Peran Interleukin Pada Covid19

Advertisements
Advertisements
Spread the love

Peran Interleukin Pada Covid19

Audi Yudhasmara, Widodo Judarwanto

Penelitian telah menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 memiliki kemampuan untuk mengaktifkan dan mematangkan sitokin proinflamasi dalam tubuh. Penanda sitokin adalah sekelompok molekul pensinyalan polipeptida yang dapat menginduksi dan mengatur banyak proses biologis seluler dengan merangsang reseptor sel di permukaan. SARS-CoV-2 telah terbukti terkait dengan aktivasi kekebalan bawaan, dan peningkatan neutrofil, fagosit mononuklear, dan sel pembunuh alami telah diamati, serta penurunan sel T termasuk CD4+ dan CD8. Patut dicatat bahwa selama infeksi SARS-CoV-2, peningkatan sekresi atau produksi IL-6 dan IL-8 terlihat pada pasien COVID-19 seiring dengan penurunan CD4+ dan CD8+ dan sel T secara umum. SARS-CoV-2 terbukti meningkatkan produksi sel Th2, Th1/Th17 dan antibodi secara signifikan dalam tubuh pasien COVID-19. Profil imun spesifik dari infeksi SARS-CoV-2 dapat menyebabkan infeksi sekunder dan disfungsi berbagai organ dalam tubuh. Telah terbukti bahwa Interleukin (seperti IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-17, dan IL-18), IFN-γ, TNF-α ,TGF-β dan NF-κB memainkan peran utama dalam respons inflamasi tubuh terhadap infeksi SARS-CoV-2. Tujuan terpenting dari tinjauan ini adalah untuk mempelajari peran sitokin inflamasi pada COVID-19.

Penyakit COVID-19, yang disebabkan oleh infeksi SARS-CoV-2, terkait dengan serangkaian mekanisme fisiopatologis yang memobilisasi berbagai macam biomolekul, terutama yang bersifat imunologis. Pada kasus yang paling parah, prognosis dapat diperburuk oleh hiperproduksi terutama sitokin proinflamasi, seperti IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ, dan TNF-α, yang menargetkan jaringan paru-paru. Studi ini meninjau data yang dipublikasikan tentang perubahan ekspresi sitokin yang berbeda pada pasien dengan COVID-19 yang memerlukan masuk ke unit perawatan intensif. Data tentang implikasi sitokin pada penyakit ini dan pengaruhnya terhadap hasil akan mendukung desain pendekatan yang lebih efektif untuk pengelolaan COVID-19.

Respon imun langsung terhadap infeksi oleh virus, bakteri, atau mikroorganisme lain melibatkan mobilisasi sel dan molekul dan menggunakan sumber energi, enzimatik, dan biosintetik; yaitu, sumber daya metabolik . Disfungsi metabolik yang disebabkan oleh infeksi virus memerlukan pemrograman ulang metabolisme inang untuk menghasilkan respons pertahanan antivirus yang efektif. Data yang dipublikasikan tentang gangguan antara aksi virus dan sitokin mengungkapkan mekanisme molekuler yang mendasari respon imun bawaan terhadap infeksi virus

Sitokin adalah sekelompok molekul sinyal polipeptida yang bertanggung jawab untuk mengatur sejumlah besar proses biologis melalui reseptor permukaan sel [38]. Sitokin kunci termasuk yang terlibat dalam imunitas adaptif (misalnya, IL-2 dan IL-4), sitokin proinflamasi dan interleukin (ILs) (misalnya, interferon (IFN)-I, -II, dan -III; IL-1, IL- 6, dan IL-17, dan TNF-α); dan sitokin anti-inflamasi (misalnya, IL-10). Menanggapi proses internal yang menghasilkan stres (misalnya, kanker atau infeksi mikroba), sel inang mengeluarkan sitokin dengan peran yang sangat penting dalam pemrograman ulang metabolisme sel sebagai respon defensif

Mengenai penyakit COVID-19, Blanco-Mello et al. menggambarkan respons inflamasi yang khas dan tidak sesuai terkait dengan infeksi SARS-CoV-2. Para penulis ini mengungkapkan bahwa “respon imun yang tidak tepat dan lemah” muncul lebih sering pada pasien dengan komorbiditas. Dengan demikian, ini dapat mendukung replikasi virus dan meningkatkan komplikasi yang terkait dengan kasus penyakit yang parah.

Dalam waktu singkat sejak munculnya COVID-19, banyak penelitian telah menggambarkan tingkat abnormal sitokin dan kemokin berikut pada pasien: IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL- 10, IL-12, IL-13, IL-17, M-CSF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, IFN-γ, MCP-1, MIP 1-α, faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), TNF-α, dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF)  Poin kunci dalam infeksi SARS-CoV-2 adalah penipisan pertahanan antivirus yang terkait dengan respons imun bawaan serta peningkatan produksi sitokin inflamasi.

Advertisements

Huang dkk. (2020) dan Fajgenbaum dan June (2020) memeriksa dan menganalisis manifestasi klinis pasien dengan SARS-CoV-2 dan menemukan dalam penelitian mereka bahwa prognosis untuk individu dengan COVID-19 dikaitkan dengan konsentrasi agen inflamasi yang tinggi. Studi serupa lainnya menemukan bahwa pasien serius dengan COVID-19 memiliki tingkat neutrofil yang tinggi dan konsentrasi limfosit yang rendah, yang menyebabkan badai sitokin pada pasien ini. Korelasi terbalik antara jumlah neutrofil versus jumlah limfosit ini mungkin merupakan karakteristik peradangan sistemik akut pada pasien. Penanda sitokin adalah sekelompok molekul pensinyalan polipeptida yang dapat menginduksi dan mengatur banyak proses biologis seluler dengan merangsang reseptor sel di permukaa. Sitokin primer dan penting termasuk yang dapat memainkan peran penting dalam jenis imunitas adaptif, sitokin proinflamasi, dan interleukin dan sitokin antiinflamasi. Namun, sel inang dapat mengeluarkan sitokin yang dapat menginduksi proses dalam tubuh sebagai respon pertahanan terhadap metabolisme sel. Penelitian telah menunjukkan bahwa infeksi SARS-CoV-2 memiliki kemampuan untuk menginduksi respons inflamasi yang spesifik dan berbeda di dalam tubuh. Penelitian telah menunjukkan bahwa respon imun yang tidak tepat paling sering terjadi pada pasien dengan penyakit tertentu atau penyakit lain seperti diabetes, jantung, dan penyakit ginjal. Kondisi ini meningkatkan kemampuan virus untuk berkembang biak dan, pada gilirannya, meningkatkan efek samping yang terkait

