Gangguan Endokrin Imunologis Pada Sindrom Polendokrin Autoimun

wp-1582537422475.jpgGangguan Endokrin Imunologis Pada Sindrom Polendokrin Autoimun

Widodo judarwanto, Audi Yudhasmara

Peningkatan pemahaman tentang patogenesis imun penyakit endokrin telah mengarah pada pengembangan awal terapi yang menargetkan autoimunitas yang mendasarinya. Sindrom Polendokrin Autoimun, salah satu penyakit autoimun spesifik organ yang paling baik dipelajari, sekarang dapat diprediksi pada manusia dan terapi sedang muncul untuk menambah penghancuran autoimun yang mendasari sel beta. Dengan pemahaman dasar terus-menerus tentang mekanisme imunologis yang menyebabkan autoimunitas, terapi yang lebih baik dapat dirancang untuk meningkatkan kualitas hidup pasien dan keluarga mereka yang menderita gangguan ini.

Autoimun mempengaruhi beberapa kelenjar dalam sistem endokrin. Model hewan dan penelitian pada manusia menyoroti pentingnya alel dalam molekul mirip HLA (human leukocyte antigen) yang menentukan penargetan spesifik jaringan yang dengan hilangnya toleransi menyebabkan autoimunitas spesifik organ. Gangguan seperti diabetes tipe 1A, penyakit Grave, tiroiditis Hashimoto, penyakit Addison, dan banyak lainnya merupakan hasil dari kerusakan jaringan yang dimediasi autoimun. Masing-masing gangguan ini dapat dibagi menjadi beberapa tahap yang dimulai dengan kerentanan genetik, pemicu lingkungan, autoimunitas aktif, dan akhirnya kekacauan metabolisme dengan gejala penyakit yang jelas. Dengan peningkatan pemahaman tentang imunogenetika dan imunopatogenesis gangguan autoimun endokrin, imunoterapi menjadi lazim, terutama pada diabetes tipe 1A. Imunoterapi lebih banyak digunakan di berbagai bidang subspesialisasi untuk menghentikan perkembangan penyakit. Sementara terapi untuk gangguan autoimun menghentikan kemajuan respons imun, terapi imunomodulator untuk kanker dan infeksi kronis juga dapat memicu respons imun yang tidak diinginkan. Akibatnya, sekarang ada gangguan autoimun iatrogenik yang timbul dari pengobatan infeksi virus kronis dan keganasan.

Berbagai penyakit endokrin dimediasi oleh kekebalan dan sekarang dapat diprediksi. Gangguan autoimun dapat mengelompok pada individu dan kerabat mereka. Riwayat keluarga autoimunitas dan skrining autoantibodi dapat mengidentifikasi individu yang berisiko. Pengetahuan tentang gangguan ini bersama dengan asosiasi penyakit dapat menyebabkan diagnosis dan penanganan sebelumnya yang menghasilkan lebih sedikit morbiditas dan dalam beberapa kasus kematian. Pemahaman penyakit autoimun spesifik organ endokrin, sindrom polimokrin autoimun, dan gangguan autoimun endokrin iatrogenik dengan penekanan pada imunopatogenesis yang diharapkan mengarah pada imunoterapi untuk perawatan klinis standar dan eksperimental.

Sindrom Polendokrin Autoimun

  • Sindrom polimokrin autoimun adalah konstelasi gangguan yang ditandai dengan beberapa kelainan autoimun termasuk kegagalan kelenjar endokrin atau hiperaktif (penyakit Grave). Beberapa komponen sindrom telah dijelaskan sebelumnya dalam ulasan. Sindrom tersebut meliputi: APS-1, APS-2, sindrom IPEX, sindrom POEMS, autoimunitas spesifik non-organ (misalnya, lupus erythematosus) yang terkait dengan antibodi reseptor anti-insulin, tumor thymus dengan endokrinopati terkait, dan penyakit Grave yang terkait dengan autoimun insulin sindroma. APS-1, APS-2, IPEX, sindrom POEMS, dan gangguan autoimun terkait diabetes akan dibahas lebih lanjut.

