Imunologi Pada Lansia

Phonto-19.jpgKapasitas fungsional sistem kekebalan tubuh secara bertahap menurun seiring bertambahnya usia. Limfosit T lebih parah terkena dibandingkan sel B atau sel yang mempresentasikan antigen. Hal ini terutama disebabkan oleh involusi timus yang hampir lengkap pada usia 60 tahun. Inang kemudian bergantung pada kumpulan sel T yang dihasilkan pada kehidupan sebelumnya. Aktivasi terus-menerus, ekspansi klon dan penghapusan sel T dari berbagai spesifisitas akhirnya menyebabkan perubahan pada repertoar sel T. Sel-sel “naif” CD45RA + digantikan oleh sel-sel “memori” CD45RA− dan oligoklonalitas reseptor sel T berkembang. Pada saat yang sama, sel T dengan transduksi sinyal menumpuk. Perubahan sel T yang berkaitan dengan usia menyebabkan penurunan ekspansi klonal dan penurunan efisiensi fungsi efektor sel T seperti sitotoksisitas atau bantuan sel B. Konsekuensinya, penurunan produksi antibodi dan memori imunologis yang pendek. Perubahan dalam sistem kekebalan yang menua merupakan faktor permisif untuk seringnya terjadi dan tingkat keparahan penyakit. Oleh karena itu perlindungan yang efisien bagi orang lanjut usia dengan strategi vaksinasi yang sesuai merupakan masalah yang sangat penting.

Orang lanjut usia biasanya menunjukkan penurunan respons imun terhadap vaksinasi influenza. Vaksin Chiron telah mengembangkan emulsi adjuvan minyak-dalam-air yang baru, MF59, untuk meningkatkan imunogenisitas vaksin tanpa mengorbankan keamanan dan tolerabilitas. MF59 terbukti meningkatkan imunogenisitas vaksin influenza pada tikus tua. Selanjutnya, delapan percobaan klinis yang dirancang, acak, dan terkontrol dari vaksin influenza subunit yang dikombinasikan dengan MF59 dilakukan antara tahun 1992 dan 1995 pada 1807 sukarelawan lanjut usia (≥65 tahun). Reaksi ringan, sementara, di tempat suntikan meningkat dengan MF59, tetapi reaksi sistemik umumnya tidak. Untuk dua dari tiga antigen vaksin (B dan A / H3N2), titer Haemagglutinin penghambatan rata-rata geometri rata-rata secara statistik lebih tinggi secara signifikan dengan MF59. Selama musim influenza, lebih sedikit kematian terjadi di antara penerima MF59. Program pengembangan ini menunjukkan bagaimana adjuvant yang merangsang efektor yang terkait dengan imunosenensi dapat meningkatkan kinerja vaksin yang ada pada orang tua.

Imunologi Lansia

Penuaan merupakan paradoks defisiensi imun dan peradangan (inflamasi-penuaan) dan autoimunitas. Selama masa hidup ada perubahan dalam arsitektur dan fungsi sistem kekebalan yang sering disebut “Immunosenescence.” Baru-baru ini, ada perkembangan besar dalam memahami basis seluler dan molekuler, dan perubahan genetik dan epigenetik, pada sistem kekebalan tubuh bawaan dan adaptif. selama penuaan, dan interaksi antara lengan-lengan imunitas vertebrata yang terpisah ini. Ke-13 makalah dalam koleksi ini “Imunologi Penuaan” mewakili berbagai investigasi oleh para ahli terkemuka di bidang ini, dengan fokus utama pada penuaan manusia dan penyakit.

Studi longitudinal terbatas telah mulai mengungkapkan biomarker penuaan kekebalan, yang dapat dianggap sebagai “profil risiko kekebalan” (IRP) yang memprediksi kematian dan kelemahan pada orang yang sangat tua, seperti yang pertama kali didirikan dalam studi OCTO Swedia. Parameter ciri khas IRP juga dapat dikaitkan dengan respons vaksinasi yang lebih buruk. Infeksi yang biasanya tanpa gejala dengan HHV5 beta-herpes virus yang menyebar luas (Cytomegalovirus, CMV) memiliki dampak yang sangat besar pada biomarker imun ini, tetapi menurut keadaan dan tergantung pada apa yang diukur, ini dapat diterjemahkan menjadi efek merugikan atau menguntungkan. Prevalensi infeksi CMV pada populasi di negara-negara industri meningkat dengan bertambahnya usia, dan di dalam individu tingkat komitmen kekebalan terhadap tanggapan anti-CMV juga meningkat dengan bertambahnya usia. Hal ini dapat menyebabkan patologi dengan mempertahankan tingkat mediator inflamasi sistemik yang lebih tinggi (“inflamasi”) dan mengurangi “ruang imunologis” yang tersedia untuk sel-sel kekebalan dengan kekhususan lain, atau dapat memberikan efek “mirip adjuvant” yang bermanfaat. Oleh karena itu, modalitas untuk mencegah atau membalikkan kekebalan mungkin perlu mencakup penargetan agen infeksi seperti CMV dengan cara yang dipersonalisasi kuat. Karena peningkatan pengakuan bahwa CMV memiliki dampak yang nyata pada parameter kekebalan yang umumnya dikaitkan dengan usia, sangat penting untuk membedah apakah usia atau CMV bertanggung jawab untuk mengubah prediksi biomarker terhadap status kesehatan (misalnya, kelemahan) atau parameter penting lainnya seperti respons terhadap vaksinasi (terutama influenza musiman). Karenanya beberapa makalah dalam koleksi ini fokus pada efek CMV pada parameter imun.

Dalam artikel asli mereka, Jackson dkk mengeksplorasi apakah respon sel T untuk berbagai protein CMV berbeda pada orang sehat yang lebih muda dan lebih tua dan apakah relaksasi imunosurveillance anti-CMV di kemudian hari dapat berkontribusi pada penyakit. Mereka menemukan bahwa sel T CD4 + spesifik CMV yang mengeluarkan sitokin IL 10 antiinflamasi sebagian besar diarahkan pada protein CMV terkait latensi dan bahwa tanggapan ini tidak lebih besar pada orang tua daripada orang muda. Namun, frekuensi sel T CD4 + yang mensekresi IFN berkorelasi dengan jumlah salinan genom virus laten dalam monosit. Mereka menyimpulkan bahwa viremia jarang terjadi pada orang tua karena pemeliharaan daya tanggap sel T tetapi CMV dapat menjadi faktor komorbiditas penting pada orang yang tidak sehat sempurna dan ini dapat tercermin dalam rasio IL 10: IFN-of dari CD4 +. tanggapan sel T anti-CMV (Jackson et al.). Pentingnya potensial dan kemungkinan utilitas prognostik rasio IL 10: IFN-γ juga ditekankan dalam makalah oleh Merani et al. tentang respons terhadap influenza. Artikel ulasan ini merangkum dampak penuaan dan infeksi CMV pada fungsi sel kekebalan tubuh, respons terhadap infeksi dan vaksinasi influenza, dan bagaimana pemahaman penuaan dan CMV dapat digunakan untuk merancang vaksin influenza yang lebih efektif untuk orang dewasa yang lebih tua yang juga akan membutuhkan untuk fokus pada menghasilkan respon sel T yang tepat, seperti yang diilustrasikan dalam makalah oleh Jackson et al. Model tikus juga dapat menawarkan wawasan tentang cara meningkatkan daya tanggap vaksin influenza musiman, seperti yang diilustrasikan oleh Bartley dkk dalam pertimbangan mereka tentang dampak mikrobioma usus dan pembatasan kalori pada infeksi influenza sublethal.

Komplikasi lebih lanjut dalam menganalisis dampak CMV dapat muncul karena sebagian besar data manusia berasal dari penelitian yang menggunakan darah perifer. Namun, seperti yang diilustrasikan oleh Pangrazzi et al. sumsum tulang menampung sejumlah besar sel T CD8 terdiferensiasi tahap akhir yang mungkin karena produksi IL 15 lebih besar pada orang yang terinfeksi CMV; ini tidak paralel dengan apa yang terlihat dalam darah tepi. Akhirnya, artikel asli oleh Hassouneh et al. menjelaskan hasil fenotipe terperinci untuk semua sel T perifer, termasuk CD4 +, CD8 +, CD4CD8-double negatif dan sel NKT juga, menunjukkan perbedaan halus antara ekspresi beberapa molekul permukaan. Misalnya, ekspresi reseptor terkait NK CD161 serupa pada subyek muda seropositif dan seronegatif CMV tetapi berbeda pada orang tua, menggambarkan bahwa efek CMV mungkin berbeda pada usia yang berbeda. Faktanya, sel T terdiferensiasi tahap akhir, terutama sel T CD8 + (sering digambarkan dalam literatur sebagai “penuaan”) umumnya mengekspresikan molekul permukaan yang diekspresikan oleh (non-T) sel NK. Reseptor tersebut termasuk CD85j, yang dibahas oleh Gustafson dkk. sebagai regulator pos pemeriksaan penting yang mengendalikan ekspansi sel T CD8 + spesifik CMV selama penuaan.

