Disregulasi fungsi sel-T pada lansia

wp-1579581166372.jpg

Disregulasi fungsi sel-T pada lansia

Widodo Judarwanto

Fungsi sistem kekebalan tubuh adalah untuk menjaga integritas tubuh dengan bertahan melawan infeksi, kanker, penyakit autoimun dan penyakit kronis yang berhubungan dengan peradangan.  Respons imun diketahui menjadi rusak karena penuaan, yang mengarah pada penurunan umur panjang dan penampilan penyakit yang berkaitan dengan usia. Perubahan paling penting terjadi pada imunitas sel-T, dan dimanifestasikan terutama sebagai perubahan ekspansi klon sel dengan spesifisitas antigen terbatas. Penyebab perubahan ini adalah multifaktorial, dan termasuk involusi timus, perubahan subset sel T dan perubahan transduksi sinyal.

Konsekuensi klinis dari perubahan ini tidak didefinisikan dengan baik, kecuali dampak negatifnya yang sangat penting pada pertahanan terhadap infeksi, terutama oleh patogen baru, dan penurunan respons terhadap vaksinasi. Mempertimbangkan konsekuensi kesehatan masyarakat dari penurunan kompetensi kekebalan tubuh di usia tua, strategi modulasi respons imun diinginkan untuk mengurangi beban kesehatan bagi lansia dan meningkatkan kualitas hidup mereka.

Umur manusia ditandai oleh kelemahan fisik dan fisiologis yang sangat mempengaruhi sistem kekebalan tubuh. Dalam konteks ini penuaan dikaitkan dengan penurunan imunitas adaptif dan bawaan yang ditetapkan sebagai imunosenensi. Immunosenescence adalah konsep baru yang mencerminkan perubahan restrukturisasi bawaan terkait fungsi imun bawaan dan. Jadi, orang lanjut usia biasanya mengalami peradangan kronis tingkat rendah, tingkat infeksi yang lebih tinggi, dan penyakit kronis. Sebuah studi tentang perubahan dalam sistem kekebalan tubuh selama penuaan dapat memberikan biomarker yang berpotensi berguna untuk evaluasi pengobatan penuaan imun. Sistem kekebalan adalah hasil dari interaksi antara imunitas bawaan dan adaptif, namun dampak penuaan pada fungsi ini tidak jelas.

Selama penuaan, penuaan kekebalan tubuh adalah proses yang mempengaruhi seluruh sistem kekebalan tubuh. Ini sesuai dengan beberapa perubahan pada sistem kekebalan tubuh, yang menghasilkan tingkat infeksi dan peningkatan penyakit yang lebih tinggi. Selain itu, perubahan sistem kekebalan tubuh selama penuaan dapat memberikan biomarker yang berpotensi berguna untuk evaluasi pengobatan penuaan imun.

TEORI DEREGULASI

Penuaan dikaitkan dengan berbagai perubahan dalam parameter kekebalan tubuh, oleh karena itu banyak penulis mempostulatkan bahwa penyakit yang berkaitan dengan usia ini dapat dijelaskan, setidaknya sebagian, oleh deregulasi keseluruhan dalam respon sistem kekebalan tubuh. Ini didukung oleh gangguan terkait usia terhadap keseimbangan isoform yang diekspresikan secara alternatif untuk gen-gen tertentu, yang menunjukkan bahwa modifikasi pemrosesan mRNA mungkin merupakan fitur penuaan manusia. Pengaturan yang diamati dari reseptor seperti tol (TLRs) dan reseptor seperti anggukan (NLRs) selama proses penuaan dapat berkontribusi pada kurangnya pengakuan efektif patogen penyerang atau flora komensal. Efek ini menghasilkan aktivasi sel imun sekunder yang menyimpang dan secara signifikan dapat berkontribusi terhadap morbiditas dan mortalitas pada usia lanjut.

EFEK PENUAAN PADA SISTEM KEKEBALAN

Mekanisme respons yang terkait dengan sistem kekebalan tubuh dibagi menjadi kekebalan bawaan dan adaptif (Dunkelberger dan Song 2010, Iwasaki dan Medzhitov 2015). Yang pertama berkaitan dengan hambatan anatomi dan biokimia, respon seluler tidak spesifik yang dimediasi oleh monosit, pembunuh alami (NK) dan sel dendritik. Yang kedua berkaitan dengan fakta bahwa respons terhadap antigen spesifik dimediasi oleh limfosit B dan. Keduanya terlibat dalam penuaan imun, di mana respons adaptif paling terpengaruh dalam proses ini.

