Gambaran Imunologi Pnemonia Respiratory Syncytial Virus

Human sync syncytial virus (hRSV) adalah agen penyebab untuk tingginya tingkat rawat inap karena viral bronchiolitis dan pneumonia di seluruh dunia. Penyakit seperti itu ditandai dengan infeksi sel epitel saluran udara distal yang menyebabkan peradangan dan kemudian gagal napas. Setelah infeksi, reseptor pengenalan pola yang berbeda mengenali virus dan memicu respon imun bawaan terhadap hRSV. Lebih lanjut, imunitas sel T berperan penting untuk pembersihan virus. Berdasarkan penelitian pada hewan, diperkirakan bahwa respon imun inang terhadap hRSV didasarkan pada respon sel T helper (Th) -2 dan Th17 yang bias dengan perekrutan sel T, neutrofil dan eosinofil ke paru-paru, menyebabkan peradangan dan jaringan. kerusakan. Sebaliknya, kekebalan manusia terhadap RSV telah terbukti lebih kompleks tanpa profil polarisasi sel T definitif. Saat ini, hanya antibodi monoklonal yang dimanusiakan, yang dikenal sebagai palivizumab, tersedia untuk melindungi terhadap infeksi hRSV pada bayi berisiko tinggi. Namun, perawatan tersebut melibatkan beberapa suntikan dengan biaya tinggi secara signifikan. Penelitian intensif telah difokuskan pada menemukan vaksin atau terapi baru untuk mencegah infeksi hRSV dalam populasi. Di sini, kami secara komprehensif meninjau literatur terbaru relatif terhadap fitur imunologis selama infeksi hRSV, serta wawasan baru untuk mencegah penyakit yang disebabkan oleh virus ini.

Pendahuluan

Pneumonia didefinisikan sebagai peradangan patologis paru-paru. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), pneumonia menyebabkan 920.136 kematian anak pada tahun 2015, sehingga menjadikannya beban kesehatan masyarakat utama di seluruh dunia. Selain itu, tidak hanya anak-anak yang terkena pneumonia tetapi juga orang tua, dengan 53.000 kematian dilaporkan setiap tahun pada populasi> 65 tahun di Amerika Serikat saja. Studi klinis pneumonia anak berkontribusi pada definisi pneumonia sebagai tingkat pernapasan lebih tinggi dari 50 / menit, demam dan penarikan dada. Gejala pneumonia mungkin termasuk nyeri dada, mengi dan kesulitan bernafas. Pneumonia terutama disebabkan oleh agen infeksi, seperti virus, bakteri dan jamur. Streptococcus pneumoniae dan Klebsiella pneumoniae adalah etiologi bakteri yang paling umum, sedangkan human respiratory syncytial virus (hRSV), influenza dan rhinovirus adalah agen penyebab virus yang lebih sering dari pneumonia. Selanjutnya, koinfeksi virus dan bakteri biasanya diamati pada sekitar 40% pasien dengan pneumonia yang didapat komunitas.

hRSV adalah salah satu virus penyebab utama pneumonia  dan juga merupakan agen utama yang menyebabkan infeksi saluran pernapasan bawah akut (ALRTI), yang menyerang anak-anak di bawah lima tahun dan orang tua. Manifestasi hRSV ringan termasuk rinorea, batuk, kongesti, demam ringan, nafsu makan berkurang dan gangguan pernapasan. Namun, hRSV juga dapat menyebabkan gejala yang parah, seperti alveolitis, bronchiolitis dan pneumonia. Selain itu, baru-baru ini, manifestasi paru ekstra, seperti ensefalitis, kardiopati dan hepatitis telah dilaporkan. Yang penting, kematian global karena ALRTI terkait hRSV pada anak di bawah 5 tahun diperkirakan dari 66.000 hingga 199.000 kematian per tahun. Biaya dalam biaya kesehatan medis untuk rawat inap karena infeksi hRSV diperkirakan 394 juta USD per tahun. Untuk dicatat, faktor risiko yang terkait dengan kasus hRSV yang parah termasuk orang tua, usia di bawah 2 atau 3 bulan, kelahiran prematur, penyakit paru-paru kronis, penyakit jantung bawaan, infeksi simultan  dan imunosupresi. Sekitar 36% individu dapat terinfeksi ulang setidaknya satu kali selama musim dingin. Sejalan dengan ini, reinfectsi tersebut dapat disebabkan oleh defisiensi respon imoral humoral dan seluler setelah pertemuan virus pertama.

