Gangguan Endokrin Imunologis Pada Diabetes Melitus

wp-1582537422475.jpgGangguan Endokrin Imunologis Pada Diabetes Melitus

Widodo judarwanto, Audi Yudhasmara

Peningkatan pemahaman tentang patogenesis imun penyakit endokrin telah mengarah pada pengembangan awal terapi yang menargetkan autoimunitas yang mendasarinya. Diabetes tipe 1A, salah satu penyakit autoimun spesifik organ yang paling baik dipelajari, sekarang dapat diprediksi pada manusia dan terapi sedang muncul untuk menambah penghancuran autoimun yang mendasari sel beta. Dengan pemahaman dasar terus-menerus tentang mekanisme imunologis yang menyebabkan autoimunitas, terapi yang lebih baik dapat dirancang untuk meningkatkan kualitas hidup pasien dan keluarga mereka yang menderita gangguan ini.

Autoimun mempengaruhi beberapa kelenjar dalam sistem endokrin. Model hewan dan penelitian pada manusia menyoroti pentingnya alel dalam molekul mirip HLA (human leukocyte antigen) yang menentukan penargetan spesifik jaringan yang dengan hilangnya toleransi menyebabkan autoimunitas spesifik organ. Gangguan seperti diabetes tipe 1A, penyakit Grave, tiroiditis Hashimoto, penyakit Addison, dan banyak lainnya merupakan hasil dari kerusakan jaringan yang dimediasi autoimun. Masing-masing gangguan ini dapat dibagi menjadi beberapa tahap yang dimulai dengan kerentanan genetik, pemicu lingkungan, autoimunitas aktif, dan akhirnya kekacauan metabolisme dengan gejala penyakit yang jelas. Dengan peningkatan pemahaman tentang imunogenetika dan imunopatogenesis gangguan autoimun endokrin, imunoterapi menjadi lazim, terutama pada diabetes tipe 1A. Imunoterapi lebih banyak digunakan di berbagai bidang subspesialisasi untuk menghentikan perkembangan penyakit. Sementara terapi untuk gangguan autoimun menghentikan kemajuan respons imun, terapi imunomodulator untuk kanker dan infeksi kronis juga dapat memicu respons imun yang tidak diinginkan. Akibatnya, sekarang ada gangguan autoimun iatrogenik yang timbul dari pengobatan infeksi virus kronis dan keganasan.

Berbagai penyakit endokrin dimediasi oleh kekebalan dan sekarang dapat diprediksi. Gangguan autoimun dapat mengelompok pada individu dan kerabat mereka. Riwayat keluarga autoimunitas dan skrining autoantibodi dapat mengidentifikasi individu yang berisiko. Pengetahuan tentang gangguan ini bersama dengan asosiasi penyakit dapat menyebabkan diagnosis dan manajemen sebelumnya yang menghasilkan lebih sedikit morbiditas dan dalam beberapa kasus kematian. Kami akan meninjau penyakit autoimun spesifik organ endokrin, sindrom polimokrin autoimun, dan gangguan autoimun endokrin iatrogenik dengan penekanan pada imunopatogenesis yang diharapkan mengarah pada imunoterapi untuk perawatan klinis standar dan eksperimental.wp-1582842417972.jpg

Berbagai penyakit endokrin dimediasi oleh kekebalan dan sekarang dapat diprediksi.

