Respons Antibodi Seluler Pada Infeksi Virus Dengue

Audi Yudhasmara, Widodo Judarwanto

wp-1494990409426.Virus Dengue (DENV) adalah salah satu patogen virus manusia yang paling signifikan yang ditularkan oleh nyamuk dan dapat menyebabkan penyakit asimptomatik menjadi demam ringan yang tidak berdiferensiasi, demam klasik, dan demam berdarah parah. Respons netralisasi memori antibodi (Ab) adalah salah satu mekanisme paling penting yang menangkal reinfections dan karenanya tujuan utama vaksinasi. Namun, juga telah diusulkan bahwa dalam demam berdarah, beberapa memori yang beralih kelas (IgG) ini Abs dapat memperburuk penyakit. Walaupun Abs memori ini berasal dari sel B oleh proses yang bergantung pada sel T, kita tahu sedikit tentang respon sel B (akut, kronis, atau memori) dan mekanisme seluler kompleks yang menghasilkan Abs ini selama infeksi DENV. Ulasan ini bertujuan untuk memberikan perspektif yang diperbarui dan komprehensif dari tanggapan sel B selama infeksi DENV, mulai sejak peristiwa paling awal seperti pintu masuk DENV kulit dan kedatangan ke pengeringan kelenjar getah bening, hingga aktivasi sel B yang diduga, proliferasi, dan germinal pusat pembentukan (GCs) (sumber Abs-classed -eded memoryed-classed memory Abs), hingga hasil reaksi GC seperti generasi plasmablast, sel plasma yang mensekresi Ab, dan sel B memori. Infeksi sel B oleh DENV atau bahkan kematian sel B yang disebabkan oleh aktivasi.

Pendahuluan

Virus Dengue (DENV) adalah salah satu patogen virus manusia paling signifikan yang ditularkan oleh nyamuk dan menyebabkan setiap tahun ~ 390 juta infeksi di seluruh dunia, menghasilkan sekitar 500.000 orang dengan demam berdarah parah (SD). Diperkirakan bahwa lebih dari 50% populasi dunia sekarang berisiko terkena infeksi dengue, yang disebabkan oleh empat serotipe (DENV1-4), yang bersirkulasi di daerah tropis dan subtropis. Dipercayai bahwa sebagian besar infeksi dengue tidak menunjukkan gejala; Namun, proporsi bermanifestasi sebagai penyakit demam non-spesifik atau berkembang menjadi demam berdarah klasik (DF), ditandai dengan demam dan nyeri sendi yang parah. Beberapa dari infeksi tersebut dapat berevolusi menjadi SD, seperti demam berdarah dengue (DBD) atau dengue shock syndrome (DSS) . Respon netralisasi memori antibodi (Ab) adalah salah satu mekanisme yang paling penting untuk mengalahkan reinfectsi homotypic dan heterotypic dengan DENV dan karenanya merupakan tujuan dari vaksin. Namun, salah satu hipotesis utama tentang SD berkisar pada memori yang beralih kelas, dalam suatu mekanisme yang disebut sebagai Ab-dependent enhancement (ADE) dari infeksi. Meskipun mekanisme ini telah dipelajari secara in vitro, kepentingan pentingnya secara in vivo baru mulai dijelaskan .

Studi epidemiologis klasik menunjukkan bahwa individu yang memiliki infeksi sekunder dengan serotipe DENV berbeda dengan yang pertama berada pada peningkatan risiko pengembangan SD. Ini termasuk keadaan seperti bayi yang terinfeksi untuk pertama kalinya tetapi yang sudah melahirkan Abs khusus DENV yang didapat secara maternal, yang akan membuat mereka rentan terhadap SD. Saat mengirimkan ulasan ini, sebuah laporan menghubungkan infeksi virus Zika dengan sindrom Guillain-Barré (13). Dari catatan, ada bersamaan infeksi Zika, sindrom Guillain-Barré, dan kehadiran anti-DENV IgG Abs juga, menunjukkan hubungan antara peristiwa-peristiwa ini. Setidaknya ada tiga skenario awal yang dipertimbangkan: (a) respons anti-DENV lintas-reaktif memori dapat berkontribusi pada sindrom Guillain-Barré (tampaknya dibuang dalam penelitian ini), (b) respons IgG anamnestik anti-dengue mungkin didorong oleh Zika pada sindrom Guillain-Barré, atau (c) Zika diinduksi absorpsi silang reaktif terhadap DENV. Dari catatan, ini masih awal dan agak spekulatif, dan bukti yang lebih kuat diperlukan. Apa yang jelas, bagaimanapun, adalah bahwa keterlibatan tanggapan Ab perlu pengawasan yang sangat hati-hati, dan temuan baru-baru ini menyoroti pentingnya mempelajari tanggapan sel B tidak hanya pada DENV tetapi juga dalam infeksi flavivirus yang muncul lainnya. Dapat dibayangkan bahwa respons memori terhadap DENV dapat terlibat dalam penyakit-penyakit flaviviruses lainnya.

Sementara respon sel T selama infeksi DENV akut telah dipelajari secara rinci, lebih sedikit yang diketahui tentang mekanisme kompleks respon sel B. Meskipun begitu Abs memori dihasilkan oleh sel B, dan bahwa beberapa penelitian elegan baru-baru ini masih mendefinisikan fitur penting tentang Abs hingga DENV [misalnya, epitop antigenik yang menginduksi Abs yang netral atau non-netral] , kita tahu sedikit tentang respon sel B itu sendiri, baik selama infeksi akut ketika penyakit masih terwujud atau mengenai mekanisme yang menghasilkan sel plasma berumur panjang (LLPC) atau sel B memori (MBC). Di sini, kami memberikan pandangan terbaru tentang respon imun terhadap infeksi DENV dari perspektif sel B: sejak masuknya virus awal ke kelenjar getah bening regional (LN) setelah infeksi kulit, menyoroti aktivasi dan proliferasi sel B dan aktivasi sel B yang diinduksi aktivasi, untuk induksi sel B germinal centre (GC), plasmablast (PBs), sel plasma (PCs), dan MBCs, kami juga menggambarkan beberapa informasi terkini tentang basis seluler dari respons Ab terhadap antigen DENV (Ag)

Ilustrasi Gambar Respons sel B selama infeksi DENV. Nyamuk diinokulasi DENV sebagian besar secara intradermal; inokulum adalah campuran virion matang (lingkaran hitam) dan imatur (lingkaran kuning). DC akan menangkap DENV atau DENV Ags dan memasukkan limfatik  mengangkut Ags ini ke DLN regional. Di sisi lain, DENV juga bisa mencapai DLN melalui aliran getah bening dengan cara sel bebas diduga. Setelah tiba di DLN, virus dapat menemukan sel B naif spesifik DENV dan dapat menghasilkan PC berumur pendek yang memproduksi IgM dengan respons sel B ekstrafollicular independen sel-T  atau dapat memasuki reaksi GC yang bergantung pada sel T. GC akan menghasilkan PC dan MBC yang berumur panjang, yang dapat menghasilkan campuran Abs-DENV spesifik netralisasi dan reaktif silang. Abs ini akan menetralkan virus, mengandung penyebaran infeksi  atau meningkatkan infeksi sel target lainnya, menurut ADE. Abs non-netralisasi lintas reaktif tampaknya mendominasi dalam respons memori oleh MBC . Di sisi lain, DENV dapat menginfeksi sel B “langsung” baik dalam sirkulasi atau dalam jaringan seperti pada organ limfoid sekunder.