T LYMPHOCYTES

  • T Limfosit dapat dibagi menjadi antigen mengenali CD4 dan CD8 dalam konteks MHC . Penuaan dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap infeksi dan penyakit. Ini juga terkait dengan fungsionalitas yang berkurang dan distribusi sel-sel imun yang berubah, terutama sel-sel T.
  • Regresi thymus yang berhubungan dengan usia dikaitkan dengan penurunan output sel T naif. Diperkirakan berkontribusi pada pengurangan keragaman sel T yang terlihat pada individu yang lebih tua dan dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap infeksi, penyakit autoimun, dan kanker (Palmer 2013). Stres oksidatif dan peningkatan muatan antigenik kronis dengan bertambahnya usia mengurangi kerentanan limfosit terhadap kematian sel yang dipicu kerusakan dan meningkatkan status proinflamasi yang mengarah pada peningkatan aktivasi yang diinduksi kematian sel.
  • Perubahan pola penghambatan saluran kalium limfosit, pengatur kinetika pemasukan kalsium, mungkin berkontribusi pada perkembangan perubahan fungsi sel T yang berkaitan dengan usia. Ini juga menghadirkan pengurangan reseptor membran seperti CD28 (penting dalam aktivasi limfosit) dan CD27 (kapasitas proliferasi terbatas oleh limfosit T). Selain penurunan kadar kalsium intraseluler dan perubahan jalur transduksi sinyal NF kB dan MAPK telah diamati. Baru-baru ini penurunan miR-181a telah dikaitkan dengan usia, ini mengontrol aktivasi limfosit melalui reseptor sel T mereka. Penurunan ini menghasilkan aktivasi sel yang buruk dan juga mengenali autoantigen
  • Isoform p53 endogen Δ133p53 dan p53β adalah pengatur proliferasi dan penuaan fisiologis pada limfosit T manusia in vivo. Sebaliknya, knock133p53 knockdown atau p53β overexpression dalam sel CD8 + CD28 + menghambat proliferasi sel dan menginduksi penuaan (Mondal et al. 2013). Limfopenia sel T CD4 adalah cacat sel T penting yang terkait dengan penuaan. Sementara itu, pengikatan menin pada lokus Bach2 dan ekspresi Bach2 menurun pada sel T CD4 tua. Kekurangan Menin spesifik sel T menghasilkan penuaan dini sel T CD4, yang disertai dengan fenotip sekresi terkait-penuaan setelah stimulasi antigenik dan produksi sitokin yang tidak teratur. Pada individu yang menua, penurunan kapasitas priming sel-T CD8 in vitro lebih lanjut dikaitkan dengan respon imun primer yang buruk in vivo. Defisit imun ini kemungkinan muncul sebagai akibat dari cacat seluler intrinsik dan pengurangan ukuran kumpulan sel T CD8 + naif. Immunosenescence tampaknya diucapkan pada pasien dengan kanker payudara, dengan sel T CD8 + tua berperan.
  • Perubahan rasio TH17 / Treg (sel TH17 secara signifikan meningkat pada individu yang lebih tua sedangkan Treg berkurang) dalam kombinasi dengan perubahan ekspresi sitokin selama penuaan dapat berkontribusi pada ketidakseimbangan antara respon imun pro-inflamasi dan anti-inflamasi. Ini menunjukkan kerentanan yang lebih tinggi untuk mengembangkan penyakit inflamasi dengan bertambahnya usia

Referensi

  • Fulop T, Larbi A, Wikby A, Mocchegiani E, Hirokawa K, Pawelec G. Dysregulation of T-cell function in the elderly : scientific basis and clinical implications. Drugs Aging. 2005;22(7):589-603
  • Grubeck-Loebenstein B, Wick G. The aging of the immune system. Annu Rev Immunol 2002; 80: 248–90
  • Hirokawa K, Utsuyama M, Kasai M, et al. Understanding the mechanism of age-change of thymic function to promote T-cell differentiation. Immunol Lett 1994; 40: 269–77
  • Fagnoni FF, Vescovini R, Passeri G, et al. Shortage of circulating naive CD8+ T cells provides new insights on immunodeficiency in aging. Blood 2000; 95: 2860–8
  • Mocchegiani E, Giacconi R, Cipriano C, et al. The variations during the circadian cycle of liver CD Id-unrestricted NK1.1+TCR gamma/delta+ cells lead to successful ageing: role of metallothionein/IL-6/gpl30/PARP-l interplay in very old mice. Exp Gerontol 2004; 39: 775–88
  • Looney RJ, Falsey A, Campbell D, et al. Role of cytome-galovirus in the T cell changes seen in elderly individuals. Clin Immunol 1999; 90: 213–9
  • Pawelec G. Immunosenescence impact in the young as well as the old. Mech Age Dev 1999; 108: 1–7
  • Hirokawa K. Immunity and aging. In: Pathy MSJ, editor. Principles and practice of geriatric medicine. 3rd ed. New York: John Wiley and Sons, 1998: 35–47
  • O’Mahony L, Holland J, Jackson J, et al. Quantitative intracellu-lar cytokine measurement: age-related changes in proinflam-matory cytokine production. Clin Exp Immunol 1998; 113: 213–9
  • Ferrucci L, Harris TB, Guralnik JM, et al. Serum IL-6 level and the development of disability in older persons. J Am Geriatr Soc 1999; 47: 639–46
  • Plackett TP, Boehmer ED, Faunce DE, et al. Aging and innate immune cells. J Leukoc Biol 2004; 76: 291–9
  • Garcia GG, Miller RA. Age-dependent defects in TCR-trig-gered cytoskeletal rearrangement in CD4+ T cells. J Immunol 2002; 169: 5021–7
  • Fulop T, Larbi A, Douziech N, et al. Signal transduction and functional changes in neutrophils with aging. Aging Cell 2004; 3: 217–26
  • Pawelec G, Hirokawa K, Fulop T. T cell signalling with aging. Mech Ageing Dev 2001; 122: 1613–37Sutmuller RP, van Duivenvoorde LM, van Elsas A, et al. Synergism of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade and depletion of CD25(in+) regulatory T cells in antitumor therapy reveals alternative pathways for suppression of autoreactive cytotoxic T lymphocyte responses. J Exp Med 2001; 194: 823–32
  • Mocchegiani E, Straub RH. Possible new anti-aging strategies related to neuroendocrine-immune interactions. In: Straub RH, Mocchegiani E, editors. The neuroendocrine immune network in aging. Neuroimmune biology. Vol 4. Amsterdam: Elsevier, 2004: 399–409

wp-1582798280096.jpg

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s