Gangguan autoimun dapat menyebabkan diabetes mellitus

  • Berdasarkan klasifikasi American Diabetes Association, diabetes tipe 1A adalah bentuk diabetes yang dimediasi kekebalan, sedangkan tipe 1B mewakili bentuk diabetes yang tidak dimediasi dengan kerusakan sel beta yang menyebabkan defisiensi insulin absolut. Ada tambahan bentuk diabetes tergantung insulin dengan etiologi yang ditentukan. Diabetes tipe 2 secara keseluruhan adalah bentuk diabetes yang paling umum dan ditandai oleh resistensi insulin dan lebih sedikit kehilangan sel beta. Di Amerika Serikat dengan populasi sekitar 300 juta orang, ada sekitar 1,5 juta orang dengan diabetes tipe 1A dan sekitar 170.000 orang kurang dari usia 20. Insiden diabetes tipe 1A, mirip dengan penyakit yang dimediasi kekebalan lain seperti asma, adalah dua kali lipat kira-kira setiap 20 tahun (2). Diabetes hampir selalu berkembang dalam pengaturan kerentanan genetik yang paling baik ditentukan oleh polimorfisme alel HLA. Saat ini tidak ada obat yang dikenal untuk diabetes tipe 1A dan pengobatan untuk penyakit ini terdiri dari pemberian insulin seumur hidup. Imunoterapi yang ditujukan untuk mencegah kerusakan sel beta pada saat onset klinis sedang dipelajari secara aktif.
    Kerentanan Genetik
  • Ada bentuk-bentuk monogenik dan poligenik dari diabetes yang dimediasi imun dan non-imun. Diabetes non-imun monogenik meliputi diabetes mellitus neonatal permanen (PND), diabetes neonatal transien (TND), dan diabetes onset kematangan dari kaum muda (MODY). Secara umum anak-anak dengan gangguan ini tidak memiliki semua autoantibodi anti-pulau dan oleh karena itu uji autoantibodi dapat membantu mengidentifikasi anak-anak untuk dipertimbangkan untuk analisis genetik. Penting untuk mengidentifikasi individu yang tidak memiliki diabetes tipe 1A dengan perkiraan bahwa sekitar 1,5% anak yang menderita diabetes memiliki bentuk diabetes monogenik. Beberapa bentuk diabetes monogenik dilaporkan lebih baik diobati dengan terapi sulfonilurea daripada insulin (mis. Mutasi saluran kalium selektif sel beta sensitif ATP dan mutasi HNF-1alpha) dan diabetes karena mutasi glukokinase tidak memerlukan terapi sama sekali. Sekitar setengah dari diabetes neonatal permanen disebabkan oleh mutasi gen proinsulin yang menyebabkan hilangnya sel beta. Dua sindrom monogenik dengan diabetes yang dimediasi imun adalah sindrom APS-1 dan IPEX yang akan dibahas selanjutnya. Sisa dari bagian ini akan fokus pada bentuk diabetes poligenik yang lebih umum, diabetes tipe 1A.
  • Sekitar 1/300 orang dari populasi umum menderita diabetes tipe 1A dibandingkan dengan 1/20 saudara kandung pasien dengan diabetes tipe 1A. Tingkat kesesuaian untuk kembar monozigot dengan diabetes tipe 1A lebih besar dari 60%, dan analisis terbaru dari data kembar jangka panjang menunjukkan bahwa tidak ada usia bahwa kembar monozigotik awalnya sumbang tidak lagi berisiko. Dibandingkan dengan kembar monozigot, kembar dizigotik yang awalnya sumbang kurang sering positif untuk autoantibodi anti-pulau daripada saudara kandung non-kembar. Keturunan seorang ayah dengan diabetes tipe 1A memiliki risiko lebih besar dibandingkan dengan keturunan seorang ibu .ster pada individu dan kerabat mereka. Riwayat keluarga autoimunitas dan skrining autoantibodi dapat mengidentifikasi individu yang berisiko. Pengetahuan tentang gangguan ini bersama dengan asosiasi penyakit dapat menyebabkan diagnosis dan manajemen sebelumnya yang menghasilkan lebih sedikit morbiditas dan dalam beberapa kasus kematian. Penyakit autoimun spesifik organ endokrin, sindrom polimokrin autoimun, dan gangguan autoimun endokrin iatrogenik dengan penekanan pada imunopatogenesis yang diharapkan mengarah pada imunoterapi untuk perawatan klinis standar dan eksperimental.
