Antigen-Presenting Cells Pada Alergi Makanan

Advertisements
Advertisements
Spread the love

Antigen-Presenting Cells Pada Alergi Makanan

Widodo Judarwant0

Sebuah langkah sentral dalam respon imun terhadap antigen makanan yang membedakan toleransi dari alergi adalah priming awal sel T oleh sel penyaji antigen (APC), terutama berbagai jenis sel dendritik (DC). DC, bersama dengan populasi monosit dan makrofag, mendikte toleransi oral versus alergi dengan membentuk sel T dan respons antibodi sel B berikutnya. Semakin banyak literatur telah menjelaskan kondisi di mana presentasi antigen terjadi dan bagaimana berbagai jenis respons sel T diinduksi oleh APC yang berbeda. Subset APC di usus dan mendiskusikan mekanisme toleransi oral yang diinduksi APC versus alergi terhadap makanan yang diidentifikasi menggunakan model tikus dan sampel pasien

Alergi makanan sekarang mempengaruhi 6% -8% anak-anak di dunia Barat; meskipun demikian, kami hanya mengerti sedikit tentang mengapa orang-orang tertentu menjadi peka terhadap alergen makanan. Bentuk dominan alergi makanan dimediasi oleh antibodi imunoglobulin E (IgE) spesifik makanan, yang dapat menyebabkan berbagai gejala, termasuk anafilaksis yang mengancam jiwa.  Alergi makanan adalah epidemi yang berkembang di negara maju, dengan 6% -8% anak-anak dan sekitar 2% dari populasi umum terkena di Amerika Serikat. Sekelompok kecil makanan termasuk kacang tanah, kacang pohon, telur, susu, kedelai, gandum, ikan, kerang, dan wijen menyebabkan lebih dari 90% alergi makanan di Amerika Serikat. Bagi penderita alergi makanan, mengonsumsi alergen target dapat menyebabkan berbagai gejala di seluruh tubuh termasuk gatal-gatal, pembengkakan, gangguan pencernaan, gangguan kardiovaskular, dan pernapasan, dan dalam kasus yang jarang terjadi, anafilaksis yang fatal. Standar perawatan untuk pengobatan alergi makanan adalah menghindari konsumsi makanan alergi dan membawa obat darurat jika tertelan secara tidak sengaja. Meskipun kemajuan dibuat dalam pengobatan alergi makanan dengan imunoterapi oral, obatnya masih sulit ditemukan. Alergi makanan sangat mempengaruhi kualitas hidup, sehingga lebih banyak pilihan pengobatan sangat dibutuhkan. Untuk mengidentifikasi target terapeutik dan penelitian lanjutan, sangat penting untuk memahami mekanisme yang mendasari alergi makanan.

Alergi makanan adalah reaksi imun tipe 2 terhadap antigen makanan yang dapat bermanifestasi dalam beberapa cara tergantung pada endotipe patofisiologis; beberapa bentuk alergi makanan didominasi oleh respons seluler tipe 2, sedangkan yang lain terutama muncul dengan gejala respons tipe 2 humoral. Tinjauan ini akan mencakup apa yang diketahui tentang regulasi reaksi imun seluler dan humoral terhadap antigen makanan oleh sel penyaji antigen dominan dari sistem imun, sel dendritik (DC).

Respon imun seluler dari imunitas tipe 2 dikoordinasikan oleh sel T Th2 CD4+, yang menghasilkan sitokin IL-4, -5, dan -13 serta kemokin dan mediator kimia lainnya; subset dari sel T ini juga membuat IL-9. Respon seluler berikutnya meliputi perekrutan dan aktivasi eosinofil, sel limfoid bawaan grup 2, (ILC2s) dan basofil, serta perubahan pada penghalang epitel. ILC2 memperkuat respon Th2 dalam usus dengan memproduksi IL-5 dan -13 dan dengan cepat bereaksi terhadap produksi sitokin alarmin seperti IL-25 dari epitel usus. Sel Th2 juga menginduksi populasi sel mast mukosa yang menghasilkan IL-4, IL-9, dan IL-13 , yang memperluas populasi sel mast usus sambil menekan generasi sel T regulator (Treg), meningkatkan kerentanan anafilaksis terhadap alergen makanan . Treg bertanggung jawab untuk toleransi oral, induksi non-responsif terhadap antigen usus termasuk makanan. Banyak Treg semacam itu diinduksi di dalam usus [Treg perifer (pTreg)], dan kami akan membahas apa yang diketahui tentang langkah penting ini dalam menghindari sensitisasi alergi terhadap makanan.

Respon imun humoral dari imunitas tipe 2 dicontohkan oleh IgE, yang didorong oleh dua populasi sel T follicular helper (Tfh) CD4+ yang terkait erat, Tfh2 penghasil IL-4 dan sel Tfh2 penghasil IL-4 dan -13. Berbeda dengan peradangan saluran napas alergi, sel mast sangat penting untuk bentuk alergi makanan yang dimediasi IgE. Tautan silang IgE afinitas tinggi pada membran sel mast dewasa menginduksi pelepasan mediator kimia anafilaksis, respons “menangis dan menyapu”; ini menghilangkan target antibodi IgE tetapi dapat mengancam jiwa. Ada juga banyak data bahwa loop umpan balik positif terjadi kemudian dari aktivasi sel mast yang dimediasi IgE, menghasilkan peningkatan imunitas seluler tipe 2 terhadap alergen makanan. Sel imun bawaan lainnya juga telah terlibat dalam memberikan kontribusi terhadap respon anafilaksis dalam studi manusia dan tikus termasuk basofil, trombosit, makrofag, dan neutrofil.

Memasang kedua respons imun adaptif ini dimulai dengan mengaktifkan jenis sel penyaji antigen (APC) yang benar. Ini membutuhkan aktivasi kekebalan bawaan, karena dengan tidak adanya sinyal pengaktifan, APC harus menginduksi toleransi sel T spesifik antigen. Toleransi adalah respons utama sistem kekebalan usus terhadap antigen makanan. Antigen dapat diperoleh oleh APC di usus lamina propria (LP) melalui beberapa titik akses, termasuk bagian terkait sel goblet, pengambilan sampel sel microfold (M) di patch Peyer (PP), dan pengambilan sampel lumen usus Makrofag CX3CR1+ yang meneruskan antigen ke DC yang bermigrasi. DC ini bermigrasi dengan cara yang bergantung pada CCR7 untuk memberikan sinyal pengaktifan atau toleransi ke limfosit naif dalam jaringan limfoid terkait usus (GALT). GALT terletak di seluruh usus dan termasuk PP, kelenjar getah bening mesenterika (MLN) dan folikel limfoid terisolasi (ILF). Ini adalah relung seluler unik untuk induksi toleransi tetapi juga situs untuk priming sel T dan aktivasi sel B. Penting untuk dicatat bahwa banyak teori tentang sensitisasi terhadap alergen makanan melibatkan kulit daripada usus sebagai tempat yang relevan berdasarkan data klinis dan eksperimental.

Advertisements

Sebuah langkah sentral dalam respon imun terhadap antigen makanan yang membedakan toleransi dari alergi adalah priming awal sel T oleh sel penyaji antigen (APC), terutama berbagai jenis sel dendritik (DC). DC, bersama dengan populasi monosit dan makrofag, mendikte toleransi oral versus alergi dengan membentuk sel T dan respons antibodi sel B berikutnya. Semakin banyak literatur telah menjelaskan kondisi di mana presentasi antigen terjadi dan bagaimana berbagai jenis respons sel T diinduksi oleh APC yang berbeda. Kami akan meninjau subset APC di usus dan mendiskusikan mekanisme toleransi oral yang diinduksi APC versus alergi terhadap makanan yang diidentifikasi menggunakan model tikus dan sampel pasien

APC dalam Patogenesis Alergi Makanan

Sistem kekebalan usus harus terus menerus membedakan antigen makanan yang tidak berbahaya dan mikroba komensal dari patogen. Kerusakan toleransi oral default terhadap makanan menyebabkan respon imun abnormal yang bermanifestasi sebagai patologi yang beragam, seperti alergi makanan yang dimediasi IgE, penyakit celiac, dan penyakit gastrointestinal eosinofilik, di antara banyak lainnya. Dalam setiap kondisi ini, kekebalan adaptif ditargetkan pada antigen makanan, mungkin semua melalui presentasi pada APC, tetapi melalui mekanisme yang berbeda. Misalnya, induksi IgE terlibat dalam alergi makanan yang dimediasi IgE, tetapi tidak pada penyakit celiac, yang merupakan penyakit yang diperantarai sel yang diprakarsai oleh presentasi gluten yang dimodifikasi pada APC. Menjelaskan kondisi di mana APC diaktifkan di setiap jenis reaksi makanan yang merugikan dapat memberikan wawasan tentang tanggapan yang berbeda. Di sini kami menjelaskan apa yang diketahui tentang APC dalam patogenesis alergi makanan yang dimediasi IgE.

APC penting dalam induksi toleransi, tetapi mereka juga memainkan peran penting dalam induksi alergi makanan (Gambar 3). Dari semua APC, DC memiliki peran yang paling jelas dalam inisiasi alergi makanan. DC berada di jaringan, di mana mereka berfungsi sebagai penjaga yang diaktifkan oleh rangsangan bawaan. Identitas rangsangan bawaan yang dapat mengaktifkan DC untuk memulai alergi makanan tidak jelas, tetapi baik komponen makanan intrinsik dan ajuvan ekstrinsik merupakan rangsangan bawaan potensial yang saat ini sedang diselidiki.

Peran sel dendritik dalam patogenesis alergi makanan. Antigen makanan diambil dari lumen usus oleh sel goblet, yang membawa antigen melintasi lapisan epitel ke LP, di mana sel dendritik lokal (DC) mengambil sampel antigen makanan. Jika DC merasakan sinyal imun bawaan, ajuvan yang bersifat ekstrinsik atau intrinsik terhadap antigen makanan, mereka menjadi aktif. Beberapa bahan pembantu merusak penghalang epitel dan memicu pelepasan alarmin, seperti TSLP dan IL-33, yang dapat mengaktifkan DC melalui reseptornya masing-masing TSLPR dan ST2. Selain itu, glikoprotein makanan, seperti dari kacang tanah, dapat mengikat reseptor lektin tipe-C (CLR) dan mengaktifkan DC. Lipid dari makanan dapat disajikan pada CD1d ke sel iNKT yang kemudian secara timbal balik mengaktifkan DC melalui pelepasan sitokin. Aktivasi DC menyebabkan peningkatan CCR7 untuk migrasi ke kelenjar getah bening mesenterika (MLN) bersama dengan presentasi antigen makanan pada MHCII dan peningkatan ekspresi molekul kostimulator CD80, CD86, OX40L, dan TIM-4. Secara keseluruhan ini mempromosikan priming dan diferensiasi sel T CD4+ naif menjadi sel Th2 dan sel T follicular helper (Tfh), yang masing-masing mendorong respons seluler dan IgE pada alergi makanan. Eos, eosinofil (Eos), sel Mast (Tiang), sel limfoid bawaan tipe 2 (ILC2).

Ada bukti bahwa makanan tertentu dapat bertindak sebagai ajuvan otomatis. Banyak dari makanan imunostimulator bawaan ini adalah glikoprotein yang mengikat reseptor lektin tipe-C sel dendritik (CLR), keluarga protein yang secara tradisional mengikat residu karbohidrat dengan cara yang bergantung pada kalsium. Satu kelompok mengidentifikasi bahwa glycans pada protein kacang alergi Ara h 1 berikatan dengan molekul adhesi antar sel dendritik spesifik sel CLR-3-grabbing non-integrin (DC-SIGN) pada DC turunan monosit manusia dan selanjutnya mengaktifkan DC; DC ini kemudian mempromosikan aktivasi Th2 in vitro. Kelompok lain menguji kemampuan berbagai alergen makanan dan aeroalergen untuk mengikat DC-SIGN dan DC-SIGNR terkait pada DC yang diturunkan dari monosit manusia dan menemukan bahwa di antara alergen lainnya, kemiri, kenari, dan putih telur juga dapat mengikat CLR ini. Di bagian hilir CLR ini, kinase ERK dan Raf-1 diregulasi dan TNF-α, yang penting untuk aktivasi DC, diproduksi dengan cara yang sebagian bergantung pada Raf-1.

Telah diamati bahwa pemanggangan kacang pada suhu tinggi meningkatkan alergenisitas protein kacang tanah. Pemanggangan menyebabkan protein kacang tanah mengalami reaksi Maillard, yang menyebabkan lebih banyak antigen kacang tahan panas dan pencernaan, mungkin memungkinkan lebih banyak antigen untuk mencapai tempat induksi IgE yang relevan. Namun, pemanggangan juga dapat menyebabkan pembentukan glikoprotein yang mengikat reseptor mannose, CLR yang memediasi pengambilan antigen dan tampaknya memainkan peran penting dalam aktivasi DC. Satu kelompok telah menunjukkan bahwa DC yang diturunkan monosit manusia mengambil lebih banyak protein kacang panggang Ara h 3 daripada Ara h 3 mentah, melalui mekanisme yang sebagian bergantung pada reseptor mannose. Reseptor mannose juga telah terbukti berperan dalam penyerapan protein kacang tanah Ara h2 oleh DC yang diturunkan monosit manusia secara in vitro. Selain itu, mengobati DC yang diturunkan dari sumsum tulang tikus dengan RNAi reseptor mannose mengurangi serapan ovalbumin dan aktivasi DC. Apakah CLR ini diperlukan untuk sensitisasi alergen makanan?

Makanan juga dapat bertindak sebagai adjuvant intrinsik untuk aktivasi DC dengan mengaktifkan sel T pembunuh alami (iNKT) invarian. Sel iNKT adalah populasi sel seperti bawaan yang menampilkan reseptor sel T semi-invarian yang mengikat antigen lipid yang disajikan pada molekul mirip MHC-I CD1d pada DC dan pada gilirannya dapat mendorong aktivasi DC. Satu kelompok menemukan bahwa sensitisasi terhadap kacang Brazil bergantung pada presentasi lipid CD1d ke sel iNKT pada tikus, dan sel iNKT manusia dirangsang oleh fraksi lipid kacang Brazil. Selain itu, lipid dari alergen pernapasan serbuk sari Olea europea (zaitun) meningkatkan ekspresi CD1d pada DC untuk mengaktifkan sel iNKT dan juga meningkatkan regulasi penanda aktivasi DC CD86, suatu mekanisme yang juga dapat menerapkan lipid makanan. Memang, lipid makanan dari susu sapi, kedelai, dan susu manusia juga telah terbukti mengaktifkan sel iNKT manusia secara in vitro. Namun, masih belum diketahui apakah sel iNKT mengatur sensitisasi alergen makanan dan peran in vivo yang tepat dalam patogenesis alergi makanan.

Referensi

  • Liu EG, Yin X, Swaminathan A, Eisenbarth SC. Antigen-Presenting Cells in Food Tolerance and Allergy. Front Immunol. 2021;11:616020. Published 2021 Jan 8. doi:10.3389/fimmu.2020.616020
  • Noah TK, Knoop KA, McDonald KG, Gustafsson JK, Waggoner L, Vanoni S, et al. IL-13-induced intestinal secretory epithelial cell antigen passages are required for IgE-mediated food-induced anaphylaxisJ Allergy Clin Immunol (2019) 144(4):1058–73.e3. 10.1016/j.jaci.2019.04.030 
  •  McDole JR, Wheeler LW, McDonald KG, Wang B, Konjufca V, Knoop KA, et al. Goblet cells deliver luminal antigen to CD103+ dendritic cells in the small intestineNature (2012) 483(7389):345–9. 10.1038/nature10863
  • Mazzini E, Massimiliano L, Penna G, Rescigno M. Oral tolerance can be established via gap junction transfer of fed antigens from CX3CR1⁺ macrophages to CD103⁺ dendritic cellsImmunity (2014) 40(2):248–61. 10.1016/j.immuni.2013.12.012 
Advertisements
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published.