Akumulasi besar sel T spesifik-CMV, juga di sumsum tulang, dapat berkontribusi pada keadaan peradangan, tetapi kemungkinan sel-sel imun (dan non-imun) lainnya juga merupakan kontributor utama. Sel-sel dari sistem kekebalan tubuh bawaan jauh lebih banyak daripada yang dari kekebalan adaptif dan mungkin juga sangat dipengaruhi oleh kehadiran CMV, berkontribusi terhadap peradangan, seperti yang dibahas oleh Franceschi et al. dalam konteks “kekebalan bawaan terlatih”. Virus persisten yang lebih baru, HIV, mungkin memiliki beberapa efek yang sangat mirip, seperti juga dibahas dalam makalah ini yang menunjukkan bahwa jumlah total paparan seseorang sebelumnya dan memori imunologisnya, dijuluki “imunobiografi” sebagian besar menentukan kekebalan mereka di kemudian hari. status (Franceschi dkk). Dampak HIV itu sendiri adalah subyek dari artikel asli oleh Kirk dkk pada mediator inflamasi serum pada subyek yang terinfeksi HIV vs yang tidak terinfeksi, menyimpulkan bahwa infeksi kronis dengan HIV, terlepas dari kontrol farmasinya, memperburuk tingkat mediator yang terkait dengan usia yang lebih tinggi seperti IL 6 dan CRP.

Efek peradangan kronis yang umumnya berbahaya tidak terbatas pada mediator yang diproduksi sebagai akibat dari infeksi kronis. Artikel oleh Frasca dan Blomberg dengan jelas menggambarkan dampak kekebalan dan inflamasi dari obesitas pada banyak parameter kesehatan, termasuk penurunan dan fungsi sel B yang tidak teratur dan produksi antibodi serta peradangan. Disregulasi imun tidak hanya berkontribusi terhadap inflamasi, tetapi juga kronisitas paparan inflamasi, yang bertentangan dengan perlunya inflamasi akut untuk pembentukan respons imun, juga memengaruhi fungsi kekebalan secara negatif. Mekanisme dimana efek merugikan ini dapat dimediasi dibahas dalam artikel ulasan oleh Jose dkk kronis yang meningkat juga kemungkinan memengaruhi sel imun bawaan serta efek sel T dan B yang dibahas oleh Frasca dan Blomberg. Banyak minat dalam konteks kanker dan imunoterapi baru-baru ini telah diangkat oleh studi tentang apa yang disebut sel penekan yang diturunkan myeloid (MDSCs) yang mungkin juga relevan dalam situasi lain. Ini dibahas dalam konteks Penyakit Alzheimer oleh Le Page dkk menunjukkan bahwa dalam hal ini, tidak seperti pada kanker, mereka mungkin memainkan peran positif. Jenis lain dari sel myeloid, penting untuk berfungsinya imunitas adaptif dalam perannya sebagai sel penyaji antigen “profesional”, dapat dipengaruhi oleh peradangan dan dapat dengan sendirinya berkontribusi pada keadaan ini. Demikian, sebagaimana diulas oleh Agrawal dkk. sel dendritik (DC) dari subyek yang lebih tua mensekresi sitokin yang lebih pro-inflamasi dan lebih sedikit anti-inflamasi dan diubah dengan banyak cara lain, berkontribusi terhadap kekebalan yang tidak teratur. Masalah lebih lanjut yang terkait dengan fungsi DC dan presentasi antigen berkaitan dengan arsitektur dan fungsionalitas kelenjar getah bening pada subjek usia lanjut, di mana respons imun adaptif dipicu. Seperti yang diulas oleh Thompson dkk. upaya untuk memodulasi imunitas pada lansia dan mengembalikan fungsi kekebalan yang sesuai perlu untuk mengatasi “pos pemeriksaan” yang penting ini juga.

Reference

  • Goronzy JJ, LiGn, Yang Z, Weyand CM. The janus head of T cell aging – autoimmunity and immunodeficiency. Front Immunol. (2013) 4:131.
  • Wikby A, Johansson B, Ferguson F, Olsson J. Age-related changes in immune parameters in a very old population of Swedish people: a longitudinal study. Exp Gerontol. (1994) 29:531–41.
  • Nikolich-Zugich J, van Lier RAW. Cytomegalovirus (CMV) research in immune senescence comes of age: overview of the 6th InternationalWorkshop on CMV and Immunosenescence. Geroscience. (2017) 39:245–49. doi: 10.1007/s11357-017-9984-8

Phonto-20.jpg

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s