  • Penentu utama kerentanan genetik terhadap diabetes tipe 1A diberikan oleh gen di kompleks HLA, yang dibagi menjadi tiga wilayah: kelas I, II, dan III. Alel gen kelas II, DQ dan DR (dan sedikit banyak DP), adalah penentu paling penting dari diabetes tipe 1A. Molekul kelas II ini diekspresikan pada sel penyaji antigen (makrofag, sel dendritik, dan sel B) dan menghadirkan antigen pada limfosit T CD4 +. Haplotipe DR3 dan DR4 sangat terkait dengan diabetes tipe 1A dengan lebih dari 90% orang dengan diabetes tipe 1A memiliki satu atau kedua haplotipe ini dibandingkan 40% populasi AS. Setiap urutan asam amino unik dari DR dan DQ diberi nomor. Karena DRA tidak bervariasi, haplotip dapat didefinisikan oleh DRB, DQA, dan alel DQB tertentu. Haplotipe DR4 risiko tertinggi bervariasi pada DR dan DQ dengan DRB1 * 0401, DRB1 * 0402, DRB1 * 0405 dan DQA1 * 0301, DQB1 * 0302. Haplotip DR3 hampir selalu dilestarikan dengan DRB1 * 03 dikombinasikan dengan DQA1 * 0501, DQB1 * 0201. Genotipe risiko tertinggi memiliki DR3 DQB1 * 0201 / DR4 DQB1 * 0302. Genotipe ini terjadi pada 30 hingga 50% anak yang menderita diabetes tipe 1A; sekitar 50% anak-anak yang menderita diabetes tipe 1A sebelum usia lima tahun adalah DR3 / 4 heterozigot dibandingkan 30% orang dewasa muda yang menderita diabetes tipe 1A dan 2,4% dari populasi umum di Denver, Colorado. Risiko berlebih untuk haplotipe heterozigot mungkin terkait dengan molekul DQ transkode (DQA dan DQB yang dikodekan oleh kromosom berbeda) yang dapat terbentuk pada DR3 / 4 individu heterozigot, yaitu DQA1 * 0501 / DQB1 * 0302.
  • Selain gen HLA, banyak lokus genetik yang berkontribusi terhadap risiko diabetes telah terlibat melalui studi asosiasi genome, yang melibatkan menganalisis ribuan polimorfisme nukleotida tunggal dari populasi besar untuk menemukan alel yang terkait dengan penyakit tertentu. Alel ini dapat meningkatkan risiko, yaitu alel berisiko tinggi, atau melindungi terhadap penyakit tertentu. Sementara alel HLA memberi risiko tertinggi, beberapa polimorfisme genetik non-HLA memodifikasi risiko penyakit. Kelompok jumlah variabel berulang pengulangan nukleotida tandem (VNTR) 5 gene dari gen insulin melindungi terhadap diabetes. Menurunnya risiko diabetes berhubungan dengan pesan insulin yang lebih besar di timus dan penghapusan sel T autoreaktif di timus (10). Alel dari gen yang teridentifikasi lainnya terutama mempengaruhi fungsi kekebalan tubuh seperti protein tirosin fosfatase, non-reseptor 22 (PTPN22) yang mengatur pensinyalan reseptor sel T. Perubahan asam amino tunggal R620W PTPN22 mengurangi pensinyalan reseptor sel T (fungsi) dan meningkatkan risiko banyak gangguan autoimun termasuk diabetes tipe 1A, penyakit Addison, penyakit Grave, penyakit rheumatoid arthritis, dan lain-lain. Baru-baru ini, analisis GWAS lebih lanjut mengidentifikasi dua lokus tambahan, UBASH3A dan BACH2, terkait dengan diabetes tipe 1A; lokus memiliki OR = 1,16 dan 1,13, masing-masing. Kedua lokus ini divalidasi dari dua populasi yang terpisah, Konsorsium Pengendalian Kasus Wellcome Trust dan Trial Kontrol dan Komplikasi Diabetes / Epidemiologi Intervensi Diabetes dan Kelompok Komplikasi.