IL-1

  • Interleukin-1 telah terbukti memainkan peran utama dalam respon inflamasi tubuh terhadap infeksi, sedangkan makrofag aktif dan monosit adalah sumber utamanya. Keluarga IL-1, yang meliputi IL-1α, IL-1β, dan IL-18, memainkan peran penting dan sentral dalam regulasi respons imun atau inflamasi, termasuk inflamasi infeksi atau non-infeksi dalam tubuh. Telah ditunjukkan bahwa pada permulaan peradangan, enzim caspase-1 dapat mengubah pro-interleukin-1 beta menjadi IL-1β dan juga menjadi pro-interleukin-18 menjadi IL-18 .
  • IL-1 secara aktif berpartisipasi dalam respon inflamasi terhadap infeksi [39], dan sumber utamanya adalah monosit dan makrofag yang diaktifkan. SARS-CoV-2 tampaknya bekerja pada aktivasi dan pematangan IL-1β, yang pada gilirannya mengaktifkan sitokin proinflamasi lainnya, seperti IL-6 dan TNF-α . Oleh karena itu, IL-1β merupakan bagian dari badai sitokin yang dihasilkan oleh infeksi coronavirus. Yang dkk. mendeteksi peningkatan kadar reseptor antagonis IL-1 (IL-1Ra) pada 14 kasus COVID-19 yang parah, dan penanda ini telah dikaitkan dengan peningkatan viral load, hilangnya fungsi paru, kerusakan paru-paru, dan risiko kematian . Liu dkk. juga menemukan peningkatan kadar IL-1α pada pasien dengan COVID-19 yang parah, dan ini sangat terkait dengan cedera paru-paru. Tingkat IL-1 terkait dengan virulensi proses, dan tingkat serum yang secara signifikan lebih tinggi telah diamati pada kasus SARS-CoV-2 dengan gejala parah daripada pada kasus ringan atau pada mereka yang terinfeksi dengan coronavirus SARS-CoV 2003 atau MERS 2012 . Sebagian besar pasien COVID-19 dengan gejala parah memiliki peningkatan kadar IL-1β, yang telah dikaitkan dengan SARS, hiperkoagulasi, dan koagulasi intravaskular diseminata. Untuk alasan ini, beberapa strategi terapi telah menggunakan penghambatan IL-1 dalam upaya untuk menghindari badai sitokin. Dengan cara ini, sel punca mesenkimal (MSCs) telah digunakan untuk menghambat sitokin proinflamasi seperti IL-1α dan TNF-α.
  • Penelitian telah menunjukkan sampai batas tertentu bahwa SARS-CoV-2 memiliki kemampuan untuk mengaktifkan dan mematangkan IL-1β, yang pada gilirannya dapat memicu aktivasi sitokin proinflamasi lain dalam tubuh. Oleh karena itu, IL-1β merupakan bagian dari badai sitokin yang dihasilkan oleh infeksi virus corona. SARS-CoV-2, selain mengaktifkan badai sitokin, dapat menyebabkan piroptosis, yang merupakan bentuk kematian sel yang terkait dengan peradangan. Jenis kematian sel ini dikaitkan dengan aktivasi sinyal proinflamasi. Menariknya, salah satu karakteristik utama piroptosis adalah kebutuhan untuk mengaktifkan caspase-1, dan sel dengan jenis kematian sel ini juga mampu melepaskan lebih banyak IL-1β dan IL-18 . Penelitian telah menunjukkan bahwa pasien dengan COVID-19 dikaitkan dengan tingkat tinggi interleukin-1 beta yang diinduksi SARS, komplikasi koagulasi intravaskular, atau koagulasi berlebihan dalam tubuh mereka dengan tingkat interleukin 1-beta
  • Pada penyakit seperti rheumatoid arthritis, Anakinra digunakan sebagai antagonis reseptor interleukin-1 untuk mengobati dan mencegah badai sitokin yang disebabkan olehnya. Anakinra telah terbukti menghambat aktivitas IL-1α dan IL-1β dengan memusuhi reseptor. Pada pasien dengan COVID-19 yang menunjukkan peradangan parah, angka kematian berkurang secara signifikan dengan menghambat aktivitas interleukin-1. Penelitian menunjukkan bahwa mengonsumsi Anakinra dosis tinggi dengan cara yang benar-benar aman dapat meningkatkan efisiensi fungsi pernapasan pada pasien COVID-19. Di sisi lain, penelitian lain menunjukkan bahwa mengonsumsi Anakinra dengan keamanan lengkap dan tanpa efek samping mengurangi angka kematian pada pasien COVID-19 atau memerlukan ventilasi mekanis . Canakinumab, seperti Anakinra, adalah antagonis interleukin-1 yang terbukti memiliki efek anti-inflamasi dengan efek jangka panjang

IL-4

  • Sitokin proinflamasi lain yang mengaktifkan reseptornya, menyebabkan interaksi seluler, adalah interleukin-4 IL-4, yang telah terbukti memanfaatkan Janus kinase (JAKs).Penting untuk dicatat bahwa jalur pensinyalan berbeda yang memainkan peran penting dalam mengatur Proliferasi sel telah terbukti diaktifkan oleh IL-4.Berbagai sitokin penting yang mungkin disekresikan oleh monosit proinflamasi, menghambat aktivitas sitotoksik makrofag dan bahkan memproduksi oksida nitrat dihambat oleh aktivasi interleukin
  • Sekresi dan aktivasi IL-4, dan akhirnya stimulasi reseptor IL-4, menghambat sekresi sitokin inflamasi lainnya, termasuk TNF-α, IL-1, dan PGE 2, serta meningkatkan oksidasi LDL dan akhirnya mengurangi peradangan . Di sisi lain, IL-4 dapat mengaktifkan JAK-STAT dengan baik, salah satu efek sampingnya adalah induksi gangguan infertilitas pada pria, dan juga telah ditunjukkan bahwa interleukin ini diaktifkan oleh sel Th2 dan menginduksi apoptosis dengan merangsang Jalur pensinyalan STAT . Studi dan bukti pada saat SARS-CoV-2 telah terbukti secara signifikan meningkatkan sel Th2, Th1/Th17 dan produksi antibodi dalam tubuh pasien dengan COVID-19 dan namun, jika kadar Th2 meningkat, pasien harus menerima perawatan intensif.. Singkatnya, selama penyakit COVID-19, salah satu jalur peradangan dalam tubuh adalah bahwa virus meningkatkan aktivitas apoptosis dengan menginduksi aktivitas jalur pensinyalan JAK-STAT6 dengan meningkatkan sel Th2 dan IL-4, dan ini dapat dibenarkan. salah satu komplikasi penyakit ini, yaitu infertilitas pada pria
  • IL-2 memainkan peran kunci dalam proliferasi sel T dan dalam generasi sel T efektor dan memori. Ini terlibat dalam imunitas adaptif dan meningkatkan metabolisme glukosa untuk mempromosikan proliferasi dan aktivasi sel T, B, dan NK. Oleh karena itu, IL-2 berpartisipasi dalam pencegahan penyakit autoimun dan sangat penting untuk mengontrol respon imun dan mempertahankan toleransi diri. Tidak adanya interleukin ini telah dikaitkan dengan kontrol yang buruk dari sel-sel efektor dan perkembangan selanjutnya dari autoimunitas
  • IL-4 juga terlibat dalam imunitas adaptif, memainkan peran penting dalam regulasi imun yang diatur oleh sel T helper (Th) yang diaktifkan. Ini secara istimewa bertindak melalui aktivasi, proliferasi, dan diferensiasi limfosit B dan promosi isotipe imunoglobulin E. Oleh karena itu secara tegas campur tangan dalam induksi sel Th2 yang mengatur imunitas humoral
  • Telah diusulkan bahwa IL-4 memiliki fungsi anti-inflamasi yang spesifik untuk jaringan di mana ia hadir, yang mencerminkan plastisitas metabolik jaringan yang berbeda [70]. Sehubungan dengan infeksi virus yang menargetkan sistem pernapasan, Bot et al. mengamati bahwa ekspresinya selama infeksi virus influenza memiliki efek negatif pada sel T memori CD8+. Berbagai penelitian pada pasien COVID-19 telah mendeteksi peningkatan kadar IL-4 sebagai bagian dari badai sitokin yang terkait dengan gejala pernapasan yang parah.
  • Huang dkk. mendeteksi peningkatan kadar IL-2 atau reseptornya IL-2R pada pasien COVID-19, dan telah dilaporkan bahwa peningkatan ini berbanding lurus dengan tingkat keparahan penyakit . Peningkatan interleukin ini dan hubungannya dengan tingkat keparahan penyakit juga telah dilaporkan pada pasien dengan jenis coronavirus lainnya

