan dan diaktivasi oleh patogen dan racun bakteri melalui TLR. Sel yang diaktifkan kemudian berinteraksi dengan DC dan melepaskan mediator kunci seperti GM-CSF, limfopoeitin stroma timus (TSLP) dan IL-33 yang mendorong respons Th2.
  • Sel otot polos saluran napas bertanggung jawab atas penyempitan luminal pada asma karena pelepasan histamin, Cyst-LTs dan prostaglandin D2 dari sel mast. Beberapa CCs seperti CCL5, CCL7, CCL11, CCL13 dan CXCL8 diproduksi oleh sel otot polos saluran napas setelah distimulasi oleh sitokin (IL-4, IL-13, IL-1, TNF-α dan PAF). CC ini terlibat dalam perekrutan sel inflamasi ke paru-paru dan peningkatan regulasi molekul adhesi pada permukaan sel.
  • Sel struktural lain seperti fibroblas dan miofibroblas juga dapat bermigrasi ke permukaan, terutama selama fase kronis, dan dapat meningkatkan fibrosis subepitel. Demikian pula, sel endotel di bawah pengaruh NO, prostaglandin atau Cyst-LTs dapat menyebabkan kebocoran mikrovaskuler dan vasodilatasi, sehingga menyebabkan eksudasi plasma, edema dan vasodilatasi.
  • Sel goblet yang bertanggung jawab untuk sekresi lendir juga merupakan bagian dari respon imun bawaan. Beberapa sel inflamasi merangsang sekresi lendir dan menyebabkan hiperplasia sel goblet. IL-13 adalah sitokin paling kuat yang menyebabkan hiperplasia sel goblet. Selanjutnya, glikoprotein lendir (MUC5AC dan MUC5B) dapat berinteraksi dengan protein plasma yang keluar dan menyebabkan penyumbatan saluran napas atau penyumbatan lendir yang terlihat pada asma yang fatal.

Sel Saraf

  • Saraf sensorik di saluran pernapasan dan kulit memainkan peran kunci dalam menghasilkan batuk, bersin, dan gatal, yang merupakan gejala DA yang menonjol. Mediator seperti bradikinin dan histamin adalah aktivator kuat dari serat C tak bermyelin, yang bertanggung jawab atas gejala-gejala ini.
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *