Pola imunologis dan endokrinologis dalam etiopatogenesis ADHD

Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) adalah gangguan perkembangan saraf yang paling umum di antara anak-anak. Ada 3 subtipe ADHD: (1) dengan gejala lalai yang lazim (2) dengan gejala hiperaktif-impulsif yang umum dan (3) subtipe gabungan. Ini biasanya memanifestasikan dirinya sebelum usia 7 tahun dan terjadi lebih sering pada anak laki-laki daripada perempuan. Diagnosis didiagnosis ketika hiperaktif, impulsif, dan lalai berlangsung lama, muncul setidaknya di dua lingkungan dan intensitasnya mengganggu fungsi anak.

ADHD adalah salah satu gangguan neurobehavioural yang paling umum dengan kelainan otak morfologis dan fungsional. Namun, ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa kelainan pada sistem kekebalan dan endokrin juga dapat menjelaskan patogenesis ADHD.

Attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) adalah gangguan perkembangan saraf kronis yang menyebabkan hiperaktif, perilaku impulsif dan masalah perhatian. Kondisi ini mempengaruhi terutama anak-anak dan remaja, tetapi juga dapat berlanjut sampai dewasa. Selain itu, anak laki-laki tiga kali lebih mungkin mengembangkan ADHD daripada anak perempuan.

Penyebab ADHD belum sepenuhnya dipahami hingga saat ini. Sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa kondisi ini dapat dikaitkan dengan kelainan dalam fungsi sistem dopaminergik, noradrenergik, dan / atau serotonergik. Selain itu, kelainan ini mungkin terkait dengan defisit volume otak yang diamati pada pasien dengan ADHD yang ditemukan di korteks prefrontal, striatum dan otak kecil. Namun, temuan terbaru menunjukkan bahwa hormon steroid juga dapat berkontribusi terhadap patogenesis ADHD. Sebagai contoh, disarankan bahwa paparan prenatal terhadap kadar testosteron tinggi dapat meningkatkan risiko ADHD dini pada anak laki-laki dan perempuan. Ada juga bukti bahwa testosteron dapat meningkatkan ekspresi mRNA transporter dopamin dan vesicular monoamine di substantia nigra dan, dengan cara ini, dapat mengubah respons dopamin dari jalur nigrostriatal yang disfungsional pada anak-anak dengan ADHD.

wp-1579571548430.jpg

Penyebab ADHD tidak terkenal tetapi penelitian terbaru menunjukkan bahwa faktor genetik sangat penting. Juga beberapa pengaruh lingkungan yang meningkatkan risiko pengembangan ADHD telah diidentifikasi. Baru-baru ini, telah dipostulatkan bahwa berkurangnya aktivitas sistem dopaminergik dan noradrenergik memainkan peran penting dalam patogenesis ADHD. Hal ini dibuktikan oleh fakta bahwa obat-obatan yang mengintensifkan transmisi noradrenergik dan dopaminergik adalah yang paling berhasil untuk pengobatan ADHD. Saat ini, telah dipostulatkan bahwa gangguan pada sistem endokrin dan kekebalan terlibat dalam patogenesis ADHD. Interkoneksi antara fungsi-fungsi sistem ini dan fungsi neurotransmiter lebih dikenal sekarang dan menunjukkan bahwa gangguan dalam kerja sama mereka dapat terlibat dalam beberapa gangguan kejiwaan. Dalam kasus ADHD, sebagian besar data terkait dengan gangguan dalam aktivitas aktivitas aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA). Secara khusus, tingkat kortisol yang lebih rendah pada anak-anak dengan ADHD, terutama pada ADHD tipe hiperaktif-impulsif, gangguan pada ritme sirkadian steroid ini dan kurangnya penghambatannya oleh deksametason telah didokumentasikan. Banyak data klinis menunjukkan bahwa pada anak-anak dengan ADHD, stres psikologis membangkitkan aktivasi aksis HPA yang lebih lemah daripada pada kelompok kontrol.

Peningkatan kadar serum dan / atau jaringan yang signifikan dari sitokin, kemokin dan penanda stres oksidatif serta perubahan volumetrik dan neurokimiawi dalam mPFC SHR remaja dapat menyarankan kerjasama sistem saraf dan kekebalan dalam patogenesis ADHD. Peningkatan kadar hormon steroid dalam pematangan SHR mungkin merupakan efek kompensasi yang terlibat dalam mengurangi peradangan dan gejala ADHD.

Lebih tepatnya, jalur ini menyampaikan sinyal dari substantia nigra ke inti berekor dan putamen yang terlibat dalam kontrol motorik. Pada gilirannya, estrogen dan progesteron tampaknya memodulasi konsentrasi dopamin striatal ekstraseluler pada tikus betina, tetapi tidak pada pejantan. Selain itu, wanita dengan kadar estrogen yang lebih rendah selama seluruh siklus mungkin cenderung mengalami gejala ADHD yang lebih tinggi. Partisipasi kortikosteroid dalam perjalanan ADHD juga harus dianggap sebagai paparan prenatal terhadap hormon-hormon ini, mirip dengan testosteron, dapat menyebabkan risiko kesehatan mental seperti ADHD. Selain itu, kadar hormon yang rendah ini dapat mengganggu aktivitas poros hipotalamus-hipofisis-adrenal, yang terlibat dalam emosi, pembelajaran, dan perhatian (untuk ulasan, lihat Smith 2006). Selain itu, seperti yang diterima secara luas, glukokortikoid mungkin menurunkan regulasi sejumlah besar sitokin, seperti interleukin (IL) -1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-12, IL-18 dan tumor necrosis factor alpha (TNF- α) serta kemokin, seperti yang diatur pada aktivasi, sel T normal yang diekspresikan dan disekresikan (RANTES) dan protein kemoatraktan monosit-1 (MCP-1). Namun, sitokin anti-inflamasi seperti IL-10 dan mengubah faktor pertumbuhan beta (TGF-β), serta kemokin IP-10, diatur oleh hormon-hormon ini. Menariknya, kadar IL-6 dan IL-10 serum yang lebih tinggi baru-baru ini dilaporkan pada anak-anak dengan ADHD. Selain itu, kadar sitokin pro-inflamasi berkorelasi dengan keparahan gejala ADHD. Selain itu, tingkat berbagai sitokin yang terdeteksi, termasuk IL-2, IL-5, IL-10 dan TNF-β, juga dilaporkan dalam cairan serebrospinal anak-anak dengan ADHD. Dengan demikian, semua informasi ini bertepatan dengan fakta bahwa sitokin dapat mengatur ganglia basal dan memainkan peran penting dalam sintesis dopamin di otak, yang, seperti dijelaskan di atas, terlibat dalam ADHD. Dengan demikian, dapat dibayangkan bahwa perubahan dalam konsentrasi sitokin dapat berpengaruh dalam patogenesis kondisi ini. Selain itu, pemberian IL-1β, IL-2 dan IL-6 pada tikus mengurangi kadar dopamin di otak, mirip dengan pasien ADHD. Selain itu, baik glukokortikoid dan sitokin dapat meningkatkan stres oksidatif  yang baru-baru ini dilaporkan pada anak-anak dengan ADHD.

Secara keseluruhan, semua temuan yang disajikan di atas menunjukkan bahwa sistem kekebalan, endokrin dan saraf dapat bekerja sama dalam patogenesis ADHD. Untuk menguji hipotesis ini, penelitian ini dirancang dengan cara berikut. Semua percobaan dilakukan menggunakan tikus hipertensi spontan (SHRs) yang dianggap sebagai model hewan ADHD yang divalidasi, dan tikus Wistar Kyoto (WKYs) berfungsi sebagai strain kontrol. Untuk mengevaluasi kemungkinan pengaruh sistem kekebalan dan endokrin dalam patogenesis ADHD, isi sitokin, kemokin, penanda stres oksidatif dan parameter metabolisme, serta hormon steroid dan enzim steroidogenik, dibandingkan dalam SHR dan WKY dalam darah tepi dan / atau jaringan adrenal dan limpa menggunakan kit ELISA komersial. Untuk mengevaluasi kelainan otak yang dilaporkan pada individu yang terkena ADHD dalam berbagai penelitian  dan kemungkinan perubahan imun dan endokrin yang terdeteksi dalam penelitian ini, volume korteks prefrontal medial (mPFC) serta kepadatan dopamin 2 (D2) ) sel yang mengekspresikan reseptor dan serat saraf yang mengandung tirosin hidroksilase (TH) di dalamnya juga dibandingkan dalam SHR dan WKY menggunakan imunohistokimia berlabel tunggal.