IL-6

  • SARS-CoV-2 telah terbukti terkait dengan aktivasi kekebalan bawaan, dan peningkatan neutrofil, fagosit mononuklear, dan sel pembunuh alami telah diamati, serta penurunan sel T termasuk CD4 + dan CD8. Perlu dicatat bahwa selama infeksi SARS-CoV-2, peningkatan sekresi atau produksi IL-6 dan IL-8 terlihat pada pasien COVID-19 seiring dengan penurunan CD4+ dan CD8+ dan sel T secara umum. Studi oleh Ruan et al. telah menunjukkan bahwa kadar IL-6 dan feritin lebih tinggi pada pasien yang meninggal karena COVID-19 dibandingkan pada pasien yang sembuh. Penelitian telah menunjukkan bahwa peningkatan sekresi dan aktivitas IL-6 dalam aliran darah dapat meningkatkan tekanan darah dan komplikasi selanjutnya. Studi menunjukkan bahwa orang dengan tekanan darah tinggi serta tingkat interleukin-6 dan COVID-19 yang tinggi memiliki risiko yang sangat tinggi untuk mengalami gagal pernapasan parah. Selain penelitian sebelumnya, ditemukan bahwa kerusakan paru yang parah dapat disebabkan oleh produksi IL-6 yang berlebihan. Namun, salah satu tugas paling menarik dalam mengobati badai sitokin pada pasien COVID-19 adalah menghambat reseptor IL-6 menggunakan tocilizumab untuk mencegah komplikasi serius dari SARS-CoV-2. Pemberian penghambat reseptor IL-6 adalah salah satu pengobatan terbaik yang disarankan untuk COVID-19, yang bisa sangat menjanjikan. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa tocilizumab dapat efektif dalam mengobati pasien SARS-CoV-2 dan mengurangi komplikasinya dengan menghambat reseptor interleukin-6 pada pasien COVID-19
  • Dalam uji klinis terhadap sejumlah besar pasien COVID-19, yang dikaitkan dengan pneumonia berat dengan efek inflamasi parah, ditemukan bahwa pemberian tocilizumab mempercepat pemulihan pasien dengan respons yang cepat dan signifikan. Studi lain di Italia menemukan bahwa tocilizumab mengurangi angka kematian dibandingkan dengan ekspektasi pada pasien COVID-1. Dengan mengumpulkan berbagai data dari uji klinis, laporan yang menjanjikan tentang penurunan angka kematian atau pengurangan efek samping COVID-19 telah diterbitkan pada berbagai pasien. Hal ini menunjukkan bahwa penghambatan reseptor interleukin 6 dapat memainkan peran yang efektif dalam pengobatan pasien ini (Luo et al. 2020; Gupta et al. 2021). Mempertimbangkan bahwa tocilizumab dapat menjadi salah satu pilihan pengobatan terpenting pada pasien sakit kritis dengan tingkat interleukin 6 yang tinggi, tocilizumab dapat digunakan untuk mengobati pasien ini secara efektif (Luo et al. 2020). Akhirnya, obat antagonis interleukin-6 dapat digunakan baik sebagai obat tunggal atau dalam kombinasi dengan obat lain seperti obat antivirus, dan efek dari terapi kombinasi ini dapat diselidiki
  • IL-6 terlibat dalam inflamasi, respon imun, dan hematopoiesis. Biomolekul pleiotropik ini disekresikan oleh beberapa jenis sel dan mengatur berbagai proses fisiologis . Selama tahap awal peradangan, IL-6 yang disekresikan berjalan ke hati dan menginduksi sejumlah besar protein fase akut, termasuk protein C-reaktif (CRP), serum amiloid A (SAA), fibrinogen, haptoglobin, dan 1-antitripsin. Selain itu, IL-6 telah ditemukan untuk mengurangi produksi fibronektin, albumin, dan transferin. Telah dilaporkan bahwa ia memiliki efek regeneratif dan anti-inflamasi yang dimediasi oleh proses pensinyalan konvensional, meskipun juga memberikan efek proinflamasi yang dimediasi oleh trans-sinyal, seperti dalam kasus infeksi virus
  • Sehubungan dengan berbagai jenis virus corona, peningkatan kadar IL-6 telah diamati pada kasus SARS dan terkait dengan tingkat keparahan gejala  dan pada SARS-CoV, yang berimplikasi pada kemungkinan disfungsi sel T. Telah diamati bahwa sitokin yang diinduksi SARS-CoV dapat merusak kapasitas sel T dalam kaitannya dengan sel dendritik, mengorbankan kelangsungan hidup sel-sel ini dan makrofag untuk menghilangkan patogen . Pengamatan serupa telah dilakukan dalam kaitannya dengan MERS
  • Peningkatan kadar IL-6 telah ditemukan pada pasien dengan COVID-19 dan terkait dengan prognosis yang buruk. Wan dkk. mendeteksi peningkatan kadar IL-6 pada sepertiga pasien dengan gejala ringan dan tiga perempat dari mereka dengan gejala parah, menyimpulkan bahwa IL-6, bersama IL-10, mungkin memiliki nilai prognostik pada pasien dengan COVID-19 . Di antara pasien yang dirawat di ICU, Diao et al. menemukan hubungan proporsional terbalik antara peningkatan kadar IL-6 dan jumlah sel T  dan penelitian lain pada pasien dengan gejala parah menggambarkan peningkatan kadar serum IL-6 dan CRP. Sebuah penelitian terhadap 452 pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 juga melaporkan bahwa peningkatan kadar IL-6 lebih ditandai dengan gejala yang lebih parah. Tingkat ini lebih tinggi daripada yang diamati pada pasien dengan SARS-CoV atau MERS . Tingkat IL-6 juga ditemukan secara nyata lebih tinggi pada pasien yang meninggal karena COVID-19 dibandingkan mereka yang sembuh. Seperti disebutkan di atas, aktivasi IL-1β oleh SARS-CoV-2 pada gilirannya mengaktifkan IL-6 dan TNF-α. Juga telah ditunjukkan bahwa ekspresi IL-6 yang tinggi pada pasien dengan COVID-19 dapat mempercepat proses inflamasi, berkontribusi pada badai sitokin dan memperburuk prognosis. Badai sitokin, termasuk peningkatan kadar IL-6, juga telah dikaitkan dengan kerusakan jantung pada pasien ini
  • Berkenaan dengan peran penting IL-6 dalam badai sitokin yang diinduksi SARS-CoV-2 dan penghindarannya, telah dilaporkan bahwa antibodi monoklonal tocilizumab bekerja dengan memblokir reseptor IL-6 dan telah dilaporkan membalikkan sitokin. hiperproduksi, inflamasi, dan fibrosis paru. Faktanya, uji klinis multicenter sedang berlangsung di Cina tentang kegunaan tocilizumab untuk mengobati pasien dengan COVID-19 (NCT04252664 & NCT04257656), dan telah dimasukkan dalam pedoman praktik klinis di Cina dan Italia. Poliol myo-inositol juga dijelaskan oleh Bizzarri et al. sebagai calon obat potensial untuk mengurangi kadar IL-6 dan risiko badai sitokin. Selain itu, kapasitas azitromisin makrolida dalam kombinasi dengan hidroksiklorokuin, untuk mengurangi tingkat nasofaring dari SARS-CoV-2 telah dikaitkan dengan kapasitasnya untuk memblokir IL-6 dan TNF-α. Klorokuin juga memiliki kapasitas untuk menghambat IL-6 dan TNF-α, dan sedang diuji terhadap COVID-19. Akhirnya, terapi pemurnian darah telah diusulkan untuk menghilangkan antibodi patologis dan IL-6, di antara sitokin lainnya, karena penerapannya yang berhasil terhadap penyakit lain.

IL-7

  • Interleukin-7 (IL-7) merupakan sitokin yang diproduksi oleh sel stroma yang berperan penting dalam kelangsungan hidup atau pemeliharaan sel T dalam tubuh. Dengan merangsang reseptor spesifiknya, interleukin 7 dapat meningkatkan jumlah protein yang bersifat anti-apoptosis dan mencegah apoptosis sel CD4 + T memori. Pada beberapa penyakit, termasuk HIV-1 kronis, tingkat interleukin-7 meningkat dan ekspresi dan aktivitas IL-7Ra menurun, yang disebabkan oleh aktivitas interleukin-7 yang tinggi, Namun, perkembangan penyakit dikaitkan dengan peningkatan kadar interleukin-7 plasma. Namun, dengan meningkatkan dan memperkuat limfosit yang bergantung pada IL-7, aktivitas faktor antivirus dalam tubuh dapat ditingkatkan. Tetapi di Corona, sebuah penelitian di Swiss menemukan bahwa pasien dengan SARS-CoV-2 kehilangan sel T mereka dan memiliki gangguan antivaktivitas iral dalam tubuh merek.
  • IL-7 memainkan peran penting dalam diferensiasi limfosit, berpartisipasi dalam pengembangan sel T dan homeostasis perifer. Semua subkelompok sel T CD4 utama (sel CD4+ imatur, memori, dan Th17) bergantung pada sitokin ini untuk homeostasis perifer. IL-7 mengaktifkan sel T, meningkatkan produksi sitokin proinflamasi, dan secara negatif mengatur transforming growth factor beta (TGF-β). Peran biomolekul ini tergantung pada IL-6, dan telah dikemukakan bahwa sekresi IL-7 dapat diinduksi oleh infeksi virus. Seperti dalam kasus sitokin lain, telah dilaporkan bahwa kadar IL-7 meningkat pada pasien dengan COVID-19 dan berhubungan langsung dengan tingkat keparahan penyakit.
  • Kadar IL-7 serum juga terbukti meningkat secara signifikan pada pasien dengan COVID-19 yang parah, sedangkan pada pasien dengan gejala yang lebih ringan tidak demikian. Yang penting, produksi IL-7 biasanya konstan dan dikendalikan oleh sel T, dan ketika jumlah sel T menurun, kadar IL-7 serum meningkat. Di sisi lain, pasien dengan SARS-CoV-2 telah diidentifikasi dengan kelainan sel limfoid bawaan , yang dapat dikaitkan dengan gangguan jalur pensinyalan interleukin-7 dan reseptornya. Para peneliti telah menunjukkan secara eksperimental bahwa vaksin yang dikombinasikan dengan interleukin-7 dapat menghasilkan lebih banyak tingkat antibodi dalam tubuh dengan mengaktifkan dan menyebarkan sel T dan B. Menariknya, pemberian obat anti-IL-7 secara signifikan mengurangi sel B dan pada akhirnya mengurangi produksi antibodi dalam tubuh. Penggunaan IL-7 sebagai obat tambahan dalam pengobatan berbagai penyakit terbukti memiliki banyak manfaat dan efek samping yang minimal. Telah disarankan bahwa IL-7 dapat digunakan sebagai obat, vaksin, atau bahkan biomarker dalam pengobatan pasien dengan COVID-19, dan bahwa penelitian di masa depan dapat memperjelas peran terapeutik IL-7 ini. Later PF dkk. menunjukkan bahwa pemberian IL-7 pada pasien dengan defisiensi COVID-19 berat dapat dikaitkan dengan peningkatan limfosit dan peningkatan pemulihan tanpa meningkatkan laju peradangan, infeksi, atau kerusakan paru-paru

IL-10

  • IL-10 adalah sitokin tipe 2 yang menghambat produksi sitokin proinflamasi (misalnya, IFNγ, TNFα, IL-1β, dan IL-6) di berbagai jenis sel dan mencegah pematangan sel dendritik dengan memblokir IL-12. Ini menghambat ekspresi kompleks histokompatibilitas utama dan molekul kostimulatori, yang memiliki peran penting dalam imunitas sel. Namun, IL-10 dapat memiliki efek imunostimulan, termasuk stimulasi produksi IFNγ oleh sel T CD8+. Ini juga merupakan faktor kuat untuk pertumbuhan dan diferensiasi sel B, sel mast, dan timosit . Banyak penulis telah menjelaskan virus (virus Epstein Barr, cytomegalovirus dan virus herpes) yang mengandung homolog IL-10, yang dapat berkontribusi pada presentasi profil pengikatan yang berbeda pada reseptor dan aktivitas biologis yang dapat meningkatkan resistensi virus
  • Namun, regulasi IL-10 menurun pada infeksi beberapa virus, seperti HIV, yang berkontribusi terhadap penipisan sel-T. Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa penghambatan pensinyalan IL-10 yang dimediasi antibodi meningkatkan respons sel-T dan berkontribusi untuk menghilangkan resistensi virus. Oleh karena itu, pemblokiran pensinyalan IL-10 yang efektif mungkin berguna melawan infeksi virus yang resisten
  • Berbagai penulis telah mendeteksi interleukin ini pada pasien dengan COVID-19 dan menghubungkan levelnya dengan tingkat keparahan dan perkembangan penyakit, seperti dalam kasus sitokin lain dan itu telah dilaporkan memiliki kemungkinan nilai prognostik [54]. Faktanya, beberapa penulis menunjukkan bahwa IL-10 mungkin diekspresikan secara hiper dalam kekebalan anti-SARS-CoV-2, lebih tinggi pada pasien usia lanjut sehubungan dengan “respon hiperinflamasi”, mungkin terkait dengan pengurangan sel T reseptor pada orang tua. Seperti sitokin lainnya, kadar IL-10 ditemukan lebih tinggi pada pasien dengan COVID-19 dibandingkan pada pasien dengan SARS-CoV atau MERS.
  • Penelitian telah menunjukkan bahwa kadar serum interleukin-10 (IL-10) dalam badai sitokin pada pasien dengan infeksi COVID-19 meningkat secara signifikan. Juga telah ditunjukkan bahwa pasien COVID-19 yang dirawat di unit perawatan intensif (ICU) memiliki kadar interleukin-10 serum yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan pasien non-ICU lainnya. Sebuah penelitian terhadap 2.157 pasien dalam berbagai penelitian menemukan bahwa interleukin-10 adalah salah satu kriteria terpenting untuk mengidentifikasi tingkat keparahan penyakit dan memprediksi perjalanan penyakit pada orang dengan COVID-19. Yang penting, peningkatan kadar interleukin-10 serum pada pasien dengan infeksi COVID-19 dapat menjadi mekanisme anti-inflamasi dan biomarker imunosupresif
  • Penelitian telah menunjukkan bahwa IL-10 rekombinan dapat digunakan dengan aktivitas anti-fibrotik serta memodulasi fungsi pengaturan kekebalan pada pasien dengan COVID-19. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa produksi dan peningkatan IL-10 selama COVID-19 dapat memainkan peran patologis yang merugikan pada periode ini. Bukti menunjukkan bahwa pada tahap awal COVID-19 dan sebelum peningkatan sitokin lain, jumlah interleukin-10 meningkat. Di sisi lain, pada pasien COVID-19 yang parah, ekspresi DNA bakteri dan LPS, yang merupakan penanda patologis penting dan penggerak peradangan, terbukti meningkat. Di satu sisi, peningkatan ekspresi gen dalam makrofag, yang mungkin disebabkan oleh LPS, dihambat oleh IL-10. Di sisi lain, peningkatan efisiensi respon inflamasi yang diinduksi oleh LPS terjadi dengan meningkatnya konsentrasi IL-10, dan akhirnya, kasus-kasus ini dapat mendukung hipotesis bahwa kombinasi konsentrasi tinggi IL- 10 dan turunan bakteri pada akhirnya meningkatkan peradangan pada pasien dengan SARS-CoV-2.
  • IP-10 awalnya diidentifikasi sebagai kemokin yang sekresinya diinduksi oleh IFN-γ. IP-10 disekresikan oleh neutrofil, sel endotel, keratinosit, fibroblas, sel dendritik, astrosit, dan hepatosit. Melalui pengikatannya ke reseptor kemokin 3 (CXCR3), ia mengatur respons sistem kekebalan dengan mengaktifkan dan merekrut leukosit, termasuk sel T, monosit, dan sel NK. Oleh karena itu, IP-10 dan CXCR3 memainkan peran kunci dalam merekrut leukosit ke jaringan yang meradang dan mengabadikan peradangan, sehingga memberikan kontribusi besar terhadap kerusakan jaringan. Peningkatan konsentrasi IP-10 telah ditemukan pada banyak infeksi, terutama infeksi virus
  • Kadar IP-10 serum ditemukan meningkat pada pasien dengan COVID-19 dan bahkan lebih tinggi pada mereka yang memerlukan perawatan di ICU, menunjukkan hubungan mereka dengan kerusakan paru-paru dan tingkat keparahan penyakit . Tingkat tinggi biomolekul ini sebelumnya ditemukan pada pasien dengan SARS-CoV, dan tingkatnya bahkan lebih tinggi pada mereka dengan SARS-CoV-2. Dengan demikian, hiperproduksi IP-10, antara lain, dianggap berkontribusi terhadap perkembangan penyakit. Liu dkk. terkait peningkatan kadar serum IP-10 dengan viral load yang lebih tinggi dan kerusakan paru-paru yang lebih besar pada pasien dengan SARS-CoV-2. Yang dkk. juga menemukan tingkat sitokin ini sangat tinggi dalam kasus COVID-19 yang paling parah, dan mereka mengaitkan ekspresi IP-10 dengan perkembangan penyakit dan kematian, di samping ekspresi monosit chemotactic protein-3 (MCP-3) dan IL-1Ra

IL-12

  • Sitokin penting lainnya yang disekresikan terutama oleh makrofag dan sel dendritik adalah interleukin-12, yang memiliki dua subunit penting, termasuk IL-12p35 dan IL-12p40. Interleukin-12 dapat mengaktifkan sekresi IFN-γ dalam tubuh melalui sel T CD4 (King dan Segal 2005). IL-12 telah terbukti menghambat replikasi virus dengan meningkatkan dan menginduksi aktivitas IFN-γ, serta dapat meningkatkan kualitas respon sel CD8 + T. Jenis interleukin ini bekerja pada reseptornya (IL-12R) setelah disekresikan terhadap rangsangan seperti turunan mikroba atau virus. Satu hal yang perlu diingat adalah bahwa reseptor ini biasanya diekspresikan oleh sel-sel tertentu, termasuk sel T dan NK, dan juga terbukti meningkatkan konsentrasi serum interleukin ini pada pasien dengan infeksi COVID-19 yang tinggi.. Subunit p35 dan p40 menggabungkan struktur IL-12 dan induksi produksi IL-12, dan sekresi dikaitkan dengan masuknya virus ke dalam sel dan dengan cepat menginduksi ekspresi gen IL-12. Selain itu, poin penting berikutnya, interleukin ini memiliki kemampuan untuk membangun hubungan antara respon imun bawaan dan adaptif. Studi pada pasien dengan COVID-19 memiliki menunjukkan bahwa titer serum interleukin-12 meningkat  dan pada infeksi lain yang serupa dengan virus corona, seperti SARS-CoV, peningkatan interleukin-12 serum ini telah diamati . Telah disarankan bahwa karena efek penghambatannya pada sel punca mesenkim terhadap IL-12, IFN-γ dan TNF-α, dapat digunakan untuk mengobati infeksi COVID-19
  • IL-12 adalah salah satu dari kelompok biomolekul heterodimer dengan karakteristik khas, termasuk keserbagunaan berpasangan (juga diamati untuk IL-23, IL-27, dan IL-35), yang terlibat dalam proses dan fungsi molekuler dengan peran penting dalam positif dan umpan balik negatif. IL adalah sitokin proinflamasi/prostimulatori yang diproduksi sebagai respons terhadap agen mikroba oleh sel dendritik, sel B, monosit, dan makrofag, antara lain. Ini memiliki fungsi kunci dalam pengembangan sel Th1 dan Th17 . IL-12 juga menginduksi produksi IFN-γ oleh sel T dan NK dalam mekanisme umpan balik positif
  • Kerja sitokin ini pada infeksi virus didasarkan pada efek kemotaktik langsungnya pada infiltrasi sel NK, meningkatkan ikatannya dengan sel endotel vaskular. Sel NK mengeluarkan IFN-γ, yang berpartisipasi dalam umpan balik positif dengan meningkatkan produksi IL-12. Infeksi virus dengan cepat menginduksi ekspresi gen IL-12, yang juga bekerja setelah replikasi virus. Misalnya, IL-12 diinduksi secara endogen selama pneumonia yang dihasilkan oleh influenza dan mengaktifkan sel NK, yang mensekresi IFN-γ dan dengan demikian menghambat replikasi virus. IL-12 telah ditemukan untuk menghasilkan beberapa perbaikan dalam respon sel CD8 + T
  • Peningkatan kadar serum IL-12 telah diamati pada pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2, dan pada mereka yang terinfeksi virus corona lain seperti SARS-CoV
  • MSC menghambat sekresi IL-12, serta IFN-γ dan TNF-α, dan telah diusulkan sebagai terapi yang efektif melawan COVID-19

IL-13

  • IL-13 disekresikan oleh sel Th2 yang diaktifkan, yang merupakan sistem kontra-regulasi untuk respon imun tipe Th1. Hal ini dianggap sebagai regulator penting dari respon imun yang dimediasi oleh sitokin tipe Th2. IL-13 memiliki fungsi yang bervariasi dan telah terlibat dalam perkembangan asma bronkial dengan menginduksi produksi TGF-β, eotaxin-3, dan musin . Ini juga berpartisipasi dalam aktivasi sel mast . Baik IL-13 dan IL-4 terlibat dalam proses alergi, asma, dan regulasi limfosit Th2. IL-13 memediasi respon jaringan terhadap infeksi, termasuk mobilisasi eosinofil dan pengusiran parasit
  • Hanya sedikit data yang tersedia tentang keberadaan IL-13 pada pasien dengan COVID-19. Huang dkk. tidak menemukan perbedaan kadar serum IL-13 antara mereka yang membutuhkan masuk ICU dan mereka yang tidak. Namun, Liu dkk. mengamati hubungan proporsional langsung antara tingkat IL-13 dan viral load SARS-CoV-2

IL-17

  • Interleukin penting lainnya, yang memainkan peran kunci dalam imunitas adaptif dan respons inflamasi dalam tubuh selama infeksi dan diproduksi oleh sel Th17, adalah IL-17. IL-17A dan IL-17F adalah komponen penting dari keluarga sitokin IL-17 yang, sebagaimana disebutkan, dapat diekspresikan oleh sel Th17 . Penelitian telah menunjukkan bahwa IL-17 dapat memiliki efek protektif dan patologis dalam tubuh. Studi pada pasien menunjukkan bahwa IL-17 dapat menjadi indikator terapeutik untuk mengurangi komplikasi, terutama komplikasi paru pada pasien COVID-19. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa peningkatan infiltrasi neutrofil ke paru-paru dikaitkan dengan peningkatan titer IL-17 dan akhirnya komplikasi patologis
  • IL-17 disintesis oleh limfosit Th17 dan meningkat pada proses inflamasi dan penyakit autoimun . Ini juga diproduksi oleh sel CD8+ dan oleh berbagai set limfosit imatur, termasuk sel T gamma-delta, sel NK, dan sel limfoid bawaan grup 3. IL-17, bersama IL-22 dan TNF-α, juga menginduksi produksi peptida antimikroba. Oleh karena itu, IL-17 merupakan sitokin proinflamasi yang berperan dalam kerusakan jaringan, stres fisiologis, dan infeksi. Fungsi-fungsi ini bervariasi sesuai dengan jaringan di mana IL-17 diekspresikan, menjadi sangat penting dalam saluran pencernaan dan kulit
  • Peningkatan kadar IL-17 telah dilaporkan pada pasien dengan SARS-CoV-2 sebagai bagian dari badai sitokin [17], dan mereka telah dikaitkan dengan viral load dan keparahan penyakit. Sebaliknya, Wan et al. menemukan bahwa kadar IL-17 normal pada pasien dengan COVID-19, tanpa perbedaan yang signifikan antara pasien dengan gejala berat versus ringan. Peningkatan kadar IL-17 sebelumnya dijelaskan pada pasien dengan SARS-CoV atau MERS . Fakta bahwa sel Th17 dapat menghasilkan IL-17, antara lain, telah menyebabkan proposal untuk pendekatan terapeutik untuk COVID-19 yang berfokus pada inhibitor Janus kinase 2 (JAK2) bernama Fedratinib. Inhibitor JAK2 ini menurunkan ekspresi IL-17 oleh sel Th17 pada model murine
  • Para peneliti telah menemukan bahwa aktivasi jalur pensinyalan IL-17A terkait erat dengan peningkatan keparahan infeksi virus pernapasan dan pada akhirnya efek samping inflamasi . Penelitian telah menunjukkan bahwa baricitinib memiliki potensi untuk menghambat pelepasan sitokin spesifik virus dalam sampel darah yang diambil dari pasien dengan SARS-CoV-2.
  • Baricitinib, dengan merek dagang Olumiant, adalah obat yang digunakan untuk mengobati penyakit autoimun dan inflamasi dan mekanisme kerjanya adalah penghambat Janus kinase (JAK) 1/2 . Fedratinib adalah obat lain yang, dengan menghambat jalur Janus kinase 2 dan akhirnya mengurangi aktivitas jalur Th17, memiliki kemampuan untuk mengendalikan badai sitokin serta meningkatkan efek samping COVID-19 dan pada akhirnya meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 . Obat lain, termasuk ruxolitinib, telah terbukti berpotensi mengurangi aktivitas badai sitokin, meningkatkan pengiriman oksigen, dan mengurangi komplikasi COVID-19 pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2

IL-18

  • Keluarga besar interleukin lainnya adalah interleukin-18, yang telah terbukti memiliki kemampuan penting dalam tubuh melawan infeksi. Berbagai sel saluran pencernaan, termasuk sel-sel sistem saraf usus atau epitel usus, mampu membuat dan mensekresi interleukin (IL)-18 dalam tubuh (Stadnyk 2002; Edgar 2010), dan Namun, penelitian telah menunjukkan bahwa IL- 18 titter pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 meningkat dan dikaitkan dengan tingkat keparahan COVID-19. Para peneliti menemukan bahwa ada hubungan spesifik antara sel IL-18 dan NK, sel T , dan sel CD4+ dan CD8+ T, yang dapat menginduksi dan mengaktifkan sel T bawaan dan adaptif dan Kemampuan ini mungkin disebabkan oleh peningkatan reseptor IL-18 jalur respons dan pensinyalan. Temuan menunjukkan bahwa peningkatan kadar IL-18 serta respons terhadap jalur pensinyalannya dan peningkatan sel T selama infeksi SARS-CoV-2 dapat mengindikasikan terjadinya atau peningkatan efek samping COVID-19 dan sesuai dengan apa yang telah Dikatakan, peran terapi anti-interleukin-18 untuk penyakit ini dapat dipertimbangkan
  • Perlu dicatat bahwa ketika infeksi virus terjadi di dalam tubuh, sekresi IL-18 memicu produksi feritin, yang membenarkan hiperferitinemia selama infeksi virus dengan penjelasan ini, adalah mungkin untuk memahami hubungan antara interleukin-18 dan hiperferitinemia. dan badai sitokin selama pasien dengan infeksi COVID-19. Anakinra adalah salah satu obat terpenting yang secara tidak langsung dapat menghambat produksi IL-18 dengan menghambat ekspresi caspase-1 . Penelitian telah menunjukkan bahwa Anakinra dapat dengan aman mengurangi gagal napas parah, hipoksemia akut, dan pada akhirnya mengurangi kematian pada pasien COVID-19.

IFN-γ

  • IFN-γ merupakan sitokin penting lainnya yang dapat dibuat dan disekresikan oleh sel NK dan limfosit T serta berperan penting dalam imunitas tubuh . Sitokin IFN-γ merupakan salah satu sitokin penting yang penting dan vital bagi pertahanan tubuh terhadap virus. Telah ditunjukkan bahwa sitokin ini, ketika virus masuk ke dalam tubuh, menghambat replikasi virus di satu sisi dan meningkatkan aksi pembunuhan limfosit T sitotoksik.
  • aktivitas dalam tubuh di sisi lain  Berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel T dan NK menurunkan ekspresi IFN-γ dalam tubuh ketika pasien mengalami gangguan imunodefisiensi . Selama infeksi SARS-CoV-2 dan dalam berbagai penelitian terhadap pasien, ditemukan bahwa tingkat sel T lebih rendah dari biasanya. Tetapi penelitian lain menemukan sebaliknya, menunjukkan bahwa tingkat sel T yang memproduksi IFN-γ lebih tinggi daripada orang sehat. Studi pada pasien menunjukkan bahwa tingkat IFN-γ meningkat pada anak-anak dengan COVID-19, yang belum tinggi dibandingkan dengan orang dewasa dengan COVID-19, ini menunjukkan bahwa infeksi COVID-19 tidak parah pada anak-anak dengan penyakit tersebu. Selama badai sitokin terkait infeksi SARS-CoV-2, ketidakteraturan IFN-γ terlihat dan transkrip sel terlihat dengan ekspresi berlebih dari gen terkait COVID-19.
  • IFN-γ adalah IFN tipe-II yang diproduksi oleh berbagai sel limfosit, termasuk sel T CD4+ dan CD8+, sel Treg, FoxP3+ CD8− sel T, sel B, dan sel NK. Monosit, makrofag, sel dendritik, dan granulosit neutrofil juga dapat memproduksi sitokin ini. Meskipun banyak sel dapat menjadi sumber IFN-γ, itu terutama diproduksi oleh sel T dan NK. MSC juga dapat mensekresikan kadar IFN-γ yang rendah untuk mengatur hematopoiesis [181]. IFN-γ berpartisipasi dalam berbagai fungsi imunologis imun dan adaptif dan dalam proses inflamasi. Ini mempromosikan aktivasi makrofag dan presentasi antigen dan sangat terlibat dalam kekebalan anti-bakteri dan anti-virus dan dalam transduksi sinyal. Sulit untuk mengklasifikasikan IFN-γ sebagai sitokin pro atau anti-inflamasi, mengingat perannya yang kompleks dan bervariasi
  • Huang dkk. menemukan bahwa kadar IFN-γ serum lebih tinggi pada pasien dengan COVID-19 dibandingkan pada individu sehat dan mengusulkan bahwa peningkatan sitokin ini dan sitokin lainnya mungkin dihasilkan dari aktivasi sel Th1 dan Th2. Juga, peningkatan kadar IFN-γ serum sebelumnya dilaporkan pada pasien dengan SARS-CoV atau MERS. Liu dkk.  mengamati bahwa peningkatan kadar IFN-γ dikaitkan dengan viral load yang lebih besar dan kerusakan paru-paru. Matahari dkk. menemukan bahwa tingkat IFN-γ, IL-6, dan IL-10 lebih tinggi pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 tetapi tidak berbeda antara pasien yang memerlukan masuk ICU dan mereka yang tidak. Faktanya, para penulis ini menemukan bahwa kadar sitokin ini lebih rendah pada sel T CD4+ dari pasien dengan gejala berat versus gejala ringan dan menyarankan bahwa infeksi pada awalnya dapat mempengaruhi sel T CD4+ dan CD8+, mengurangi produksi IFN-γ

TNF-α

  • TNF-α adalah salah satu sitokin terpenting dalam tubuh, yang dapat dibuat atau disekresikan oleh berbagai jenis sel imun, termasuk monosit, limfosit, fibroblas, dll. TNF-α telah terbukti memiliki reseptor yang berbeda, dan reseptor TNF1 diekspresikan dan tersebar hampir di seluruh tubuh, menunjukkan fungsi yang berbeda. Namun, ekspresi reseptor TNF2 dibatasi dalam sel T atau limfosit lain dan dapat menandakan NFkB, dan juga telah terbukti kurang menginduksi kematian sel yang melekat dalam tubuh. Selama infeksi SARS-CoV-2, penelitian telah menunjukkan bahwa ekspresi sTNFR1 meningkat pada pasien dengan COVID-19 dan, di sisi lain, penelitian telah menunjukkan bahwa kadar TNF-α serum di pasien meningkat dan berhubungan dengan peningkatan keparahan penyakit. Zhang dkk. mengusulkan bahwa pemberian certolizumab, antibodi anti-TNF-α, mungkin memiliki efek menguntungkan pada pasien dengan COVID-19. Sebuah studi baru-baru ini dalam uji klinis menunjukkan bahwa sel punca mesenkim tali pusat mengurangi peradangan mereka pada pasien dengan COVID-19 dengan sindrom gangguan pernapasan akut dengan bekerja pada reseptor sTNF2 dan juga telah menunjukkan bahwa TNFR2 memiliki efek anti-inflamasi dan perlindungan yang kuat pada kulit dan saraf
  • TNF-α diproduksi oleh berbagai jenis sel, antara lain seperti monosit, makrofag, dan sel T. Sitokin ini berhubungan dengan respon proinflamasi yang dimediasi oleh IL-1β dan IL-6. Di samping sitokin lain, TNF-α terlibat dalam regulasi proses inflamasi, penyakit menular, dan tumor ganas
  • Telah diamati bahwa kadar TNF-α serum meningkat pada pasien dengan COVID-19 dan lebih tinggi dengan penyakit yang lebih parah. Diao dkk. melaporkan hasil serupa dalam sampel 522 pasien dengan COVID-19 dan menemukan hubungan terbalik antara kadar TNF-α dan jumlah sel T. Sebaliknya, Wan et al. menggambarkan kadar TNF-α normal pada pasien dengan COVID-19. TNF-α adalah salah satu sitokin yang kelebihan produksinya terkait dengan prognosis yang buruk pada pasien dengan SARS-CoV dan MERS , . Zhang dkk. mengusulkan bahwa pemberian certolizumab, antibodi anti-TNF-α, mungkin memiliki efek menguntungkan pada pasien dengan COVID-19 . Pendekatan terapeutik lain yang mungkin adalah dengan menggunakan MSC untuk menghambat TNF-α dan IL-1α, di antara sitokin lainny