Virus Dengue

Virus Dengue adalah virus RNA yang dibungkus plus untai yang genomnya mengkodekan tiga protein struktural – kapsid, amplop (E), dan membran (M) – dan tujuh protein non-struktural (NS) – NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B , dan NS5. Karena protein M pertama kali dibentuk sebagai prekursor yang disebut protein prekursor M (prM), proses pematangan DENV diarahkan oleh pembelahan proteolitik prM, yang menghasilkan partikel infeksius yang kemudian benar-benar matang. Namun, mekanisme ini tidak sepenuhnya efisien, dan virion yang belum sempurna atau sebagian matang dihasilkan oleh sel inang. Status virion yang belum matang tergantung pada pembelahan prM, ukuran modifikasi, dan morfologi partikel. Diperkirakan bahwa setidaknya 30-40% partikel DENV yang dilepaskan dari sel nyamuk yang terinfeksi belum matang, mengandung jumlah prM yang berbeda. Jadi, pada contoh pertama setelah masuknya virus ke dalam inang, sistem kekebalan mungkin mengenali Ags E, M, dan prM dari DENV. Telah disarankan bahwa di hadapan memori anti-prM Abs yang non-netralisasi kelas-switch, bahkan virus yang belum matang dan tidak menular dapat masuk ke sel melalui reseptor gamma Fc (Fc) dan mereplikasi secara efisien, yang mengarah ke lebih banyak sel yang terinfeksi, berpotensi berkontribusi pada penyakit yang lebih parah. Di sisi lain, protein struktural E memiliki tiga domain (EDI-III), dan diketahui bahwa EDIII terlibat dalam perlekatan virus pada permukaan sel inang. Juga, telah diketahui bahwa Abs yang menetralkan secara istimewa diarahkan ke EDIII; Namun, temuan terbaru menunjukkan bahwa protein Abs to E mungkin memfasilitasi infeksi DENV ketika hadir pada konsentrasi subneutralisasi. Demikian juga, telah diusulkan bahwa Abs terhadap seluruh protein E juga dapat bertindak sebagai fasilitasi dengan meningkatkan infektivitas partikel belum matang atau sebagian matang karena pengakuan epitop yang terpapar pada virion yang belum matang. Selain efek memfasilitasi potensial dari Abs ini, mereka yang memang menetralkan tampaknya diarahkan terhadap epitop konformasi kompleks, yang diekspresikan hanya ketika protein sudah dirakit pada partikel virus dewasa; oleh karena itu, telah rumit untuk membedah sifat antigenik yang tepat dari struktur ini. Meskipun demikian, model hewan yang saat ini lebih disukai untuk mempelajari respon imun in vivo terhadap infeksi DENV sebagian besar terbatas pada tikus yang kekurangan kekebalan [kekurangan tikus untuk reseptor interferon α / β dan γ dalam latar belakang 129 (AG129)]. Namun, untuk menilai secara tepat respons imun utuh terhadap DENV dan – misalnya – generasi Abs yang berpotensi menetralkan atau tidak menetralkan virus ini, hewan-hewan ini mungkin bukan model yang ditunjukkan terbaik.

Hanya protein E yang terpapar pada permukaan virion yang sepenuhnya matang, struktur antigenik DENV sangat kompleks, karena ada perubahan konformasi dalam morfologi DENV sepanjang siklus replikasi, seperti perbedaan struktur ditemukan pada nyamuk dan manusia. Dengan demikian, kandidat vaksin DENV yang ideal harus menghasilkan respons humoral yang optimal dengan Abs yang mengikat dan menetralkan seluruh spektrum struktur virus

Infeksi dan Aktivasi Sel B oleh DENV

Selama bertahun-tahun, monosit dianggap sebagai sel target utama utama untuk DENV . Namun, mekanisme yang tepat dari infeksi in vivo dan in vitro sel-sel ini masih kontroversial, dan persentase sirkulasi monosit yang terinfeksi DENV terlalu rendah . Bisa jadi setelah aktivasi, monosit mungkin terinfeksi, karena dalam sirkulasi, mereka sebagian besar sedang beristirahat atau belum matang, sehingga entah bagaimana “resisten” atau tidak permisif terhadap infeksi. Banyak laporan telah menggunakan sel-sel ini untuk menilai ADE in vitro karena FcR mereka, memperoleh peningkatan frekuensi infeksi; namun, proporsi monosit yang terinfeksi masih rendah. Menjadi sel B, yang bertanggung jawab untuk respon Ab, tidak banyak yang diketahui tentang peran mereka selama infeksi DENV atau apakah mereka bisa menjadi target DENV. Studi in vitro menunjukkan bahwa garis sel limfoblastoid manusia dengan karakteristik sel B secara produktif terinfeksi oleh DENV2. Juga, meskipun banyak upaya telah dilakukan untuk menjelaskan fraksi sel mononuklear darah perifer (PBMC) yang terinfeksi DENV selama penyakit akut, belum ada bukti pasti dan sedikit yang diketahui tentang jenis sel yang terinfeksi in vivo. Ada laporan bahwa sel B sendiri merupakan target infeksi DENV. Secara khusus, satu studi telah mengidentifikasi sel B sebagai populasi sel utama yang terinfeksi DENV dari PBMC. Sel dikumpulkan dari pasien demam berdarah akut dan dipisahkan menjadi himpunan bagian. Mayoritas virus pulih dari subset sel B, dan ini terlepas dari serotipe DENV. Menariknya, DENV tidak pulih dari monosit atau sel NK . Juga telah ditunjukkan bahwa sel CD19 + meningkat selama infeksi DENV dan bahwa peningkatan ini berkorelasi dengan adanya apa yang disebut limfosit atipikal yang terlihat dalam lapisan darah Giemsa yang diwarnai. Limfosit atipikal ini didefinisikan sebagai sel mononuklear besar yang memiliki kromatin nuklir homogen halus dan sitoplasma pewarnaan gelap, beberapa dari sel-sel ini menyerupai sel ledakan. Selain itu, limfosit atipikal ini menyumbang 10% atau lebih dari PBMC pada pasien dengan DF atau DBD. Namun, asal-usul limfosit atipikal ini masih belum jelas, dan sel B telah disarankan sebagai sumber karena peningkatan sel CD19 + pada pasien DBD. Ada kemungkinan bahwa populasi limfosit atipikal ini sesuai dengan PBs, karena respon PBs tampaknya mendominasi kompartemen sel B selama infeksi DENV, seperti yang dibahas di bawah ini.

Dalam penelitian lain ditunjukkan bahwa sel B adalah sel dominan yang terinfeksi DENV pada pasien dengue, dengan 20-81% sel CD19 + dalam PBMC yang mengandung DENV3. Namun demikian, penelitian in vitro lainnya telah menemukan hasil yang berbeda. Sebagai contoh, makrofag lien manusia, tetapi tidak baik sel T maupun B, tampaknya permisif untuk infeksi DENV, dan makrofag lien ini menunjukkan peningkatan infeksi DENV di hadapan serum manusia imun DENV yang sangat encer .

Dalam laporan yang menganalisis satu pasien dengan DBD, adalah mungkin untuk mengisolasi dua genotipe DENV2 yang berbeda, dan tingkat tinggi Ags virus terdeteksi dalam limfosit B perifer; salah satu virus yang diisolasi mampu menginfeksi dan berkembang biak secara efektif dalam garis sel B. Namun, virus terisolasi lainnya tidak mengikat secara efisien dan juga tidak dapat menginfeksi garis sel-B (45). Bisa jadi infeksi sel B selama demam berdarah tergantung pada genotipe DENV atau serotipe. Juga, penting untuk dicatat bahwa sel B mungkin terinfeksi melalui FcR jika Abs memang memfasilitasi invasi sel inang selama infeksi heterolog sekunder. Bahkan, dari perspektif ini saja, tidak hanya sel B tetapi juga sel yang mengandung Fc Fs berpotensi rentan terhadap infeksi DENV.

Apakah sel B terinfeksi DENV? Apakah mereka terinfeksi hanya di darah tepi atau di jaringan juga? Ada beberapa laporan yang menyarankan sel B yang terinfeksi DENV dalam jaringan. Menggambarkan distribusi DENV-Ags dalam kasus fatal pada manusia, keberadaan Ags virus ditemukan di dalam organ limfoid. Kepositifan untuk protein DENV telah ditemukan dalam sel-sel ledakan di dalam folikel sel B, PC, dan sel B dalam limpa dan LNs. Kehadiran RNA virus untai positif telah dikaitkan dengan replikasi virus dalam sel GC B dari manusia (GCs akan dijelaskan di bawah). Di sisi lain, protein virus NS3, NS1, prM, dan E telah dilaporkan di dalam GC pada LN dari manusia dan tikus (48-50), menunjukkan infeksi sel-sel GC B. Temuan ini menunjukkan DENV Ags di dalam jaringan limfoid, khususnya di dalam GC, menunjukkan kemungkinan infeksi sel B dalam struktur ini. Mungkin sel B selama reaksi GC mengekspresikan molekul yang DENV dapat target sebagai reseptor untuk menginfeksi mereka. Namun demikian, dimungkinkan bahwa DENV Ags mencapai folikel sel B melalui rute lain (seperti getah bening, darah, atau sistem saluran intranodal kompleks), dan keberadaan Ag DENV di dalam folikel sel B tidak selalu menunjukkan infeksi sel B.

Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa sel B memang bisa terinfeksi oleh DENV, tetapi apakah mereka diaktifkan oleh virus atau oleh sel lain di lingkungan mikro selama infeksi?

Menganalisis ekspresi gen dalam sel B selama interaksi mereka dengan DENV in vitro, dijelaskan bahwa sebagai respons terhadap virus ini, sel B mengekspresikan beberapa gen secara berlebihan seperti TRAIL, IP-10, dan MCP-2. Laporan lain menilai permisifitas sel B manusia terhadap infeksi DENV2 yang menunjukkan replikasi DENV2 aktif, juga bahwa infeksi tersebut menginduksi produksi IL-6 dan TNF-α oleh sel B. Lebih lanjut, serum heterolog dari pasien yang terinfeksi DENV3 mampu meningkatkan proporsi sel B yang terinfeksi DENV2 dan produksi sitokin oleh sel B.

Selama infeksi DENV, interaksi antara sel yang terinfeksi dan yang tidak terinfeksi dan pelepasan mediator inflamasi dapat memainkan peran penting dalam hasil penyakit. Beberapa laporan menggambarkan aktivasi sel B oleh sel yang terinfeksi DENV lainnya. Sebagai contoh, dijelaskan bahwa sel B murine lien dapat diaktifkan secara efisien in vitro dan in vivo oleh makrofag peritoneum yang terinfeksi DENV, yang mengarah pada ekspansi klon sel-sel B tersebut, sebagaimana penulis tunjukkan dengan menghitung plak IgM spesifik virus. sel pembentuk (53). Di sisi lain, bantuan sel T oleh kontak sel langsung, dan sitokin dari makrofag diperlukan, in vitro, untuk aktivasi sel B limpa (54). Tikus bawaan A / J yang diinokulasi secara intravena dengan DENV2 yang tidak diadaptasi dengan tikus menunjukkan aktivasi awal limfosit B dan produksi IgM. Sel-sel B yang memproduksi IgM ini mungkin penting untuk membersihkan infeksi DENV primer, tetapi studi lebih lanjut diperlukan.

Singkatnya, banyak laporan menunjukkan bahwa sel B sendiri terinfeksi oleh DENV, tetapi infeksi ini dapat bergantung pada serotipe atau genotipe virus, karena banyak fitur lain dari infeksi, seperti, misalnya, ekspresi FcγR dan sejarah. infeksi DENV sebelumnya. Selain itu, bisa jadi DENV atau sel target yang terinfeksi lainnya, seperti makrofag, dapat mengaktifkan sel B yang kemudian dapat berkontribusi pada pelepasan mediator inflamasi. Dengan demikian, selain menghasilkan Abs, sel B mungkin memainkan peran penting dalam mengaktifkan sistem kekebalan tubuh atau dalam reaksi inflamasi selama infeksi DENV akut.

Respons Plasmablast dan Sel Plasma selama Infeksi DENV

Studi epidemiologis klasik menunjukkan bahwa SD lebih sering terjadi pada infeksi DENV heterolog sekunder, menyiratkan keterlibatan mekanisme imun. Upaya untuk memahami basis kekebalan dari SD ini telah mengkorelasikan peralihan (memori) lintas-reaktif yang non-netralisasi Abs dari infeksi sebelumnya dengan efek peningkatan pada sel-sel baru yang terinfeksi DENV, di antara mekanisme lainnya. Memori IgG Abs ini akan menjadi serotipe cross-reaktif dan non-netralisasi. Karena Abs berasal dari sel B, ini menyiratkan bahwa mekanisme aktivasi, pematangan, dan diferensiasi sel B penting dalam menentukan hasil klinis penyakit selanjutnya. Sebagai catatan, respons memori ini bergantung pada bantuan sel-T. Studi tentang mekanisme seluler dasar untuk produksi Ab telah agak diabaikan dalam demam berdarah. Sebagai contoh, baru-baru ini peran potensial dari PB dan PC selama infeksi DENV dievaluasi, bahkan ketika sel-sel yang terakhir ini adalah sel-sel penghasil Ab yang sebenarnya. Respons PB pada pasien dengan infeksi DENV akut menunjukkan peningkatan besar pada level yang diamati pada pasien dengan infeksi virus lain, seperti influenza, dan di atas tingkat baseline yang ditemukan pada subyek sehat yang tidak terinfeksi (56-60). Pola ekspresi gen global pada PBMC yang diisolasi dari pasien DBD menunjukkan pengayaan tanda tangan PB yang disertai dengan peningkatan PB dengan analisis FACS (60). Dari catatan, jumlah PBs lebih tinggi bahkan pada anak-anak yang terinfeksi DENV daripada pada subyek sehat kontrol. Karena jumlah PB dan PC yang tinggi telah diamati pada pasien dengue, ini menunjukkan peningkatan produksi Ab. Jumlah PB dan PC lebih tinggi pada kasus sekunder daripada pada kasus dengue primer, menunjukkan aktivasi ulang MBC. Selain itu, DENV tampaknya mengaktifkan sel B poliklonal yang bereaksi silang dengan Ags lainnya, seperti virus polio, karena sejumlah besar Abs polio-reaktif diidentifikasi 15-25 hari setelah demam pada pasien demam berdarah dibandingkan dengan subyek kontrol.

Perlu disebutkan bahwa respons PBs tampaknya mendominasi secara kompartemen sel B (seringkali sebanyak 80% dari populasi sel CD19 + adalah PB) selama infeksi DENV, yang merupakan 30% dari total limfosit perifer. Sebaliknya, vaksin influenza atau vaksinasi primer dengan vaksin demam kuning menginduksi respons PB yang jauh lebih kecil, sekitar 2-3% dari total sel B (CD19 +). PBs selama infeksi DENV hadir dalam sirkulasi perifer hanya untuk waktu yang relatif singkat, mengalami kontraksi atau migrasi ke jaringan di mana produksi Ab jangka panjang dapat dipertahankan. Namun, hanya sebagian kecil dari mereka yang bertahan lama sebagai LLPC. Bisa jadi bahwa sebagian besar PB yang diinduksi ditakdirkan untuk rentang hidup yang pendek (58). Para penulis menyarankan bahwa DENV dapat menginduksi bertahannya sel B reaktif silang, karena peningkatan PC spesifik-poli-serotipe selama infeksi DENV sekunder tampaknya dimediasi oleh MBC lintas-reaktif yang terbentuk selama infeksi heterolog sebelumnya.

Meskipun dalam beberapa kasus PBs menunjukkan respons poliklonal yang kuat terhadap protein E, kekhususan mereka tidak mewakili Abs serum yang dikeluarkan oleh LLPCs dalam fase memori. Dalam pencarian pola genetik spesifik dengue yang potensial mengenai penggunaan gen V dan J untuk rantai H dan L, dijelaskan dalam PB spesifik-DENV dan non-spesifik yang diisolasi dari infeksi sekunder, bahwa PB spesifik-DENV menunjukkan preferensi. untuk keluarga VH1, sedangkan penggunaan gen VH3 dominan di MBC. Penulis menyarankan bahwa DENV mungkin secara selektif mengikat sel B menggunakan gen keluarga V yang agak tidak biasa dan sel B ini akan diaktifkan secara efisien dan dibedakan menjadi PB selama penyakit akut. Dibandingkan dengan respons pauci-klonal yang terlihat pada vaksin influenza pada subjek dengan kekebalan yang sudah ada sebelumnya, respons PB terhadap infeksi DENV relatif poliklonal.

Mempertimbangkan respons Ab yang menetralkan terhadap DENV, data menunjukkan bahwa setelah infeksi sekunder, Abs yang menetralkan dihasilkan oleh sel B yang baru diaktifkan. Ini karena ada peningkatan respons oleh MBC lintas reaktif yang memproduksi Abs re-lintas dan non-netralisasi, yang lebih suka meningkatkan infeksi daripada mengendalikannya. Menurut ini, Abs yang menetralkan akan diproduksi oleh sel B yang baru saja diaktifkan. Memahami sifat sel B yang diaktifkan atau diaktifkan kembali adalah relevansi khusus dalam konteks upaya vaksinasi manusia yang efisien dan lebih aman. Penting untuk menentukan sejauh mana klon PB spesifik Ag yang ditentukan dipilih dari kumpulan memori dan apakah mereka memodifikasi spesifisitas atau afinitasnya dalam fase memori, karena ini dapat membantu menentukan korelasi perlindungan yang lebih akurat. Tidak diketahui apakah pertemuan sekunder selama infeksi DENV heterolog akan memodifikasi afinitas dari MBCs reaktif silang yang dihasilkan selama reaksi GC pertama.

Selain itu untuk asosiasi angka PBs tinggi dengan infeksi DENV sekunder parah dan dengan produksi memori Abs yang bereaksi silang dengan serotipe DENV heterotipik, DENV juga menginduksi aktivasi sel B, proliferasi, dan kematian sel, sebagian besar pada pasien dengan SD, menunjukkan bahwa Infeksi DENV memicu kematian sel B yang disebabkan oleh aktivasi dan mungkin meningkatkan turnover sel B. Kematian sel telah ditentukan oleh ekspresi caspase-3, penanda apoptosis, dan oleh peningkatan ekspresi penanda pro-apoptosis CD95. Menganalisis gen apoptosis yang diregulasi dalam PBMC selama fase akut infeksi DENV alami, pada pasien dengan SD, ditemukan peningkatan regulasi gen translokasi sel B 1 (BTG1), dan banyak gen apoptosis lainnya dalam sel B. Namun, tidak dianalisis subset PBMC mana yang menjalani apoptosis (64). Laporan lain menunjukkan bahwa populasi sel T CD8 + apoptosis meningkat di antara PBMC apoptosis pada pasien dengan SD, tetapi apoptosis pada fraksi sel B tidak diperiksa. Apakah DENV memicu kematian dalam sel B? Apakah apoptosis mekanisme untuk sel ini mati? Dari catatan, apoptosis adalah bentuk kematian “diam” yang mencegah, bukannya mempromosikan, peradangan. Apakah kematian sel B yang diinduksi oleh aktivasi ini merupakan mekanisme yang menguntungkan bagi virus untuk berhasil membangun infeksi atau untuk menghindari peradangan terbuka dengan menginduksi apoptosis?

Pola ekspresi gen dalam fraksi PBs PBMCs dari pasien DBD menunjukkan bahwa siklus gen / kelompok gen retikulum endoplasma menunjukkan korelasi positif yang kuat dengan limfosit CD19 +. Analisis aliran cytometry mengungkapkan bahwa sebagian besar PB / PCs juga mengungkapkan nuklir Ki Ki yang berhubungan dengan siklus sel, menunjukkan bahwa mereka memang berkembang biak. Gen yang terkait dengan regulasi apoptosis juga ditemukan di antara kelompok yang transkripnya lebih banyak selama infeksi DENV awal, yang berkorelasi dengan ekspresi penanda apoptosis seperti caspase-3 dan Fas di PB dan sel B. Secara keseluruhan, data menunjukkan bahwa DENV menginduksi respon sel B yang kuat yang didominasi oleh PB reaktif selama fase akut infeksi; respons ini termasuk proliferasi sel dan kematian sel, tampaknya oleh apoptosis non-inflamasi, dan juga peningkatan omset sel B.

Penting untuk digarisbawahi bahwa, meskipun ada kesulitan, mayoritas laporan tentang tanggapan sel B selama infeksi DENV didasarkan pada sampel manusia. Mencoba mengatasi beberapa komplikasi ini, penelitian lain dengan DENV telah menggunakan model hewan, misalnya, tikus; Namun, sangat sedikit temuan yang telah dilaporkan mengenai tanggapan sel B. Dalam salah satu dari mereka, tikus yang terinfeksi DENV ditantang dengan LPS, dan respon Ab terhadap molekul ini dievaluasi. Respons terhadap LPS secara signifikan lebih rendah pada tikus yang terinfeksi DENV dibandingkan dengan hewan yang diinokulasi dengan kondisi kontrol seperti DENV yang tidak aktif. Hasil ini menunjukkan bahwa infeksi DENV pada tikus dapat menurunkan fungsi sel-B intrinsik dan bahwa “penekanan” kekebalan ini mungkin disebabkan oleh replikasi virus aktif dan bukan oleh virus Ags sendiri, karena administrasi DENV yang dilemahkan gagal menyebabkan penurunan respon imun ini.

Studi lain menunjukkan bahwa setelah infeksi DENV sekunder pada model murine yang kekurangan kekebalan (tikus AG129), peningkatan aviditas spesifik DENV pada Abs tidak dikaitkan dengan peningkatan Abs netralisasi spesifik DENV, yang produksinya tampaknya dimediasi oleh sel B naif ).

Penting untuk ditekankan bahwa terlepas dari kenyataan bahwa PB, PC, dan MBC yang beralih kelas dihasilkan dan sebagian besar dipilih dalam reaksi GC, sejauh ini, tidak ada penelitian tentang potensi keterlibatan (atau tidak) dari GC selama infeksi DENV. GC adalah lingkungan mikro yang sangat kompleks, di mana ekspansi dan seleksi sel B klonal terjadi sebagai respons terhadap Ags yang bergantung pada sel-T. Dua mekanisme molekuler penting digunakan dalam GC, hipermutasi somatik, dan rekombinasi beralih kelas. Hasil dari reaksi GC adalah menghasilkan sel / PC yang hidup dengan afinitas tinggi / MB, dan dengan MBC, sehingga mengembangkan perlindungan segera dan jangka panjang terhadap infeksi ulang. Namun, kita tidak tahu bagaimana afinitas dimodifikasi, terutama selama infeksi DENV homolog sekunder dan heterolog. Kelompok kami baru-baru ini menunjukkan bahwa DENV yang diberikan secara kutan memiliki kemampuan untuk menginfeksi tikus yang kompeten terhadap kekebalan sehingga memicu respons GC yang kuat. Hasil keseluruhan dari respons GC ini tampaknya jumlah sel GC B spesifik prM yang lebih besar dan titer Abs yang lebih tinggi terhadap prM dibandingkan dengan protein virus E. Dapat dibayangkan bahwa protein DENV dapat menginduksi Abs yang menetralkan dan non-netralisasi; beberapa di antaranya (yang non-netralisasi) berpotensi meningkatkan infeksi sel target lain melalui FcR, menurut hipotesis ADE, sehingga memastikan infeksi heterolog sekunder yang berhasil. Selain itu, tidak diketahui apakah memori cross-reaktif Abs dari pertemuan DENV pertama memodifikasi aktivasi, pematangan afinitas, dan pemilihan sel B selama reaksi GC dalam infeksi DENV heterolog berikutnya.

Respons Sel B Primer dan Abs IgM selama Infeksi DENV

Pada pertemuan pertama dengan host, sebagian besar patogen akan memperoleh respons imun humoral primer yang ditandai dengan peningkatan awal Abs IgM spesifik Ag dalam reaksi ekstrafollicular sel-independen, dan jika keadaan kompleks memungkinkan, ini mungkin diikuti oleh pematangan afinitas. , isotipe Ab switching, dan peningkatan selanjutnya dari titer IgG Ag spesifik, IgA, atau IgE Ab, tetapi sekarang dengan cara yang tergantung pada sel T. Misalnya, IgM Abs primer memberikan perlindungan, dan tidak adanya mereka pada tikus yang terinfeksi influenza memicu peningkatan viral load di paru-paru, dengan penurunan tingkat IgG1 spesifik virus dan IgG2a Abs yang berkurang secara spesifik. Dari catatan, terlepas dari fakta bahwa IgM spesifik DENV telah lama digunakan sebagai diagnosis untuk infeksi DENV , sumber sel B yang tepat dan mekanisme efektor yang diduga dari Abs IgM ini tidak jelas. IgM Abs dapat berasal dari beberapa sumber sel B yang mungkin seperti dari reaksi ekstrafollicular oleh sel B1, dari sel B transisional, atau dari sel B zona marginal (MZ) pada manusia dan tikus – selain sel B atau B2 folikel dengan reaksi ekstrafollicular dalam suatu Mekanisme independen sel-T. Meskipun kurang dieksplorasi, beberapa laporan menunjukkan bahwa IgM-PC juga bisa berasal dari respon folikel melalui reaksi GC. Sel B transisional sesuai dengan tipe sel B yang paling tidak matang dalam darah tepi, sedangkan sel MZ B adalah sel B yang diidentifikasi hanya dalam MZ limpa saja . Di sisi lain, sel B1 B merupakan garis keturunan sel B yang berbeda, merupakan bagian dari respons imun bawaan, dan menghasilkan efektor dengan cepat pada tahap pertama respons imun humoral . Namun, kemungkinan ini hampir tidak dieksplorasi selama infeksi DENV alami atau eksperimental.

Seperti disebutkan sebelumnya, sangat sedikit penelitian yang berfokus pada Abs “alami” primer selama infeksi DENV, sebagai contoh, IgM dapat ditemukan pada infeksi sekunder meskipun, biasanya, titer rata-rata lebih rendah daripada yang primer. Namun, telah dilaporkan bahwa respons IgM manusia terhadap DENV dapat didominasi reaktif silang di antara serotipe DENV, dan respons IgM ini secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan SD daripada pada pasien dengan DF (fase akut). Selain itu, meskipun telah dijelaskan bahwa beberapa IgM Abs memiliki kemampuan untuk menetralkan DENV, epitop yang mereka kenali tampak agak terputus-putus atau konformasional.

Juga, dalam serum pasien DENV, dimungkinkan untuk menemukan reaksi silang IgM Abs dengan trombosit, sebuah temuan yang dapat berkontribusi untuk menjelaskan sebagian patogenesis DENV. Karena aktivasi sel B poliklonal yang akan menyebabkan DENV, ini dapat menyebabkan produksi IgM, tetapi sel-sel yang memproduksi Abs IgM ini belum dinilai. Pada tikus yang kekurangan imun BLT-NSG (NOD-scid IL2rγnull), respon Ab dicirikan oleh kurangnya produksi IgG spesifik DENV tetapi dengan adanya sel B yang mensekresi IgM spesifik DENV, mungkin karena peningkatan jumlah sel B imatur (transisional) di pinggiran. Penelitian tentang respons Ab “alami” primer terhadap DENV telah diabaikan, dan studi lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan peran mereka selama infeksi, baik dalam pembersihan virus atau dalam patogenesis. Meskipun reaktivitas silang IgM Abs ke serotipe DENV, tampaknya, mereka tidak berkontribusi untuk meningkatkan infeksi. Namun, mereka dapat terlibat dalam pengembangan patogenesis, karena mereka dapat mengenali Ags pada trombosit. Tampaknya sifat-sifat yang meningkatkan Abs dibatasi untuk yang memori class-switched (IgG).

Upaya untuk menjelaskan bagaimana memori non-netral yang diduga Abs dapat meningkatkan penyakit telah dijelaskan secara in vitro menggunakan garis sel yang melalui subneutralizing atau non-menetralkan Abs, infeksi DENV menekan kekebalan sel bawaan melalui FcγRs, sehingga memfasilitasi replikasi virus. Eksperimen serupa dalam kultur sel primer manusia tampaknya memberikan jalur berbeda untuk meningkatkan infeksi oleh DENV melalui Fcγs. Meskipun demikian, apakah mekanisme ini tergantung pada FcγR tertentu masih belum jelas. Data dari penelitian in vitro menunjukkan bahwa setiap kekhususan Abs monoklonal terhadap demam berdarah dapat membentuk kompleks imun infeksius (IC), syarat utama adalah konsentrasi Ab di bawah yang diperlukan untuk netralisasi. Untuk hal ini, telah dijelaskan bahwa kerapatan Ag-IgGs dan Fc crossR yang saling berhubungan pada makrofag dapat memengaruhi fagositosis dan produksi IL-10. Hal serupa dapat terjadi pada infeksi DENV.

Respon Jangka Panjang Sel(Memori) B dan Memori Abs selama Infeksi DENV

Mengenai biologi sel B, mungkin fungsi terpenting dari sel B adalah menjadi sel penghasil Ab. Ada banyak penelitian yang baik tentang Abs selama infeksi DENV dan baru-baru ini tentang epitop DENV yang mendorong mereka. Namun, hasilnya entah bagaimana membingungkan karena memori netralisasi Abs membuat sebagian kecil dari aktivitas netralisasi anti-DENV dalam serum kekebalan manusia. Selain itu, Abs tertentu telah dikaitkan dengan meningkatkan infeksi dalam mekanisme yang disebut ADE, di mana memori Abs dari infeksi primer akan meningkatkan infeksi DENV heterolog sekunder. Hanya sangat baru-baru ini adalah temuan pertama yang dipublikasikan pada DENV epitop yang menentukan respon Ab pada manusia, serta mekanisme yang tampaknya digunakan virus untuk menginfeksi sel inang. Memori non-netralisasi Abs dapat membuat partikel DENV yang tidak matang menular; dengan demikian, virus tidak menular dapat masuk melalui FcR dan bereplikasi secara efisien, yang mengarah ke lebih banyak sel yang terinfeksi, berpotensi berkontribusi pada penyakit yang lebih parah.

Memory Abs, yang hadir sebelum paparan antigenik sekunder terjadi, merupakan strategi evolusioner (antisipatif) yang sangat kuat untuk mengatasi potensi infeksi selanjutnya; ini memungkinkan netralisasi patogen yang diberikan sebelum infeksi kedua terbentuk (99). MBC adalah yang terlibat dalam respon recall Ag dan diaktifkan dengan cepat selama infeksi sekunder. Aktivasi MBC lebih cepat, sehingga memberikan perlindungan cepat terhadap paparan ulang terhadap Ags yang berpotensi berbahaya ketika MBC berdiferensiasi ke PC dan menghasilkan kekebalan sel B yang tahan lama . Memori yang dirilis Abs oleh PC-PC ini harus menetralkan DENV, seperti yang terjadi pada reinfections homolog. Namun, selama reseksi DENV heterolog, beberapa LLPC dan MBC mungkin tampaknya “bertanggung jawab” untuk memproduksi Abs yang memfasilitasi infeksi, masalah penting yang masih perlu diklarifikasi dengan baik. Belum dinilai pada infeksi DENV bagaimana pematangan afinitas berkembang selama pertemuan pertama dengan virus dan apakah afinitas MBC dimodifikasi selama infeksi heterolog sekunder.

Memori IgG Abs dihasilkan terutama melalui reaksi bergantung sel-T. Banyak memori yang non-dinetralkan yang beralih Abs selama infeksi DENV diarahkan melawan epitop yang ditemukan terutama pada partikel yang belum matang, seperti prM dan E Ags. Respons Ab yang berpotensi meningkatkan infeksi dan non-netralisasi ini adalah aktivitas fungsional dominan yang dicatat untuk Abs spesifik DENV yang dikodekan oleh MBC, yang mendominasi dalam sirkulasi bahkan dua atau lebih dekade setelah infeksi DENV. Selain itu, Abs yang menetralkan dapat bertindak, setidaknya secara in vitro, sebagai peningkat ketika pada konsentrasi subneutralisasi. Lebih lanjut, Abs yang dinetralkan dengan kelas yang diaktifkan Abs membentuk sebagian kecil dari aktivitas pengikatan dan netralisasi anti-DENV dalam serum imun manusia dan secara istimewa diarahkan ke EDIII. Menariknya, Abs DENV serotipe spesifik DENV paling potensial yang terikat pada epitop konformasi kompleks hanya ditemukan pada partikel virus yang utuh.

Telah dilaporkan bahwa respons sel B yang terdeteksi lebih awal setelah infeksi DENV primer didominasi oleh serotipe, sedangkan respons yang terdeteksi lebih awal setelah infeksi sekunder sebagian besar adalah serotipe cross-reaktif. Abs yang terdeteksi selama infeksi sekunder mengenali beberapa serotipe protein DENV E dan memiliki aviditas yang lebih tinggi terhadap epitop heterolog. Bahkan setelah infeksi DENV, dimungkinkan untuk mengamati pasien pasca-pemulihan (6 bulan setelah infeksi primer) sel B reaktif terhadap protein E heterolog pada titik waktu yang terlambat, yang tidak ada sebelumnya (selama fase akut). Selain itu, PB, yang dihasilkan dari kumpulan MBC yang sangat beragam, matang, dan terpilih dan yang tidak berkembang biak secara luas sebelum dibedakan menjadi PB, juga dapat menyebabkan hilangnya spesifisitas demam berdarah karena proliferasi terbatas ini. Oleh karena itu, kita mungkin bertanya: apakah DENV mendorong kelangsungan hidup preferensial dan / atau generasi MBC lintas reaktif untuk memastikan infeksi yang berhasil selama pertemuan sekunder?

Dalam kasus vaksin DENV terakhir (CYD-TDV), walaupun hanya sedikit data yang tersedia tentang generasi memori kekebalan jangka panjang, baru-baru ini, ditemukan pada individu setelah 5 tahun vaksinasi, bahwa MBC spesifik DENV langka dalam darah dan mengeluarkan Abs dalam jumlah rendah saat distimulasi. Abs yang beredar menunjukkan titer rendah 5 tahun setelah vaksinasi, dan Abs ini dari individu yang divaksinasi memiliki efikasi in vivo yang terbatas terhadap DENV2. Meskipun ukuran sampel terlalu kecil untuk kesimpulan yang pasti, memori kekebalan setelah vaksinasi dengan CYD-TDV tampaknya relatif rendah.

 References

  • World Health Organization. Dengue and Severe Dengue (2014) [cited 2014 July]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs117/en/
  • de Alwis R, Smith SA, Olivarez NP, Messer WB, Huynh JP, Wahala WM, et al. Identification of human neutralizing antibodies that bind to complex epitopes on dengue virions. Proc Natl Acad Sci U S A (2012) 109(19):7439–44
  • Murphy BR, Whitehead SS. Immune response to dengue virus and prospects for a vaccine. Annu Rev Immunol (2011) 29:587–619.
  • Schieffelin JS, Costin JM, Nicholson CO, Orgeron NM, Fontaine KA, Isern S, et al. Neutralizing and non-neutralizing monoclonal antibodies against dengue virus E protein derived from a naturally infected patient. Virol J (2010) 7:28.
  • Teoh EP, Kukkaro P, Teo EW, Lim AP, Tan TT, Yip A, et al. The structural basis for serotype-specific neutralization of dengue virus by a human antibody. Sci Transl Med (2012) 4(139):139ra83.
  • Halstead SB. Observations related to pathogenesis of dengue hemorrhagic fever. VI. Hypotheses and discussion. Yale J Biol Med (1970) 42(5):350–62.
  • Beltramello M, Williams KL, Simmons CP, Macagno A, Simonelli L, Quyen NT, et al. The human immune response to Dengue virus is dominated by highly cross-reactive antibodies endowed with neutralizing and enhancing activity. Cell Host Microbe (2010) 8(3):271–83.
  • Dejnirattisai W, Jumnainsong A, Onsirisakul N, Fitton P, Vasanawathana S, Limpitikul W, et al. Cross-reacting antibodies enhance dengue virus infection in humans. Science (2010) 328(5979):745–8.
  • Guzman MG, Kouri GP, Bravo J, Soler M, Vazquez S, Morier L. Dengue hemorrhagic fever in Cuba, 1981: a retrospective seroepidemiologic study. Am J Trop Med Hyg (1990) 42(2):179–84.
  • Halstead SB, Nimmannitya S, Cohen SN. Observations related to pathogenesis of dengue hemorrhagic fever. IV. Relation of disease severity to antibody response and virus recovered. Yale J Biol Med (1970) 42(5):311–28.
  • Sabin AB. Research on dengue during World War II. Am J Trop Med Hyg (1952) 1(1):30–50.
  • Kliks SC, Nimmanitya S, Nisalak A, Burke DS. Evidence that maternal dengue antibodies are important in the development of dengue hemorrhagic fever in infants. Am J Trop Med Hyg (1988) 38(2):411–9.
  • Cao-Lormeau VM, Blake A, Mons S, Lastere S, Roche C, Vanhomwegen J, et al. Guillain-Barre Syndrome outbreak associated with Zika virus infection in French Polynesia: a case-control study. Lancet (2016) 387:1531–9. doi:10.1016/S0140-6736(16)00562-6
  • Smith DW, Mackenzie J. Zika virus and Guillain-Barre syndrome: another viral cause to add to the list. Lancet (2016) 387:1486–8.
  • de Alwis R, Beltramello M, Messer WB, Sukupolvi-Petty S, Wahala WM, Kraus A, et al. In-depth analysis of the antibody response of individuals exposed to primary dengue virus infection. PLoS Negl Trop Dis (2011) 5(6):e1188.
  • Kuhn RJ, Zhang W, Rossmann MG, Pletnev SV, Corver J, Lenches E, et al. Structure of dengue virus: implications for flavivirus organization, maturation, and fusion. Cell (2002) 108(5):717–25.
  • Perera R, Kuhn RJ. Structural proteomics of dengue virus. Curr Opin Microbiol (2008) 11(4):369–77.
  • Li L, Lok SM, Yu IM, Zhang Y, Kuhn RJ, Chen J, et al. The flavivirus precursor membrane-envelope protein complex: structure and maturation. Science (2008) 319(5871):1830–4.
  • Yu IM, Zhang W, Holdaway HA, Li L, Kostyuchenko VA, Chipman PR, et al. Structure of the immature dengue virus at low pH primes proteolytic maturation. Science (2008) 319(5871):1834–7.
  • Zhang Y, Corver J, Chipman PR, Zhang W, Pletnev SV, Sedlak D, et al. Structures of immature flavivirus particles. EMBO J (2003) 22(11):2604–13.
  • Junjhon J, Edwards TJ, Utaipat U, Bowman VD, Holdaway HA, Zhang W, et al. Influence of pr-M cleavage on the heterogeneity of extracellular dengue virus particles. J Virol (2010) 84(16):8353–8.
  • 22. van der Schaar HM, Rust MJ, Waarts BL, van der Ende-Metselaar H, Kuhn RJ, Wilschut J, et al. Characterization of the early events in dengue virus cell entry by biochemical assays and single-virus tracking. J Virol (2007) 81(21):12019–28. doi:10.1128/JVI.00300-07
  • Rodenhuis-Zybert IA, van der Schaar HM, da Silva Voorham JM, van der Ende-Metselaar H, Lei HY, Wilschut J, et al. Immature dengue virus: a veiled pathogen? PLoS Pathog (2010) 6(1):e1000718.
  • Schmidt AC. Response to dengue fever – the good, the bad, and the ugly? N Engl J Med (2010) 363(5):484–7.
  • Rey FA, Heinz FX, Mandl C, Kunz C, Harrison SC. The envelope glycoprotein from tick-borne encephalitis virus at 2 A resolution. Nature (1995) 375(6529):291–8.
  • Crill WD, Roehrig JT. Monoclonal antibodies that bind to domain III of dengue virus E glycoprotein are the most efficient blockers of virus adsorption to Vero cells. J Virol (2001) 75(16):7769–73. doi:10.1128/JVI.75.16.7769-7773.2001
  • da Silva Voorham JM, Rodenhuis-Zybert IA, Ayala Nunez NV, Colpitts TM, van der Ende-Metselaar H, Fikrig E, et al. Antibodies against the envelope glycoprotein promote infectivity of immature dengue virus serotype 2. PLoS One (2012) 7(3):e29957.
  • Modis Y, Ogata S, Clements D, Harrison SC. Structure of the dengue virus envelope protein after membrane fusion. Nature (2004) 427(6972):313–9.
  • Johnson AJ, Roehrig JT. New mouse model for dengue virus vaccine testing. J Virol (1999) 73(1):783–6.
  • Zompi S, Harris E. Animal models of dengue virus infection. Viruses (2012) 4(1):62–82. doi:10.3390/v4010062
  • van den Broek MF, Muller U, Huang S, Aguet M, Zinkernagel RM. Antiviral defense in mice lacking both alpha/beta and gamma interferon receptors. J Virol (1995) 69(8):4792–6.
  • Zhang X, Sheng J, Plevka P, Kuhn RJ, Diamond MS, Rossmann MG. Dengue structure differs at the temperatures of its human and mosquito hosts. Proc Natl Acad Sci U S A (2013) 110(17):6795–9.
  • Brandt WE, McCown JM, Top FH Jr, Bancroft WH, Russell PK. Effect of passage history on dengue-2 virus replication in subpopulations of human leukocytes. Infect Immun (1979) 26(2):534–41.
  • Halstead SB, Porterfield JS, O’Rourke EJ. Enhancement of dengue virus infection in monocytes by flavivirus antisera. Am J Trop Med Hyg (1980) 29(4):638–42.
  • Valero N, Mosquera J, Levy A, Anez G, Marcucci R, Alvarez-Mon M. Differential induction of cytokines by human neonatal, adult, and elderly monocyte/macrophages infected with dengue virus. Viral Immunol (2014) 27(4):151–9.
  • Kou Z, Quinn M, Chen H, Rodrigo WW, Rose RC, Schlesinger JJ, et al. Monocytes, but not T or B cells, are the principal target cells for dengue virus (DV) infection among human peripheral blood mononuclear cells. J Med Virol (2008) 80(1):134–46.
  • Holter W, Grunow R, Stockinger H, Knapp W. Recombinant interferon-gamma induces interleukin 2 receptors on human peripheral blood monocytes. J Immunol (1986) 136(6):2171–5.
  • Standiford TJ, Strieter RM, Allen RM, Burdick MD, Kunkel SL. IL-7 up-regulates the expression of IL-8 from resting and stimulated human blood monocytes. J Immunol (1992) 149(6):2035–9.
  • Theofilopoulos AN, Brandt WE, Russell PK, Dixon FT. Replication of dengue-2 virus in cultured human lymphoblastoid cells and subpopulations of human peripheral leukocytes. J Immunol (1976) 117(3):953–61.
  • King AD, Nisalak A, Kalayanrooj S, Myint KS, Pattanapanyasat K, Nimmannitya S, et al. B cells are the principal circulating mononuclear cells infected by dengue virus. Southeast Asian J Trop Med Public Health (1999) 30(4):718–28.
  • Jampangern W, Vongthoung K, Jittmittraphap A, Worapongpaiboon S, Limkittikul K, Chuansumrit A, et al. Characterization of atypical lymphocytes and immunophenotypes of lymphocytes in patients with dengue virus infection. Asian Pac J Allergy Immunol (2007) 25(1):27–36.
  • Boonpucknavig S, Lohachitranond C, Nimmanitya S. The pattern and nature of the lymphocyte population response in dengue hemorrhagic fever. Am J Trop Med Hyg (1979) 28(5):885–9.
  • Baclig MO, Gervacio LT, Suarez LA, Buerano CC, Matias RR, Kumatori A, et al. Flow cytometric analysis of dengue virus-infected cells in peripheral blood. Southeast Asian J Trop Med Public Health (2010) 41(6):1352–8.
  • Blackley S, Kou Z, Chen H, Quinn M, Rose RC, Schlesinger JJ, et al. Primary human splenic macrophages, but not T or B cells, are the principal target cells for dengue virus infection in vitro. J Virol (2007) 81(24):13325–34. doi:10.1128/JVI.01568-07
  • Kinoshita H, Mathenge EG, Hung NT, Huong VT, Kumatori A, Yu F, et al. Isolation and characterization of two phenotypically distinct dengue type-2 virus isolates from the same dengue hemorrhagic fever patient. Jpn J Infect Dis (2009) 62(5):343–50.
  • Bhoopat L, Bhamarapravati N, Attasiri C, Yoksarn S, Chaiwun B, Khunamornpong S, et al. Immunohistochemical characterization of a new monoclonal antibody reactive with dengue virus-infected cells in frozen tissue using immunoperoxidase technique. Asian Pac J Allergy Immunol (1996) 14(2):107–13.
  • Jessie K, Fong MY, Devi S, Lam SK, Wong KT. Localization of dengue virus in naturally infected human tissues, by immunohistochemistry and in situ hybridization. J Infect Dis (2004) 189(8):1411–8. doi:10.1086/383043
  • Aye KS, Charngkaew K, Win N, Wai KZ, Moe K, Punyadee N, et al. Pathologic highlights of dengue hemorrhagic fever in 13 autopsy cases from Myanmar. Hum Pathol (2014) 45(6):1221–33. doi:10.1016/j.humpath.2014.01.022
  • Balsitis SJ, Coloma J, Castro G, Alava A, Flores D, McKerrow JH, et al. Tropism of dengue virus in mice and humans defined by viral nonstructural protein 3-specific immunostaining. Am J Trop Med Hyg (2009) 80(3):416–24.
  • Yam-Puc JC, Garcia-Cordero J, Calderon-Amador J, Donis-Maturano L, Cedillo-Barron L, Flores-Romo L. Germinal center reaction following cutaneous dengue virus infection in immune-competent mice. Front Immunol (2015) 6:188.
  • Becerra A, Warke RV, Martin K, Xhaja K, de Bosch N, Rothman AL, et al. Gene expression profiling of dengue infected human primary cells identifies secreted mediators in vivo. J Med Virol (2009) 81(8):1403–11.
  • Lin YW, Wang KJ, Lei HY, Lin YS, Yeh TM, Liu HS, et al. Virus replication and cytokine production in dengue virus-infected human B lymphocytes. J Virol (2002) 76(23):12242–9.
  • Rizvi N, Chaturvedi UC, Nagar R, Mathur A. Macrophage functions during dengue virus infection: antigenic stimulation of B cells. Immunology (1987) 62(3):493–8.
  • Chaturvedi P, Chaturvedi UC, Mukherjee R. Transmission of dengue virus-induced helper signal to B cell via macrophages. Int J Exp Pathol (1992) 73(6):773–82.
  • Shresta S, Kyle JL, Robert Beatty P, Harris E. Early activation of natural killer and B cells in response to primary dengue virus infection in A/J mice. Virology (2004) 319(2):262–73. doi:10.1016/j.virol.2003.09.048
  • Balakrishnan T, Bela-Ong DB, Toh YX, Flamand M, Devi S, Koh MB, et al. Dengue virus activates polyreactive, natural IgG B cells after primary and secondary infection. PLoS One (2011) 6(12):e29430. doi:10.1371/journal.pone.0029430
  • Garcia-Bates TM, Cordeiro MT, Nascimento EJ, Smith AP, Soares de Melo KM, McBurney SP, et al. Association between magnitude of the virus-specific plasmablast response and disease severity in dengue patients. J Immunol (2013) 190(1):80–7. Wrammert J, Onlamoon N, Akondy RS, Perng GC, Polsrila K, Chandele A, et al. Rapid and massive virus-specific plasmablast responses during acute dengue virus infection in humans. J Virol (2012) 86(6):2911–8. doi:10.1128/JVI.06075-11
  • Zompi S, Montoya M, Pohl MO, Balmaseda A, Harris E. Dominant cross-reactive B cell response during secondary acute dengue virus infection in humans. PLoS Negl Trop Dis (2012) 6(3):e1568
  • Simmons CP, Popper S, Dolocek C, Chau TN, Griffiths M, Dung NT, et al. Patterns of host genome-wide gene transcript abundance in the peripheral blood of patients with acute dengue hemorrhagic fever. J Infect Dis (2007) 195(8):1097–107.
  • Wrammert J, Smith K, Miller J, Langley WA, Kokko K, Larsen C, et al. Rapid cloning of high-affinity human monoclonal antibodies against influenza virus. Nature (2008) 453(7195):667–71
  • Mathew A, West K, Kalayanarooj S, Gibbons RV, Srikiatkhachorn A, Green S, et al. B-cell responses during primary and secondary dengue virus infections in humans. J Infect Dis (2011) 204(10):1514–22.
  • Xu M, Hadinoto V, Appanna R, Joensson K, Toh YX, Balakrishnan T, et al. Plasmablasts generated during repeated dengue infection are virus glycoprotein-specific and bind to multiple virus serotypes. J Immunol (2012) 189(12):5877–85.
  • Jaiyen Y, Masrinoul P, Kalayanarooj S, Pulmanausahakul R, Ubol S. Characteristics of dengue virus-infected peripheral blood mononuclear cell death that correlates with the severity of illness. Microbiol Immunol (2009) 53(8):442–50.
  • Myint KS, Endy TP, Mongkolsirichaikul D, Manomuth C, Kalayanarooj S, Vaughn DW, et al. Cellular immune activation in children with acute dengue virus infections is modulated by apoptosis. J Infect Dis (2006) 194(5):600–7.
  • Nagarkatti M, Nagarkatti PS. Suppression of intrinsic B-cell function in Dengue-infected mice. Experientia (1979) 35(11):1518–9
  • Zompi S, Santich BH, Beatty PR, Harris E. Protection from secondary dengue virus infection in a mouse model reveals the role of serotype cross-reactive B and T cells. J Immunol (2012) 188(1):404–16.
  • Jacob J, Kelsoe G, Rajewsky K, Weiss U. Intraclonal generation of antibody mutants in germinal centres. Nature (1991) 354(6352):389–92.
  • MacLennan IC. Germinal centers. Annu Rev Immunol (1994) 12:117–39.
  • Nieuwenhuis P, Opstelten D. Functional anatomy of germinal centers. Am J Anat (1984) 170(3):421–35
  • Boes M. Role of natural and immune IgM antibodies in immune responses. Mol Immunol (2000) 37(18):1141–9
  • Baumgarth N, Herman OC, Jager GC, Brown LE, Herzenberg LA, Chen J. B-1 and B-2 cell-derived immunoglobulin M antibodies are nonredundant components of the protective response to influenza virus infection. J Exp Med (2000) 192(2):271–80.
  • Bundo K, Igarashi A. Antibody-capture ELISA for detection of immunoglobulin M antibodies in sera from Japanese encephalitis and dengue hemorrhagic fever patients. J Virol Methods (1985) 11(1):15–22.
  • Capolunghi F, Cascioli S, Giorda E, Rosado MM, Plebani A, Auriti C, et al. CpG drives human transitional B cells to terminal differentiation and production of natural antibodies. J Immunol (2008) 180(2):800–8
  • Hamilton AM, Lehuen A, Kearney JF. Immunofluorescence analysis of B-1 cell ontogeny in the mouse. Int Immunol (1994) 6(3):355–61.
  • Oliver AM, Martin F, Kearney JF. IgMhighCD21high lymphocytes enriched in the splenic marginal zone generate effector cells more rapidly than the bulk of follicular B cells. J Immunol (1999) 162(12):7198–207.
  • Pulendran B, Smith KG, Nossal GJ. Soluble antigen can impede affinity maturation and the germinal center reaction but enhance extrafollicular immunoglobulin production. J Immunol (1995) 155(3):1141–50.
  • Fischer M, Kuppers R. Human IgA- and IgM-secreting intestinal plasma cells carry heavily mutated VH region genes. Eur J Immunol (1998) 28(9):2971–7. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199809)28:09<2971::AID-IMMU2971>3.0.CO;2-3
  • Zheng NY, Wilson K, Wang X, Boston A, Kolar G, Jackson SM, et al. Human immunoglobulin selection associated with class switch and possible tolerogenic origins for C delta class-switched B cells. J Clin Invest (2004) 113(8):1188–201.
  • Holder MJ, Abbot SD, Milner AE, Gregory CD, Casamayor M, Johnson GD, et al. IL-2 expands and maintains IgM plasmablasts from a CD5+ subset contained within the germinal centre cell-enriched (surface IgD-/CD39-buoyant) fraction of human tonsil. Int Immunol (1993) 5(9):1059–66
  • Martin F, Kearney JF. B1 cells: similarities and differences with other B cell subsets. Curr Opin Immunol (2001) 13(2):195–201.
  • Chanama S, Anantapreecha S, A-nuegoonpipat A, Sa-gnasang A, Kurane I, Sawanpanyalert P. Analysis of specific IgM responses in secondary dengue virus infections: levels and positive rates in comparison with primary infections. J Clin Virol (2004) 31(3):185–9.
  • Lin CF, Lei HY, Liu CC, Liu HS, Yeh TM, Wang ST, et al. Generation of IgM anti-platelet autoantibody in dengue patients. J Med Virol (2001) 63(2):143–9.
  • Zidane N, Dussart P, Bremand L, Bedouelle H. Cross-reactivities between human IgMs and the four serotypes of dengue virus as probed with artificial homodimers of domain-III from the envelope proteins. BMC Infect Dis (2013) 13:302.
  • Vazquez S, Lozano C, Perez AB, Castellanos Y, Ruiz D, Calzada N, et al. Dengue specific immunoglobulins M, A, and E in primary and secondary dengue 4 infected Salvadorian children. J Med Virol (2014) 86(9):1576–83.
  • Lok SM, Ng ML, Aaskov J. Amino acid and phenotypic changes in dengue 2 virus associated with escape from neutralisation by IgM antibody. J Med Virol (2001) 65(2):315–23.
  • Jaiswal S, Smith K, Ramirez A, Woda M, Pazoles P, Shultz LD, et al. Dengue virus infection induces broadly cross-reactive human IgM antibodies that recognize intact virions in humanized BLT-NSG mice. Exp Biol Med (Maywood) (2015) 240(1):67–78.
  • Jianmin Z, Linn ML, Bulich R, Gentry MK, Aaskov JG. Analysis of functional epitopes on the dengue 2 envelope (E) protein using monoclonal IgM antibodies. Arch Virol (1995) 140(5):899–913.
  • Chareonsirisuthigul T, Kalayanarooj S, Ubol S. Dengue virus (DENV) antibody-dependent enhancement of infection upregulates the production of anti-inflammatory cytokines, but suppresses anti-DENV free radical and pro-inflammatory cytokine production, in THP-1 cells. J Gen Virol (2007) 88(Pt 2):365–75.
  • Huang X, Yue Y, Li D, Zhao Y, Qiu L, Chen J, et al. Antibody-dependent enhancement of dengue virus infection inhibits RLR-mediated Type-I IFN-independent signalling through upregulation of cellular autophagy. Sci Rep (2016) 6:22303
  • Ubol S, Phuklia W, Kalayanarooj S, Modhiran N. Mechanisms of immune evasion induced by a complex of dengue virus and preexisting enhancing antibodies. J Infect Dis (2010) 201(6):923–35
  • Kou Z, Lim JY, Beltramello M, Quinn M, Chen H, Liu S, et al. Human antibodies against dengue enhance dengue viral infectivity without suppressing type I interferon secretion in primary human monocytes. Virology (2011) 410(1):240–7. doi:10.1016/j.virol.2010.11.007
  • PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
  • 93. Rolph MS, Zaid A, Rulli NE, Mahalingam S. Downregulation of interferon-beta in antibody-dependent enhancement of dengue viral infections of human macrophages is dependent on interleukin-6. J Infect Dis (2011) 204(3):489–91.
  • Halstead SB, Venkateshan CN, Gentry MK, Larsen LK. Heterogeneity of infection enhancement of dengue 2 strains by monoclonal antibodies. J Immunol (1984) 132(3):1529–32.
  • Littaua R, Kurane I, Ennis FA. Human IgG Fc receptor II mediates antibody-dependent enhancement of dengue virus infection. J Immunol (1990) 144(8):3183–6.
  • Halstead SB, Mahalingam S, Marovich MA, Ubol S, Mosser DM. Intrinsic antibody-dependent enhancement of microbial infection in macrophages: disease regulation by immune complexes. Lancet Infect Dis (2010) 10(10):712–22.
  • Gallo P, Goncalves R, Mosser DM. The influence of IgG density and macrophage Fc (gamma) receptor cross-linking on phagocytosis and IL-10 production. Immunol Lett (2010) 133(2):70–7.
  • Wahala WM, Kraus AA, Haymore LB, Accavitti-Loper MA, de Silva AM. Dengue virus neutralization by human immune sera: role of envelope protein domain III-reactive antibody. Virology (2009) 392(1):103–13
  • Steinhoff U, Muller U, Schertler A, Hengartner H, Aguet M, Zinkernagel RM. Antiviral protection by vesicular stomatitis virus-specific antibodies in alpha/beta interferon receptor-deficient mice. J Virol (1995) 69(4):2153–8.

cropped-wp-1495428808115.jpg

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s