Faktor lingkungan

  • Insiden diabetes tipe 1A meningkat secara dramatis pada tingkat 3-5% per tahun selama 50 tahun terakhir dan peningkatan yang cepat ini tidak dapat dijelaskan oleh genetika. Tidak ada bukti bahwa epidemi diabetes tipe 1A telah mereda di Finlandia, salah satu negara dengan insiden tertinggi. Peningkatan kejadian diabetes paling nyata pada anak-anak kurang dari 5 tahun. Pengamatan ini menunjukkan bahwa faktor lingkungan meningkatkan risiko diabetes telah diperkenalkan atau faktor penurunan risiko telah dihapus. Diabetes Autoimmunity Study of the Young (DAISY) tidak menemukan bukti bahwa produk susu sapi, vaksinasi, atau infeksi enteroviral berkontribusi terhadap risiko diabetes tetapi telah berimplikasi pada penurunan asupan asam lemak omega-3 dan pengenalan sereal awal. Tampaknya ada jendela dari usia 4 hingga 6 bulan di mana pengenalan sereal awal tidak terkait dengan peningkatan risiko autoimunitas pulau, karena anak-anak yang menerima paparan sereal awal kurang dari 3 bulan atau setelah 7 bulan memiliki risiko lebih tinggi untuk mengembangkan autoantibody pulau kecil. Suplemen asam lemak Omega-3 pada anak-anak dengan peningkatan risiko genetik diabetes dikaitkan dengan penurunan risiko autoimunitas pulau. Ada beberapa penelitian yang menunjukkan hubungan antara suplementasi vitamin D selama tahun pertama kehidupan dan penurunan risiko diabetes. Sebuah studi prospektif besar autoimunitas pulau gagal mengkonfirmasi hubungan antara risiko diabetes tipe 1A dan serum alpha dan konsentrasi gamma-tocopherol, bentuk utama vitamin E dalam makanan dan jaringan manusia.
  • Pengaruh epigenetik cenderung dievaluasi dalam penelitian di masa depan untuk risiko diabetes. Hypermethylation telah dikaitkan dengan suplemen makanan , dan ada ketidaksesuaian metilasi antara kembar monozigotik meningkat dengan bertambahnya usia.