TGF-β

  • TGF-β, keluarga sitokin lain yang memiliki berbagai aktivitas dalam tubuh, termasuk induksi demam ringan. Komplikasi sekresi TGF-β pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 dapat mencakup induksi perubahan paru interstisial, peningkatan sekresi paru, dahak, batuk kering, asma bronkial, dan akhirnya penghambatan pernapasan normal . Selain itu, berdasarkan analisis yang dilakukan, terlihat bahwa sitokin ini dapat mengurangi pemulihan penyakit dalam tubuh dengan menekan dan menghambat kekebalan dalam tubuh
  • Selama wabah infeksi SARS-CoV-2, pemeriksaan titer TGFβ menunjukkan bahwa tingkat serum sitokin ini meningkat pada pasien dan pada gilirannya, menghambat aktivitas sistem kekebalan pasien tersebut . Para peneliti telah menunjukkan bahwa mengaktifkan jalur pensinyalan protein morfogenetik tulang dapat melawan efek atau komplikasi TGF-β pada pasien COVID-19, seperti proses inflamasi, fibrosis paru, dan apoptosis

NF-kappa B

  • Sitokin NF-kB adalah sitokin penting lainnya yang dapat menginduksi transkripsi berbagai gen yang terkait dengan peradangan. Aktivasi reseptor TNF-α dan TNF1 tingkat tinggi telah terbukti meningkatkan aktivitas NF-κB abnormal, yang dapat menyebabkan edema paru dan pneumonia pada pasien  Sitokin seperti TNF-α dan IL1β juga telah terbukti mengaktifkan granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) melalui jalur pensinyalan NF-κB dan, penelitian telah menunjukkan bahwa pemberian G-CSF mungkin memiliki efek samping paru yang berbahaya bagi pasien dengan COVID
  • Studi menunjukkan bahwa perkembangan peradangan pada pasien COVID-19 mungkin terkait dengan jumlah G-CSF dan GM-CSF. Mempertimbangkan peran jalur pensinyalan NF-kB dan proses inflamasinya, dengan menghambat NF-kB, efek menguntungkan dan terapeutik dapat dipertimbangkan pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2. Dengan menghambat jalur pensinyalan NF-κB pada hewan laboratorium dengan infeksi SARS-CoV, ditentukan bahwa sitokin ini dapat memainkan peran penting dalam menginduksi peradangan dan infeksi. Studi telah menunjukkan bahwa modulasi kekebalan pada tingkat aktivasi NF-κB dan inhibitor degradasi NF-κB (IκB) dapat dengan baik kembali mengurangi tingkat badai sitokin dan efeknya serta menetapkan peran terapeutik yang potensial dan efektif pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2. Penelitian telah menunjukkan bahwa mengonsumsi kromolin, penghambat NF-κB, dapat mengurangi peradangan pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 . Berbagai penelitian menunjukkan bahwa kromolin memiliki efek anti tumor dan anti inflamasi yang tinggi serta dapat melemahkan produksi sitokin inflamasi yang dimediasi oleh NF-κB . Viroporin adalah saluran ion dalam virus, yang telah terbukti bergantung pada tingkat infeksi virus dan proliferasinya pada coronavirus, dan kromolin dan obat antiinflamasi nonsteroid (seperti diklofenak) dapat menunjukkan efek antiinflamasinya dengan memblokir kanal in. Selain hal di atas, beberapa percobaan telah menunjukkan bahwa salisilat juga dapat menghambat jalur pensinyalan NF-kB dan pada akhirnya mengurangi peradangan. Selain itu, dalam penelitian lain, peneliti meneliti peran anti-inflamasi salisilat dan perkembangan plak koroner serta volumenya. Penelitian telah menunjukkan bahwa asam asetilsalisilat melemahkan aktivasi sitokin inflamasi yang bergantung pada jalur pensinyalan NF-kB dan, di sisi lain, dapat meningkatkan fungsi pernapasan pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 . Mempertimbangkan efek salisilat dalam berbagai penelitian, dalam uji klinis besar, efeknya dalam mengurangi berbagai sitokin inflamasi yang disebabkan oleh badai sitokin dan efek terapeutik pada COVID-19 dapat diselidiki. Terakhir, berbagai obat, termasuk Kaletra, telah terbukti mampu mengobati pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 dengan menghambat jalur pensinyalan NF-κB

M-CSF

  • M-CSF, juga dikenal sebagai faktor perangsang koloni-1, adalah faktor pertumbuhan utama yang termasuk dalam keluarga faktor perangsang koloni. Ini mengatur pertumbuhan, proliferasi, dan diferensiasi sel hematopoietik, termasuk monoblas, promonosit, monosit, makrofag, dan osteoklas. Ini disekresikan oleh berbagai jenis sel, termasuk monosit, fibroblas, osteoblas, sel stroma, sel endotel, dan sel tumor. Tindakan M-CSF dimediasi oleh reseptor tirosin-kinase tipe III. Ini membutuhkan aksi sinergis IL-1 dan IL-3 selama diferensiasi awal sel garis myeloid, sementara pada tahap selanjutnya dapat secara langsung mengontrol proliferasi dan diferensiasi sel mononuklear dari sistem fagositik. Ekspresi M-CSF meningkat selama proses infeksi, menambah produksi sel myeloid
  • Liu dkk. menemukan tingkat yang meningkat secara signifikan dari faktor ini pada pasien dengan COVID-19 dan mengaitkan hiperekspresi sitokin ini dan sitokin lain dengan kerusakan paru-paru, yang dapat membantu dalam memprediksi keparahan penyakit

G-CSF

  • G-CSF sangat penting untuk proliferasi dan pematangan sel granulosit polimorfonuklear (PMN), mempersiapkan organisme untuk pertahanan melawan invasi oleh patogen tertentu. Fungsi imunologi PMN pada infeksi termasuk kemotaksis, fagositosis, dan pelepasan enzim lisosom dan molekul pensinyalan lainnya. Dengan demikian, G-CSF memiliki sifat faktor pertumbuhan hematopoietik dan secara bersamaan berfungsi sebagai mediator respons anti-infeksi dan anti-inflamasi . Ini adalah penentu utama jumlah neutrofil yang bersirkulasi dan merupakan mediator kunci dalam respons fisiologis yang membutuhkan aksi sel-sel ini. Peningkatan kadar G-CSF endogen telah dilaporkan pada proses infeksi dan traumatis dan pada pasien dengan neutropenia atau demam dengan/tanpa neutropenia. Tingkat G-CSF juga telah berkorelasi dengan bakteremia oleh organisme Gram-negatif.
  • Huang dkk. menemukan bahwa kadar G-CSF meningkat pada pasien dengan COVID-19 dan bahkan lebih tinggi pada mereka yang membutuhkan perawatan ICU. Hal ini dapat menyebabkan kegagalan multiorgan yang berhubungan dengan kasus yang parah. Wu D dan Yang XO  mengaitkan kadar G-CSF dengan respons limfosit Th17 pada pasien dengan SARS-CoV-2, menemukan bahwa IL-17 yang diproduksi oleh sel-sel ini dapat menginduksi produksi G-CSF, antara lain. Mereka juga melaporkan bahwa Th17 berkontribusi terhadap badai sitokin yang dipicu oleh SARS-CoV-2. Liu dkk. tingkat G-CSF terkait langsung dengan viral load SARS-CoV-2 dan kerusakan paru terkait