PFC dipilih untuk diselidiki karena banyak penelitian tentang ADHD menunjukkan kelemahan pada PFC, yang paling berkembang dari korteks asosiasi. Selain itu, studi pencitraan telah menunjukkan bahwa pasien dengan ADHD memiliki perubahan dalam morfologi dan sirkuit PFC dan menunjukkan aktivasi PFC yang lebih lemah ketika mencoba untuk mengatur perhatian dan perilaku. Reseptor dopamin D2 dipilih karena ada bukti bahwa ia dapat memediasi hiperaktif dan respons terhadap psikostimulan pada individu yang terkena ADHD. TH diusulkan sebagai penanda karena enzim pembatas laju sintesis dopamin ini diatur ke bawah dalam PFC SHR dan pasien ADHD manusia, dan dopamin sangat penting untuk berfungsinya PFC dengan benar. Karena banyak kelainan otak yang dilaporkan di salah satu belahan otak saja, belahan otak kiri dan kanan diselidiki. Mempertimbangkan bahwa kelainan otak yang terkait dengan ADHD bermanifestasi dalam SHRs pra-pubertas (berusia 5 minggu) dan mereka sering menghilang pada SHR yang matang (berusia 10 minggu), setiap kelainan pada kandungan zat aktif biologis yang diteliti karena ADHD harus diamati sebelum masa pubertas. Pada SHR pasca pubertas dan dewasa, hipertensi berkembang. Dengan demikian, kelainan neurologis, hormonal, dan kekebalan setelah pubertas (hewan berumur 10 minggu) lebih baik dikaitkan dengan hipertensi. Karena ada bias laki-laki yang signifikan  pada pasien ADHD, SHR laki-laki dipilih untuk diselidiki.

Inflamasi dan ADHD

Kadar sitokin

  • Hasil ini menunjukkan bahwa kadar serum dan limpa dari berbagai sitokin secara signifikan meningkat pada SHR 5 minggu bila dibandingkan dengan WKY yang disesuaikan dengan usia. Dengan bertambahnya usia pada kedua galur tikus, level ini mengalami pengurangan yang signifikan dan sering mencapai nilai yang sama secara statistik pada hewan berumur 10 minggu. Satu-satunya pengecualian adalah IL-6, yang memiliki kadar serum yang sama pada hewan berusia 5 minggu dari kedua strain dan peningkatan kadar SHR 10 minggu (di limpa, IL-6 meningkat pada SHR pada usia berapa pun yang diteliti) .
  • Meskipun data mengenai kadar sitokin di SHRs langka, beberapa dari mereka mengkonfirmasi hasil penelitian ini. Sebagai contoh, peningkatan kadar berbagai sitokin serum baru-baru ini dilaporkan pada SHR berusia 7 minggu. Di sisi lain, konten limpa IL-6 secara signifikan lebih tinggi pada SHRs 8-minggu ketika dibandingkan dengan tikus Wistar yang sesuai dengan usia.
  • Peningkatan kadar sitokin pada SHR 5 minggu secara keseluruhan menunjukkan peradangan tingkat rendah pada hewan-hewan ini, yang bertepatan dengan beberapa hasil pada pasien ADHD manusia muda. Sebagai contoh, peningkatan kadar IL-6 dan TNF-α pada anak-anak dengan ADHD dikaitkan dengan intensitas hiperaktif dan kurang perhatian meskipun sitokin ini tampaknya tidak terlibat dalam ADHD orang dewasa yang terkena dampak.
  • Menariknya, peningkatan kadar IL-6 dan TNF-α tercatat dalam penelitian ini pada SHR remaja. Peran penting IL-6 dan TNF-α dalam etiopatogenesis ADHD dapat menjelaskan hubungan yang signifikan antara IL-6 dan polimorfisme gen TNF-α dan ADHD (Drtilkova et al. 2008). Selain itu, dilaporkan bahwa sebagian besar anak-anak dengan ADHD memiliki konsentrasi IL-2, IFN-γ, TNF-β, IL-5 dan IL-10 yang dapat terdeteksi dalam cairan serebrospinal. Fakta ini sangat cocok dengan bukti bahwa sitokin inflamasi dapat mengganggu pematangan PFC pada individu yang terkena ADHD.
  • Selain itu, ada banyak penelitian yang melaporkan bahwa pemberian IL-1β dan IL-6 pada tikus mengurangi tingkat dopamin di otak, mirip dengan pasien ADHD. Menariknya, peningkatan kadar IL-6 yang disertai dengan penurunan kepadatan serat positif-TH dalam mPFC juga diamati pada SHR berusia 10 minggu (penelitian ini). Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa ada juga data yang berlawanan, membuat gambar jauh lebih tidak jelas. Sebagai contoh, Oades et al. (2010a) melaporkan bahwa kadar serum IL-1β lebih rendah pada anak-anak ADHD bila dibandingkan dengan rekan kontrol. Selain itu, peningkatan kadar IL-6 dalam serum dilaporkan oleh Donfrancesco dkk pada anak-anak ADHD, tetapi tidak untuk orang dewasa. Corominas-Roso dkk tidak mengamati perbedaan yang signifikan dalam kadar serum IL-6 antara pasien ADHD dewasa dan kontrol. Perbedaan ini mungkin sebagian karena perbedaan antara usia, sampel dan sensitivitas dan spesifisitas yang berbeda antara kit ELISA. Fakta penting lainnya adalah bahwa perubahan kandungan sitokin dalam SHR dapat memainkan peran penting dalam ADHD dan hipertensi. Misalnya, peningkatan kadar IL-6 dan / atau TNF-β dikaitkan dengan fibrosis miokard dan hipertrofi ventrikel kiri.

Kadar  kemokin

  • Konsentrasi serum dan limpa dari chemokine seperti MCP-1, RANTES dan IP-10 juga meningkat secara signifikan pada SHR berusia 5 minggu jika dibandingkan dengan WKY yang cocok dengan usia dan usia 10 minggu. hewan dari kedua strain. Untuk alasan ini, pola kandungan kemokin pada SHR remaja cukup konsisten dengan kandungan sitokin dan menguatkan kesan peradangan tingkat rendah pada hewan-hewan ini. Sayangnya, sulit untuk membandingkan hasil ini dengan penelitian sebelumnya karena dalam literatur yang tersedia ada kurangnya data rinci tentang tingkat kemokin di SHR dan / atau anak-anak / orang dewasa ADHD.
  • Sampai saat ini, hanya dilaporkan bahwa SHR diabetes memiliki tingkat serum RANTES yang meningkat . Secara umum diketahui bahwa dalam keadaan fisiologis, kemokin dan reseptornya bertanggung jawab untuk komunikasi yang tepat antara neuron dan sel-sel inflamasi. Selain itu, mereka terlibat dalam kematian neuron dan penyakit neurodegenerative .
  • Namun, data mengenai peran kemokin dalam patogenesis ADHD masih kurang. Sampai saat ini, hanya dilaporkan bahwa konsentrasi RANTES kuartil teratas dapat meningkatkan risiko gejala ADHD. Hipotesis ini sebagian dapat didukung oleh penelitian dalam model tikus penyakit Parkinson di mana pemberian perangkat antibodi terhadap RANTES perifer mengurangi infiltrasi sel T CD4 dan CD8 + ke dalam substansia nigra dan mencegah hilangnya neuron dopaminergik. Perlu dicatat bahwa sekresi RANTES dapat diinduksi oleh TNF-α dan dimodulasi oleh glukokortikoid dan tingkat kedua faktor ini secara signifikan diubah dalam SHR. Untuk IP-10, hanya dilaporkan bahwa peningkatan kadar kemokin ini diamati pada pasien dengan inflamasi akut demielinisasi polyradiculoneuropathy (Kieseier et al. 2002). Menariknya, sebuah penelitian baru-baru ini menemukan hubungan yang kuat antara penyakit demielinasi pediatrik pada sistem saraf pusat dan berbagai gangguan kejiwaan, termasuk ADHD. Dalam kasus MCP-1, diketahui bahwa diekspresikan dalam korteks serebral yang abnormal pada anak-anak ADHD.
  • Selain itu, paparan neuron dopaminergik yang berkepanjangan pada irisan substantia nigra tikus terhadap MCP-1 meningkatkan pelepasan dopamin. Namun, partisipasi kemokin dan reseptornya dalam hipertensi juga didalilkan  meskipun masalah ini masih belum sepenuhnya dipahami. Sebagai contoh, ekspresi berlebih MCP-1 diamati pada tikus hipertensi dan pasien manusia dan kemokin ini diusulkan sebagai penanda kerusakan organ pada penyakit jantung hipertensi. Pada gilirannya, RANTES menginduksi ekspresi IL-10 yang meningkat dan, dengan cara ini, memberikan efek antihipertensi IL-10 dalam sel otot polos pembuluh darah SHR.

Stres oksidatif dan ADHD

  • Karena kadar sitokin pro-inflamasi juga berkorelasi dengan tingkat keparahan gejala pada anak-anak ADHD (Oades et al. 2010b), salah satu mekanisme yang mendasari peningkatan peradangan pada anak-anak dan SHRs remaja dapat menjadi respons kekebalan terkait stres. Menariknya, hasil ini menunjukkan bahwa kadar MDA dan kelompok sulfhidril bebas dalam limpa secara signifikan lebih tinggi pada SHR berusia 5 minggu dibandingkan pada WKY yang cocok dengan usia. Tingkat MDA juga lebih tinggi pada SHR berusia 10 minggu, tetapi perbedaannya tidak signifikan. Dengan demikian, hasil ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang melaporkan tingkat MDA yang lebih tinggi dalam serum pasien ADHD muda dan dewasa dan SHR dewasa
  • Namun, mereka bertentangan dengan temuan Oztop dkk yang melaporkan tingkat MDA lebih rendah pada anak-anak ADHD. Untuk kelompok sulfhidril, datanya sangat terbatas. Hanya dilaporkan bahwa kadar sulfhidril secara signifikan lebih tinggi pada anak-anak dan pasien ADHD remaja dibandingkan pada pasien kontrol. Hubungan langsung antara stres oksidatif dan ADHD dilaporkan oleh Bulut dkk.
  • Selain itu, Verlaet dkk mengemukakan bahwa peradangan kronis dan stres oksidatif dapat menyebabkan gejala ADHD, misalnya, oleh peradangan neuron-mediated sel-T, serta oleh kerusakan oksidatif neuronal dan hilangnya fungsi otak normal. Selain itu, stres oksidatif dapat mempengaruhi sintesis dopamin, migrasi sel saraf dan plastisitas  yang terganggu pada pasien ADHD. Perlu dicatat bahwa beberapa penelitian sebelumnya juga menunjukkan hubungan antara stres oksidatif dan hipertensi yang akhirnya menyebabkan kerusakan ginjal yang signifikan pada tikus.

Biomarker metabolisme dan ADHD

  • Menurut hasil ini, tingkat fruktosa di limpa secara signifikan lebih tinggi pada SHR daripada WKY pada semua usia yang diteliti. Sebaliknya, kadar glukosa menurun secara signifikan pada SHR berusia 10 minggu bila dibandingkan dengan WKY berusia 10 minggu. Saat ini tidak ada data terperinci tentang kadar fruktosa dan glukosa dalam limpa SHR dan / atau WKY. Namun, ada kemungkinan bahwa kadar glukosa yang rendah pada SHR berusia 10 minggu dapat dikaitkan dengan kadar fruktosa yang tinggi
  • Peran kedua karbohidrat ini dalam patogenesis ADHD tidak jelas. Ada bukti bahwa tingkat fruktosa yang tinggi dalam limpa (dan mungkin dalam serum) dapat mengganggu metabolisme energi dan plastisitas otak, seperti yang disarankan pada pasien cedera otak traumatis. Glukosa mungkin memiliki efek pada pensinyalan dopamin mesolimbik. Sebagai contoh, pengobatan glukosa dosis tinggi selama 12 jam diikuti dengan 12 jam kekurangan makanan menghasilkan pengurangan pengikatan D2 pada striatum punggung dan meningkatkan pengikatan transporter dopamin di otak tengah
  • Sejauh menyangkut hipertensi, dilaporkan bahwa metabolisme fruktosa yang tidak terkontrol menyebabkan hipertensi dan sindrom metabolik. Selain itu, pengobatan dengan fruktosa 10% dalam air minum menyebabkan hipertensi pada tikus Wistar, yang dikaitkan dengan peningkatan kadar insulin plasma, glukosa dan trigliserida. Menariknya, dalam penelitian ini, tingkat glukosa pada SHR dan WKY 5 minggu adalah serupa.

Investigasi epidemiologis dan praklinis menunjukkan bahwa gangguan pada aksis HPA pada ADHD dapat terjadi akibat paparan glukokortikoid yang berlebihan pada periode janin dan awal pascakelahiran. Pemberian glukokortikoid dalam periode kehidupan ini dapat memicu perubahan permanen pada tingkat reseptor glukokortikoid otak dan, sebagai akibatnya, disregulasi aktivitas aksis HPA, gangguan dalam biosintesis neurotransmitter dan reseptornya dan perubahan jalur intraseluler. Glukokortikoid diketahui meningkatkan aktivitas sistem dopaminergik, sehingga penurunan ekspresi mereka dalam ADHD dapat menyebabkan hipofungsi sistem ini. Karena perhatian dan gangguan aktivitas motorik sering terjadi pada anak-anak dengan resistensi umum terhadap hormon tiroid, peran mereka dalam patogenesis ADHD dievaluasi. Namun, sebagian besar studi menunjukkan bahwa kadar triiodothyronine (T3), tiroksin (T4), tiroksin bebas, dan hormon perangsang tiroid (TSH) tidak berubah dalam ADHD. Data praklinis mengenai peran androgen dalam patogenesis ADHD menunjukkan bahwa kadar testosteron yang meningkat dapat mengurangi aliran darah otak di korteks frontal, melalui penurunan tingkat reseptor estrogen-alfa dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), dan pada akibatnya mengganggu proses memori. Hubungan antara ADHD dan polimorfisme pengkodean gen untuk reseptor androgen, yang mengarah pada ekspresi yang lebih tinggi telah ditemukan, namun, masalah partisipasi androgen dalam patogenesis ADHD masih kurang dikenal. Kemunculan bersama ADHD dan penyakit alergi dan korelasi antara ADHD dan gangguan neuropsikiatrik yang dimediasi streptococcus menunjukkan partisipasi sistem kekebalan dalam patogenesis ADHD. Juga data eksperimen dari model hewan ADHD menunjukkan perubahan ekspresi pada setidaknya beberapa gen esensial untuk fungsi sistem kekebalan tubuh. Namun, di sisi lain, kurangnya hubungan antara asma dan reaksi atopik yang bergantung pada imunoglobulin E dan kurangnya antibodi anti-ganglia yang meningkat pada ADHD berbicara menentang implikasi autoimunitas dalam patogenesis ADHD.

Karena psikostimulan, obat yang paling efisien secara terapi dalam ADHD, tidak hanya meningkatkan kadar dopamin dan norepinefrin, tetapi juga meningkatkan aktivitas aksis HPA dan mengurangi konsentrasi androgen, tidak dapat disingkirkan bahwa efek menguntungkannya sebagian dapat dikeluarkan dari tindakan normalisasi pada tingkat hormon. Namun, data klinis dan eksperimental yang tersedia saat ini tidak memungkinkan estimasi yang tepat tentang peran sistem endokrin dan sistem kekebalan tubuh dalam patogenesis ADHD dan dalam tindakan terapi psikostimulan.

wp-1579581166372.jpg

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s