Patogenesis

  • Diabetes tipe 1A adalah penyakit yang dimediasi sel T di mana sel T menginfiltrasi pulau-pulau yang menyebabkan insulitis dan akhirnya kematian sel-B, penurunan produksi insulin, dan diabetes yang bergantung pada insulin. Pada individu yang secara genetik rentan, perkembangan diabetes terjadi secara bertahap.
  • Adanya autoantibodi terhadap antigen sel pulau adalah indikasi pertama untuk pengembangan diabetes dan individu mempertahankan massa sel β yang cukup pada awalnya untuk euglikemia. Saat ini ada empat autoantibodi yang digunakan untuk memprediksi perkembangan diabetes tipe 1A: antibodi terhadap glutamic acid decarboxylase (GAD65), protein seperti tirosin fosfatase (ICA512 juga disebut IA-2), insulin, dan transporter seng T8 yang baru ditemukan (ZnT8). ).
  • Mengikuti perkembangan autoantibodi, ada pelepasan progresif dari pelepasan insulin saat respon autoimun berlangsung. Selama tahap-tahap selanjutnya, pasien secara progresif mengembangkan hiperglikemia subklinis. Pada tahap akhir perkembangan, penurunan kadar C-peptida menyebabkan pasien menunjukkan tanda-tanda diabetes yang jelas.

Penanganan

  • Pengobatan diabetes tipe 1 andalan adalah terapi insulin. Selama beberapa tahun terakhir, berbagai kemajuan dalam persiapan insulin, pemberian insulin, dan pemantauan glukosa telah meningkatkan pengobatan. Beberapa insulin analog memberikan onset aksi yang lebih cepat atau durasi yang lebih lama dan mengurangi variabilitas penyerapan insulin. Pompa insulin memungkinkan pemberian insulin yang lebih fisiologis sepanjang hari. Sistem pemantauan glukosa kontinu (CGMS) telah dikembangkan dan mengukur kadar glukosa cairan interstial. CGMS menilai tren glukosa darah dan menyediakan alarm untuk kadar glukosa darah tinggi dan rendah. Masih ada kebutuhan untuk mengkalibrasi monitor dan mengkonfirmasi nilai glukosa darah rendah dengan penentuan glukosa jari. Ada penelitian yang sedang berlangsung dengan monitor CGMS mengendalikan pengiriman insulin dari pompa insulin.
  • Meskipun pengobatan dengan terapi insulin, komplikasi jangka panjang, termasuk nefropati, retinopati, neuropati, dan penyakit kardiovaskular, dapat terjadi. Sementara kemajuan untuk menyelesaikan ketergantungan insulin terjadi dengan cepat setelah onset klinis, awalnya setelah diagnosis pankreas mampu menghasilkan sejumlah besar insulin; saat ini intervensi imunologis dapat menyelamatkan fungsi sel beta dan mengurangi ketergantungan pada insulin. Dua jaringan internasional yang melakukan uji imunoterapi, Immune Tolerance Network dan TrialNet, telah dibentuk. Imunoterapi pada diabetes tipe 1A bertujuan untuk mengubah proses kekebalan yang mendasari yang mengakibatkan hilangnya sel beta. Terapi-terapi ini terdiri dari agen-agen yang tidak spesifik antigen dan yang spesifik antigen. Terapi spesifik non-antigen menargetkan berbagai komponen sistem kekebalan tubuh dan termasuk yang diarahkan terhadap sel T (antibodi monoklonal anti-CD3, anti-thymocyte globulin, dan cyclosporine), sel B (antibodi monoclonal anti-CD20), dan komponen lain dari sistem kekebalan tubuh. Terapi berbasis antigen diyakini memediasi toleransi imun terhadap antigen yang menghasilkan autoimunitas terhadap sel beta. Terapi ini termasuk vaksin dengan GAD, rantai B insulin, dan peptida insulin lainnya (Tabel II). Banyak terapi ini telah membalikkan hiperglikemia pada tikus NOD dan beberapa terapi menunjukkan harapan dalam mengubah proses kekebalan yang mendasarinya pada manusia.