GM-CSF

  • GM-CSF adalah kompleks heterodimerik yang terdiri dari rantai alfa spesifik GM-CSF dan subunit transduksi sinyal yang digunakan bersama dengan reseptor IL-3 dan IL-5. Ini adalah protein membran tunggal yang homodimerisasi setelah mengikat G-CSF. Sumber utama biomolekul ini adalah fibroblas dan sel endotel, epitel, stroma, dan hematopoietik, dan disekresikan oleh sel epitel di paru-paru. Tidak seperti M-CSF dan G-CSF, GM-CSF hampir tidak terdeteksi dalam darah, meskipun telah ditemukan diproduksi secara lokal dan diaktifkan di jaringan yang dipengaruhi oleh proses inflamasi. Kadar GM-CSF serum juga dapat meningkat sebagai respons terhadap endotoksin. Oleh karena itu, GM-CSF memainkan peran penting dalam proses inflamasi, merangsang proliferasi dan aktivasi makrofag, eosinofil, neutrofil, monosit, sel dendritik, dan sel mikroglial. Selain perannya sebagai faktor pertumbuhan hematopoietik, sitokin ini meningkatkan produksi sitokin proinflamasi, mendukung presentasi antigenik dan fagositosis, dan mendorong kemotaksis dan adhesi leukosit. Ini sangat penting dalam menjaga homeostasis imun di paru-paru dan usus
  • Peningkatan kadar serum GM-CSF telah terdeteksi selama fase akut infeksi oleh SARS-CoV-2 dibandingkan dengan individu yang sehat, baik pada mereka yang memerlukan masuk ICU dan mereka yang tidak. Sel Th17 menghasilkan GM-CSF, dan jumlah Th17 yang tinggi telah dikaitkan dengan peningkatan kadar GM-CSF. Juga telah diamati bahwa aktivasi sel Th1 oleh patogen menghasilkan GM-CSF, di antara sitokin lainnya

MCP-1

  • Protein ini milik keluarga kemokin C-C dan merupakan faktor kemotaktik monosit kuat yang secara konstitutif diproduksi atau diinduksi oleh stres oksidatif, sitokin, atau faktor pertumbuhan. Hal ini dapat diekspresikan oleh sel endotel, fibroblas, sel epitel, sel otot polos, sel mesangial, astrosit, monosit, dan sel mikroglia, yang berperan penting dalam respon antivirus di sirkulasi perifer dan jaringan. Monosit dan makrofag merupakan sumber utama MCP-1, yang mengatur migrasi dan infiltrasi monosit, sel T memori, dan sel NK
  • Huang dkk. menemukan bahwa tingkat MCP-1 lebih tinggi pada pasien dengan COVID-19 dan bahkan lebih tinggi di antara mereka yang dirawat di ICU . Telah dilaporkan bahwa MCP-1 meningkat dengan cepat pada fase awal infeksi akut dan kemudian secara progresif menurun dengan kemajuan penyakit . Xiong dkk. mendeteksi peningkatan kadar MCP-1 dan sitokin lain dalam cairan lavage bronchoalveolar pasien dengan COVID-19 dan mengaitkan patogenitas virus dengan sitokin ini. Peningkatan kadar protein ini juga telah terdeteksi di jaringan paru-paru pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 mediator inflamasi yang memicu overekspresi VEGF
  • Kadar VEGF serum ditemukan lebih tinggi pada pasien dengan SARS-CoV-2, meskipun tidak berbeda antara mereka yang dirawat di ICU dan mereka yang tidak . Seperti disebutkan di atas, aplikasi terapeutik MSC sedang dipertimbangkan karena potensi regeneratif dan imunomodulatornya. Selain VEGF, MSC juga dapat mensekresi VEGF, antara lain, yang akan berguna dalam pendekatan sindrom gangguan pernapasan dan dalam regenerasi jaringan paru-paru dan pengobatan fibrosis paru yang disebabkan oleh infeksi 

HGF

  • Faktor pertumbuhan hepatosit (HGF) disintesis oleh fibroblas dan oleh sel endotel dan hati, di antara populasi sel lainnya. Bentuk aktif dihasilkan oleh aksi enzim protease serin yang dilepaskan oleh jaringan yang rusak. Di paru-paru, HGF diasingkan oleh fibroblas paru, dan sekresinya meningkat ketika jaringan rusak.
  • Kadar HGF dan MIP 1- serum ditemukan meningkat pada pasien dengan COVID-19, dan bahkan kadar MIP 1- yang lebih tinggi ditemukan pada mereka yang memerlukan perawatan di ICU.

 

Perawatan eksperimental tersedia untuk infeksi SARS-CoV-2.

Pengobatan COVID19 Cytokine Target Efek Klinik Reference
Tocilizumab IL-6 Blok reseptor Il-6, dan kembalikan produksi badai sitokin Luo et al
Xu et al.
Dholaria et al.
Zhang et al.
Turn back inflammation dan pulmonary fibrosis Wang & Han
Shieh et al.
Blood purification Cytokines Eliminate cytokines Ma et al.
Myo-inositol IL-6 Pengurangan tingkat Il-6, dan mencegah respons peradangan kaskade Bizzarri et al.
Azithromycin IL-6 IL-6 and TNF-α Blockage Schultz
TNF-α Gautret et al.
Chloroquine IL-6 IL-6 & TNF-α supression Wang et al.
TNF-α
Fedratinib IL-17 Penurunan IL-17 Wu and Yang
(Assayed in murine model)
Certolizumab & antiviral therapy TNF-α Antibody anti- TNF-α Zhang et al.
MSC IL-1 Downregulation of IL-1, VEGF, IL-12, IFN-γ & TNF-α Chen et al.
VEGF Chen et al.
IL-12 Leng et al
IFN-γ
TNF-α

Pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 memiliki tingkat berbagai sitokin yang tinggi yang dapat diidentifikasi sebagai indikator perkembangan penyakit dan tujuan terapeutik. Profil imun spesifik dari infeksi SARS-CoV-2 dapat menyebabkan infeksi sekunder dan disfungsi berbagai organ dalam tubuh. Oleh karena itu, memahami peran berbagai sitokin dalam menginduksi infeksi dan peradangan pada pasien COVID-19 dapat mengungkapkan strategi pengobatan yang efektif. Selain hal di atas, di bidang obat dan pengobatan, perlu dilakukan lebih banyak kegiatan untuk mencari solusi pengendalian dan replikasi virus COVID-19 dan pada akhirnya mengurangi efek sampingnya.

Reaksi imunologi yang dipicu oleh infeksi SARS-CoV-2 memobilisasi banyak sitokin, terutama yang bersifat proinflamasi. Perubahan kadarnya dikaitkan dengan adanya penyakit dan prognosis yang lebih parah. Studi ini merangkum temuan tentang peran sitokin ini dalam timbulnya dan hasil infeksi SARS-CoV-2 dan kemungkinan pendekatan terapeutik yang melibatkan penghambatan aktivitas mereka.

Referensi

  • Hasanvand A. COVID-19 and the role of cytokines in this disease [published online ahead of print, 2022 May 4]. Inflammopharmacology. 2022;1-10.
  • Buszko M, Nita-Lazar A, Park JH, Schwartzberg PL, Verthelyi D, Young HA, Rosenberg AS. Lessons learned: new insights on the role of cytokines in COVID-19. Nat Immunol. 2021 Apr;22(4):404-411
  • Adamo S, Chevrier S, Cervia C, Zurbuchen Y, Raeber ME, Yang L, et al. Profound dysregulation of T cell homeostasis and function in patients with severe COVID-19. Allergy. 2021;76(9):2866–288
  • Arunachalam PS, Wimmers F, Mok CKP, Perera R, Scott M, Hagan T, et al. Systems biological assessment of immunity to mild versus severe COVID-19 infection in humans. Science. 2020;369(6508):1210–1220.
  • Ascierto PA, Fu B, Wei H. IL-6 modulation for COVID-19: the right patients at the right time? J Immunother Cancer. 2021;9(4):e002285. doi: 10.1136/jitc-2020-002285
  • Avdeev SN, Trushenko NV, Tsareva NA, Yaroshetskiy AI, Merzhoeva ZM, Nuralieva GS, et al. Anti-IL-17 monoclonal antibodies in hospitalized patients with severe COVID-19: a pilot study. Cytokine. 2021;146:155627. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155627
  • Barna M, Komatsu T, Reiss CS. Activation of type III nitric oxide synthase in astrocytes following a neurotropic viral infection. Virology. 1996;223(2):331–343. doi: 10.1006/viro.1996.0484. 
  • Bartee E, McFadden G. Cytokine synergy: an underappreciated contributor to innate anti-viral immunity. Cytokine. 2013;63(3):237–240. doi: 10.1016/j.cyto.2013.04.036. 
  • Bhattacharjee A, Shukla M, Yakubenko VP, Mulya A, Kundu S, Cathcart MK. IL-4 and IL-13 employ discrete signaling pathways for target gene expression in alternatively activated monocytes/macrophages. Free Radic Biol Med. 2013;54:1–16. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.10.553.
  • Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, et al. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell. 2020;181(5):1036–45.e9. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.026
Advertisements
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published.