Autoimun Polyendocrine Syndrome tipe 1

  • APS-1 / APECED (Autoimun Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy) adalah kelainan langka yang umumnya terlihat pada bayi dan diagnosis dibuat ketika seorang anak memiliki dua atau tiga hal berikut: kandidiasis mukokutan, hipoparatiroidisme, atau penyakit Addison. Kandidiasis mukokutan yang melibatkan mulut dan kuku biasanya merupakan manifestasi pertama diikuti oleh perkembangan hipotensi atau kelelahan akibat penyakit Addison atau hipokalsemia akibat hipoparatiroidisme. APS-1 dikaitkan dengan gangguan autoimun lainnya (diabetes tipe 1A, vitiligo, alopesia, hepatitis, anemia pernisiosa, dan hipotiroidisme primer) dan asplenisme.

Patogenesis / Genetika

  • APS-1 disebabkan oleh mutasi pada gen AutoImmune REgulator (AIRE) yang ditransmisikan secara resesif autosomal. Gen AIRE mengkodekan faktor transkripsi yang diperlukan untuk ekspresi dan presentasi antigen diri untuk mengembangkan limfosit di timus (54). Lebih dari 40 mutasi pada AIRE telah dijelaskan (55), dan ketika mutasi hadir, toleransi hilang pada beberapa antigen diri. Sel T autoreaktif yang dihasilkan yang lolos dari penghapusan dalam timus memiliki kemampuan untuk menghancurkan beberapa jaringan spesifik, menghasilkan fenotip dari beberapa gangguan autoimun. Model hewan dengan KO gen AIRE menghasilkan autoimunitas luas, meskipun fenotipenya ringan dengan infiltrasi limfositik hati dan atrofi kelenjar adrenalin dan tiroid. Mayoritas tikus juga menunjukkan autoantibodi pada pankreas, kelenjar adrenal, testis, dan hati. Penelitian pada manusia terhadap gangguan autoimun terisolasi, seperti penyakit Addison yang terjadi tanpa bukti APS-1, belum menemukan mutasi pada gen AIRE.

Diagnosa

  • Diagnosis didasarkan pada adanya gangguan autoimun spesifik dan kandidiasis mukokutan. Mutasi gen AIRE yang diketahui sekarang dapat disaring. Sedikit dan rekan kerja baru-baru ini melaporkan pasien dengan APS-1 memiliki beberapa antibodi anti-interferon, dengan otoga autoantibodi referon hadir pada 100% pasien (58); pengujian untuk autoantibodi tersebut dapat membantu dalam diagnosis cepat.

Pengobatan

  • Penggantian hormon adalah pengobatan andalan untuk endokrinopati yang ada di APS-1. Kandidiasis mukokutan perlu diobati secara agresif dan dipantau untuk kekambuhan karena dapat terjadi di mana saja di sepanjang saluran pencernaan. Penyakit yang tidak diobati dapat menyebabkan perkembangan kanker epitel. Asplenisme perlu diidentifikasi dan vaksinasi terhadap pneumococcus, menigococcus, dan hemophilus influenza perlu diberikan.
  • Kecurigaan klinis yang tinggi untuk penyakit autoimun lainnya perlu dipertahankan pada individu dengan APS-1 dan kerabat mereka. Pasien dengan APS-1 harus diikuti di pusat dengan pengalaman pemantauan dan perawatan untuk pasien ini. Saudara kandung harus diikuti dengan cermat dan pertimbangan harus diberikan pada penapisan untuk autoantibodi omega anti-IFN. Rekomendasi adalah untuk melihat pasien ini pada interval enam bulan dan skrining untuk autoantibodi (59). Jika autoantibodi hadir tanpa penyakit yang terkait, pengujian fungsional diindikasikan. Pasien dengan antibodi 21-hidroksilase sering diikuti dengan tingkat ACTH tahunan, kadar kortisol pukul 8 pagi, dan uji stimulasi cosyntropin, kecuali gejala atau tanda memerlukan pemantauan yang lebih sering. Kehadiran autoantibodi sel pulau menjamin pengujian toleransi glukosa untuk mendeteksi penyakit sebelum gejala klinis dan pendidikan terkait dengan gejala diabetes bersama dengan pemantauan glukosa di rumah.