Referensi

  • Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diab care. 2008 January; 1:31. S55–S60.
  • Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Ropero S, Setien F, Ballestar ML, Heine-Suner D, Cigudosa JC, Urioste M, Benitez J, Boix-Chornet M, Sanchez-Aguilera A, Ling C, Carlsson E, Poulsen P, Vaag A, Stephan Z, Spector TD, Wu YZ, Plass C, Esteller M. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 July 26;102(30):10604–9.
  • Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, Moua O, Sarkar SA, Gottlieb P, Rewers M, Eisenbarth GS, Jensen J, Davidson HW, Hutton JC. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 October 23;104(43):17040–5
  • Moriyama H, Wen L, Abiru N, Liu E, Yu L, Miao D, Gianani R, Wong FS, Eisenbarth GS. Induction and acceleration of insulitis/diabetes in mice with a viral mimic (polyinosinic-polycytidylic acid) and an insulin self-peptide. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 April 16;99(8):5539–44.
  • Hutton JC, Eisenbarth GS. A pancreatic {beta}-cell-specific homolog of glucose-6-phosphatase emerges as a major target of cell-mediated autoimmunity in diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 July 14;100:8626–8
  • Willcox A, Richardson SJ, Bone AJ, Foulis AK, Morgan NG. Analysis of islet inflammation in human type 1 diabetes. Clin Exp Immunol. 2009 February;155(2):173–81
  • Achenbach P, Bonifacio E, Ziegler AG. Predicting type 1 diabetes. Curr Diab Rep. 2005 April;5(2):98–103.
  • Verge CF, Gianani R, Kawasaki E, Yu L, Pietropaolo M, Jackson RA, Chase HP, Eisenbarth GS. Prediction of type I diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. diab. 1996;45(7):926–33.
  • Achenbach P, Warncke K, Reiter J, Williams AJ, Ziegler AG, Bingley PJ, Bonifacio E. Type 1 diabetes risk assessment: improvement by follow-up measurements in young islet autoantibody-positive relatives. Diabetologia. 2006 December;49(12):2969–76
  • Wenzlau JM, Moua O, Sarkar SA, Yu L, Rewers M, Eisenbarth GS, Davidson HW, Hutton JC. SlC30A8 is a major target of humoral autoimmunity in type 1 diabetes and a predictive marker in prediabetes. Ann N Y Acad Sci. 2008 December;1150:256–9.
  • The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329(14):977–86.
  • Staeva-Vieira T, Peakman M, von Herrath M. Translational Mini-Review Series on Type 1 Diabetes: Immune-based therapeutic approaches for type 1 diabetes. Clin Exp Immunol. 2007 April;148(1):17–31
  • Uchigata Y, Kuwata S, Tsushima T, Tokunaga K, Miyamoto M, Tsuchikawa K, Hirata Y, Juji T, Omori Y. Patients with Graves’ disease who developed insulin autoimmune syndrome (Hirata disease) possess HLA-Bw62/Cw4/DR4 carrying DRB1*0406. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77:249–54
  • Harjutsalo V, Sjoberg L, Tuomilehto J. Time trends in the incidence of type 1 diabetes in Finnish children: a cohort study. Lancet. 2008 May 24;371(9626):1777–82
  • Erlich H, Valdes AM, Noble J, Carlson JA, Varney M, Concannon P, Mychaleckyj JC, Todd JA, Bonella P, Fear AL, Lavant E, Louey A, Moonsamy P. HLA DR-DQ Haplotypes and Genotypes and Type 1 Diabetes Risk: Analysis of the Type 1 Diabetes Genetics Consortium Families. Diabetes. 2008 February 5;57:1084–92.
  • Murphy R, Ellard S, Hattersley AT. Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic beta-cell diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 April;4(4):200–13
  • Redondo MJ, Jeffrey J, Fain PR, Eisenbarth GS, Orban T. Concordance for islet autoimmunity among monozygotic twins. N Engl J Med. 2008 December 25;359(26):2849–50.
  • Redondo MJ, Fain PR, Krischer JP, Yu L, Cuthbertson D, Winter WE, Eisenbarth GS. Expression of beta-cell autoimmunity does not differ between potential dizygotic twins and siblings of patients with type 1 diabetes. J Autoimmun. 2004 November;23(3):275–9.
  • Bonifacio E, Pfluger M, Marienfeld S, Winkler C, Hummel M, Ziegler AG. Maternal type 1 diabetes reduces the risk of islet autoantibodies: relationships with birthweight and maternal HbA(1c) Diabetologia. 2008 July;51(7):1245–52. [PubMed]
  • Lie BA, Ronningen KS, Akselsen HE, Thorsby E, Undlien DE. Application and interpretation of transmission/disequilibrium tests: transmission of HLA-DQ haplotypes to unaffected siblings in 526 families with type 1 diabetes. Am J Hum Genet. 2000 February;66(2):740–3.
  • Todd JA, Walker NM, Cooper JD, Smyth DJ, Downes K, Plagnol V, Bailey R, Nejentsev S, Field SF, Payne F, Lowe CE, Szeszko JS, Hafler JP, Zeitels L, Yang JH, Vella A, Nutland S, Stevens HE, Schuilenburg H, Coleman G, Maisuria M, Meadows W, Smink LJ, Healy B, Burren OS, et al. Robust associations of four new chromosome regions from genome-wide analyses of type 1 diabetes. Nat Genet. 2007 July;39(7):857–64.
  • Pugliese A, Zeller M, Fernandez A, Jr, Zalcberg LJ, Bartlett RJ, Ricordi C, Pietropaolo M, Eisenbarth GS, Bennett ST, Patel DD. The insulin gene is transcribed in the human thymus and transcription levels correlated with allelic variation at the INS VNTR-IDDM2 susceptibility locus for type 1 diabetes. Nature Genetics. 1997;15(3):293–7
  • Vang T, Congia M, Macis MD, Musumeci L, Orru V, Zavattari P, Nika K, Tautz L, Tasken K, Cucca F, Mustelin T, Bottini N. Autoimmune-associated lymphoid tyrosine phosphatase is a gain-of-function variant. Nat Genet. 2005 November 6;37(12):1317–9
  • Grant SF, Qu HQ, Bradfield JP, Marchand L, Kim CE, Glessner JT, Grabs R, Taback SP, Frackelton EC, Eckert AW, Annaiah K, Lawson ML, Otieno FG, Santa E, Shaner JL, Smith RM, Skraban R, Imielinski M, Chiavacci RM, Grundmeier RW, Stanley CA, Kirsch SE, Waggott D, Paterson AD, Monos DS, et al. Follow-up analysis of genome-wide association data identifies novel loci for type 1 diabetes. diab. 2009 January;58(1):290–5
  • Harjutsalo V, Sjoberg L, Tuomilehto J. Time trends in the incidence of type 1 diabetes in Finnish children: a cohort study. Lancet. 2008 May 24;371(9626):1777–82.
  • Norris JM, Yin X, Lamb MM, Barriga K, Seifert J, Hoffman M, Orton HD, Baron AE, Clare-Salzler M, Chase HP, Szabo NJ, Erlich H, Eisenbarth GS, Rewers M. Omega-3 polyunsaturated fatty acid intake and islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes. JAMA. 2007 September 26;298(12):1420–8.
  • Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, Hoffman M, Eisenbarth GS, Erlich H, Rewers M. Timing of cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. The Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) JAMA. 2003;290(13):1713–20.
  • Norris JM, Yin X, Lamb MM, Barriga K, Seifert J, Hoffman M, Orton HD, Baron AE, Clare-Salzler M, Chase HP, Szabo NJ, Erlich H, Eisenbarth GS, Rewers M. Omega-3 polyunsaturated fatty acid intake and islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes. JAMA. 2007 September 26;298(12):1420–8.
  • Uusitalo L, Nevalainen J, Niinisto S, Alfthan G, Sundvall J, Korhonen T, Kenward MG, Oja H, Veijola R, Simell O, Ilonen J, Knip M, Virtanen SM. Serum alpha- and gamma-tocopherol concentrations and risk of advanced beta cell autoimmunity in children with HLA-conferred susceptibility to type 1 diabetes mellitus. Diabetologia. 2008 May;51(5):773–80
  • Waterland RA, Jirtle RL. Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation. Mol Cell Biol. 2003 August;23(15):5293–300.

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s