wp-1582499463610.jpg

Autoimun Polyendocrine Syndrome tipe 2

  • APS-2, juga dikenal sebagai sindrom Schmidt, adalah sindrom polimokrin autoimun yang paling umum. APS-2 memiliki penyakit Addison sebagai komponen penentu dengan penyakit tiroid autoimun atau diabetes tipe 1A bersamaan. Wanita biasanya terpengaruh pada tingkat yang lebih tinggi daripada pria. Penyakit lain yang kurang umum terkait dengan APS-2 meliputi: penyakit seliaka, vitiligo, anemia pernisiosa, miastenia gravis, sindrom pria kaku, dan alopesia. Agregasi keluarga ditunjukkan oleh sebuah penelitian yang mengamati 10 keluarga dengan APS-2 dan satu dari tujuh kerabat memiliki penyakit autoimun yang tidak terdiagnosis, yang paling umum adalah penyakit tiroid (60). Penyakit dapat berkembang terpisah bertahun-tahun hingga beberapa dekade, membuat pengetahuan tentang sindrom diperlukan untuk mendeteksi penyakit dan mengobati sebelum morbiditas dan mortalitas. Tabel III membandingkan APS-1 dan APS-2

Patogenesis / Genetika

  • Genetika dari APS-2 diatur oleh haplotipe HLA yang memberikan risiko penyakit pada beberapa gangguan autoimun. Haplotipe DR3, DQA1 * 0501, DQB1 * 0201 meningkatkan risiko pengembangan diabetes tipe 1A, penyakit Addison, dan penyakit seliaka. Haplotipe DR4 pasien dengan ketiga penyakit ini dikaitkan dengan DQA1 * 0301, DQB1 * 0302. Jika seorang pasien dengan diabetes tipe 1A memiliki alel DRB1 * 0404 dan mengekspresikan antibodi 21-hidroksilase, ada 100 kali lipat peningkatan risiko terkena penyakit Addison (62). Penyakit autoimun merupakan hasil dari kegagalan untuk mengembangkan atau mempertahankan toleransi bersama dengan kecenderungan genetik, alel MHC, mengendalikan perkembangan penyakit tertentu. Berbagai gangguan autoimun terjadi ketika toleransi hilang pada sejumlah antigen diri.

Diagnosis dan perawatan

  • Mirip dengan APS-1, perawatan APS-2 berfokus pada pengidentifikasian dan perawatan kondisi autoimun yang mendasarinya. Penyakit tiroid autoimun sangat umum. Adalah bijaksana untuk menyaring penderita diabetes tipe 1A dan pasien penyakit Addison dengan TSH tahunan. Kami merekomendasikan skrining individu dengan diabetes tipe 1A untuk 21-hyroxylase dan autoantibodi jaringan transglutaminase. Interval penyaringan optimal tidak ditentukan; Namun, autoantibodi dapat berkembang pada usia berapa pun dan pengujian ulang diperlukan pada hasil tes negatif. Kerabat individu dengan APS-2 perlu dimonitor secara ketat.

wp-1582499463610.jpg

Sindrom IPEX

  • Sindrom IPEX yang langka (disfungsi imun, poligendokrinopati, enteropati, terkait-X) disebabkan oleh mutasi pada gen protein kotak forkhead 3 (FOXP3) yang mengakibatkan tidak adanya atau tidak berfungsi sel T regulator.
  • Secara klinis, penyakit ini muncul selama beberapa bulan pertama kehidupan dengan dermatitis, retardasi pertumbuhan, beberapa endokrinopati, dan infeksi berulang. Neonatus yang terkena memiliki autoimunitas luar biasa termasuk diabetes tipe 1A yang berkembang sejak usia 2 hari.

Patogenesis / Genetika

  • Sampai saat ini, 20 mutasi pada FOXP3 telah diidentifikasi pada pasien dengan sindrom IPEX (64; 65). Sebagian besar mutasi ini terjadi di domain forkhead (winged-helix) dan wilayah ritsleting leusin yang mengakibatkan gangguan pengikatan DNA. Ketidakmampuan FOXP3 untuk mengikat DNA dalam sel T regulator merusak fungsi penekan kekebalan.
  • Fungsi sel T yang tidak teratur menyebabkan autoimunitas yang berlebihan dan infeksi berulang. Tikus scurfy mengembangkan penyakit yang sangat mirip dengan IPEX dan memiliki gen homolog, scurfin, dengan FOXP3 manusia. Model tikus scurfy memungkinkan untuk memahami patogenesis penyakit dan menyediakan model untuk mengevaluasi modalitas pengobatan. Thymectomy neonatal pada tikus jantan kudis memperbaiki penyakit dan meningkatkan umur. Pemindahan sel T CD4 + perifer, tetapi bukan sel T CD8 +, dari tikus yang terkena ke tikus tipe liar yang homolog menyebabkan penyakit, sedangkan transplantasi sumsum tulang tidak menyebabkan penyakit. Sel T CD4 + perifer tampaknya hiper-responsif terhadap antigen dan memiliki persyaratan penurunan biaya untuk stimulasi dengan CD28 (68). Ketidakmampuan sel T CD4 + untuk mengatur respon imun, dari mutasi pada scurfin atau FOXP3, menghasilkan sindrom IPEX.

Pengobatan

  • Anak-anak yang terkena IPEX biasanya meninggal dalam 2 tahun pertama kehidupan karena sepsis atau gagal tumbuh. Perawatan suportif dan pengobatan gangguan yang mendasarinya diperlukan.
  • Obat imunosupresif telah dicoba dalam laporan kasus atau seri kasus kecil.
  • Glukokortikoid dosis tinggi, tacrolimus, siklosporin, metotreksat, sirolimus, infliximab, dan rituximab telah dicoba dengan berbagai tingkat keberhasilan. Toksisitas dan komplikasi infeksi membatasi dosis dan penggunaannya.
  • Pada tikus scurfy, penyakit ini dapat disembuhkan dengan chimerism sel T parsial, dan hal yang sama tampaknya berlaku pada manusia dengan limfosit T normal yang mampu mengatur sistem kekebalan tubuh abnormal dengan cara yang dominan.
  • Transplantasi sumsum tulang dapat mengurangi gejala dan memperpanjang kelangsungan hidup}. Transplantasi harus dipertimbangkan pada awal penyakit untuk membatasi kerusakan autoimun pada organ endokrin dan mungkin mengurangi komplikasi infeksi dari penekanan kekebalan kronis.

wp-1582499463610.jpg

Sindrom POEMS

  • Sindrom POEMS memiliki Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathies, M-protein, dan manifestasi Kulit (hiperpigmentasi dan hipertrikosis) sebagai gambaran klinis. Faktor etiologi dari konstelasi penyakit ini tidak terdefinisi dengan baik. Sindrom ini dikaitkan dengan plasmacytoma dan lesi osteosklerotik dengan terapi radiasi agar lesi lokal bermanfaat. Transplantasi sel induk hematopoietik autologous telah meningkatkan gejala.

Gangguan autoimun terkait diabetes

  • Berbagai gangguan autoimun dikaitkan dengan diabetes tipe 1A. Banyak gangguan telah dibahas sebelumnya dalam ulasan, dan bagian ini akan fokus pada hubungan mereka dengan diabetes tipe 1A.
  • Penyakit seliaka adalah kelainan autoimun yang mengakibatkan infiltrasi sel T pada mukosa usus halus. Gliadin, protein gluten gandum, telah diidentifikasi sebagai antigen yang bertanggung jawab untuk menginduksi proses autoimun. Seperti diabetes tipe 1A, kecenderungan genetik diberikan melalui alel HLA DQ2 dan DQ8. Gejala penyakit celiac bisa ringan tetapi juga dapat meliputi diare, sakit perut, anemia defisiensi besi, keterlambatan pubertas, kegagalan pertumbuhan, penurunan mineralisasi tulang, dan defisiensi vitamin D. Autoantibodi jaringan transglutaminase (TGA) IgA adalah penanda yang sensitif dan spesifik untuk proses autoimun, lebih dari uji antibodi anti-endomial yang lebih tua. Autoantibodi TGA terdapat pada hingga 16% pasien dengan diabetes tipe 1.
  • Diagnosis pasti dibuat dengan biopsi usus kecil yang menunjukkan vili pipih dan infiltrat limfositik intraepitel. Pengobatan dengan diet bebas gluten, yang menghasilkan pembalikan proses autoimun dan normalisasi vili usus. Kami merekomendasikan skrining dengan autoantibodi TGA setiap tahun pada penderita diabetes tipe 1 dan melakukan biopsi usus kecil jika autoantibodi TGA berulang positif. Biopsi harus diperoleh mendekati waktu pengukuran antibodi karena waktu paruh antibodi IgA pendek dan titer autoantibodi TGA berfluktuasi dengan jumlah gluten dalam makanan. Mereka yang memiliki biopsi positif dinasihati tentang diet bebas gluten.
  • Rekomendasi ini didasarkan pada risiko penyakit Celiac simtomatik yang diketahui (osteoporosis, anemia, dan keganasan gastrointestinal) dan alasan bahwa patologi usus dapat dibalik dengan penghindaran gluten.
  • Penyakit Addison terjadi pada 1 / 10.000 orang pada populasi umum dibandingkan dengan 1/200 pada populasi diabetes tipe 1. Satu hingga 2% penderita diabetes tipe 1 memiliki 21 autoantibodi hidroksilase. Banyak pasien dengan penyakit Addison secara adrenal tidak cukup selama bertahun-tahun sebelum diagnosis. Dianjurkan untuk menyaring pasien dengan diabetes tipe 1 untuk 21 autoantibodi hidroksilase dan memantau mereka yang positif dengan pengujian stimulasi cosyntropin (ACTH).
  • Penyakit tiroid autoimun sering terjadi pada pasien dengan diabetes tipe 1. Dua puluh hingga 30% pasien dengan diabetes tipe 1 mengekspresikan TPO dan / atau Tg autoantibodi, dua kali lipat dari populasi umum. Tindak lanjut jangka panjang telah menunjukkan
  • 30% pasien dengan diabetes tipe 1 akan mengembangkan penyakit tiroid autoimun (75). Direkomendasikan bahwa pasien dengan diabetes tipe 1 diskrining untuk disfungsi tiroid setiap tahun dengan tingkat serum thyroid stimulating hormone (TSH) (76).
  • Anemia pernisiosa menyebabkan anemia makrositik dari penghancuran sel parietal autoimun di fundus dan tubuh lambung. Frekuensi anemia pernisiosa pada diabetes tipe 1 telah dilaporkan hingga 4%, dengan tingkat 0,12% pada populasi umum.
  • Vitiligo, hilangnya melanosit di kulit, dikaitkan dengan banyak kondisi autoimun termasuk diabetes tipe 1A.

Referensi

  • Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, von Boehmer H, Bronson R, Dierich A, Benoist C, Mathis D. Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein. Science. 2002 November 15;298(5597):1395–401.
  • Kumar PG, Laloraya M, She JX. Population genetics and functions of the autoimmune regulator (AIRE) Endocrinol Metab Clin North Am. 2002 June;31(2):321–38. vi.
  • Ramsey C, Winqvist O, Puhakka L, Halonen M, Moro A, Kampe O, Eskelin P, Pelto-Huikko M, Peltonen L. Aire deficient mice develop multiple features of APECED phenotype and show altered immune response. Hum Mol Genet. 2002 February 15;11(4):397–409.
  • Meyer G, Donner H, Herwig J, Bohles H, Usadel KH, Badenhoop K. Screening for an AIRE-1 mutation in patients with Addison’s disease, type 1 diabetes, Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis as well as in APECED syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2001 March;54(3):335–8.
  • Meager A, Visvalingam K, Peterson P, Moll K, Murumagi A, Krohn K, Eskelin P, Perheentupa J, Husebye E, Kadota Y, Willcox N. Anti-Interferon Autoantibodies in Autoimmune Polyendocrinopathy Syndrome Type 1. PLoS Med. 2006 June 13;3(7):e289.
  • Perheentupa J. APS-I/APECED: The clinical disease and therapy. In: Eisenbarth GS, editor. Autoimmune Polyendocrine Syndromes. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2002. pp. 295–320.
  • Eisenbarth GS, Wilson PW, Ward F, Buckley C, Lebovitz HE. The polyglandular failure syndrome: disease inheritance, HLA- type and immune function. Ann Intern Med. 1979;91(4):528–33.
  • Michels AW, Eisenbarth GS. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 (APS-1) as a model for understanding autoimmune polyendocrine syndrome type 2 (APS-2) J Intern Med. 2009 May;265(5):530–40.
  • Yu L, Brewer KW, Gates S, Wu A, Wang T, Babu S, Gottlieb P, Freed BM, Noble J, Erlich H, Rewers M, Eisenbarth G. DRB1*04 and DQ alleles: expression of 21-hydroxylase autoantibodies and risk of progression to Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(1):328–35.
  • Bacchetta R, Passerini L, Gambineri E, Dai M, Allan SE, Perroni L, Dagna-Bricarelli F, Sartirana C, Matthes-Martin S, Lawitschka A, Azzari C, Ziegler SF, Levings MK, Roncarolo MG. Defective regulatory and effector T cell functions in patients with FOXP3 mutations. J Clin Invest. 2006 June;116(6):1713–22.
  • Ziegler SF. FOXP3: of mice and men. Annu Rev Immunol. 2006;24:209–26.
  • Le BS, Geha RS. IPEX and the role of Foxp3 in the development and function of human Tregs. J Clin Invest. 2006 June;116(6):1473–5.
  • Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nature Genet. 2001;27(1):68–73.
  • Khattri R, Cox T, Yasayko SA, Ramsdell F. An essential role for Scurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells. Nat Immunol. 2003 April;4(4):337–42.
  • Singh N, Chandler PR, Seki Y, Baban B, Takezaki M, Kahler DJ, Munn DH, Larsen CP, Mellor AL, Iwashima M. Role of CD28 in fatal autoimmune disorder in scurfy mice. Blood. 2007 August 15;110(4):1199–206.
  • Patel DD. Escape from tolerance in the human X-linked autoimmunity-allergic disregulation syndrome and the Scurfy mouse. J Clin Invest. 2001;107(2):155–7.
  • Mazzolari E, Forino C, Fontana M, D’Ippolito C, Lanfranchi A, Gambineri E, Ochs H, Badolato R, Notarangelo LD. A new case of IPEX receiving bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2005 March 21;
  • Creange A, Chater A, Brouet JC, Jaccard A, Rahmouni A, Lefaucheur JP, Santin A. A case of POEMS syndrome treated by autologous hematopoietic stem-cell transplantation. Nat Clin Pract Neurol. 2008 December;4(12):686–91

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s