hRSV adalah virus RNA beruntai, perasaan negatif, terselubung milik keluarga Pneumoviridae yang baru-baru ini didefinisikan, genus Orthopneumovirus. Genom virus adalah RNA non-tersegmentasi, panjangnya 15,2 kb, yang mengkodekan sebelas protein dan sepuluh gen berikut: NS1-NS2-NPM-SH-FG-M2-L (dari 3 ′ hingga 5 ′). Protein Fusion (F), Glycoprotein (G) dan Small Hydrophobic (SH) diekspresikan di permukaan sedangkan Nucleoprotein (N), Phosphoprotein (P), protein polimerase besar (L), protein Matriks (M) dan M2-1 protein berada di bawah amplop virus. Protein F bertanggung jawab atas fusi amplop virus dengan membran inang. Di sisi lain, protein G telah terbukti memediasi perlekatan hRSV ke membran sel dan fusi protein F dengan membran sel inang. Sebaliknya, protein SH telah didefinisikan sebagai viroporin, setelah itu memungkinkan masuknya molekul dengan berat molekul rendah dan memodifikasi permeabilitas sel. Protein L, P, M2-1, dan N hRSV membentuk ribonucleoprotein (RNP), yang merangkum RNA virus. Dari kompleks ini, protein L mengatur replikasi dan transkripsi hRSV RNA dan protein N dianggap melindungi RNA virus dari nukleasi. Protein P sangat penting untuk kompleks RNP dan fosforilasi mungkin diperlukan untuk replikasi virus in vitro dan in vivo. Protein M2-1, yang juga merupakan bagian dari kompleks RNP, mempromosikan transkripsi semua gen hRSV. Demikian juga, protein M2-2 memediasi “beralih” dari transkripsi ke replikasi RNA . Selain dari protein struktural, genom hRSV juga mencakup dua protein non-struktural yang disebut NS1 dan NS2. Akhirnya, sebagai protein hRSV lain, protein matriks M yang mempromosikan perakitan virus diperlukan untuk replikasi hRSV.

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa infeksi hRSV ditandai dengan perekrutan sel imun infiltrasi ke paru-paru, sehingga menghasilkan kerusakan paru-paru dan reaktivitas hiper inflamasi paru. Peradangan paru tersebut disebabkan oleh respon imun bias Th-2, yang terdiri dari tingkat tinggi sitokin IL-4 dan IL-13. Sebaliknya, respon T helper (Th) -1, memproduksi sitokin seperti Interferon (IFN) -γ dan IL-2, telah dikaitkan dengan pengendalian penyakit dan pembersihan virus. Sementara pola sitokin seperti itu telah ditunjukkan pada model hewan, pasien bayi dari usia 3 minggu hingga 24 bulan dengan fase akut hRSV bronkiolitis menunjukkan penurunan IFN-γ + dan peningkatan sel IL-4 + CD4 + dan CD8 + T. Lebih lanjut, pasien dengan bronkiolitis hRSV menunjukkan penurunan proporsi γδ sel T yang menghasilkan IFN-γ sebagai respons terhadap stimulasi mitogen. Respons imun inang terkait dengan infeksi hRSV yang berfokus pada pneumonia terkait hRSV, penghindaran respons imun oleh virus, serta profilaksis dan vaksin yang sedang dikembangkan untuk mencegah penyakit yang disebabkan oleh kuman patogen.

Immune Response Host Terkait dengan hRSV-Pneumonia

hRSV adalah agen infeksi utama untuk bronchiolitis, yang ditandai dengan infeksi dan radang saluran udara bronchiolar distal. Selain itu, hRSV juga merupakan agen penyebab pneumonia berat. Pneumonia yang disebabkan hRSV ditandai oleh infeksi daerah paru-paru alveolar, sehingga memicu peradangan alveolar yang pada akhirnya dapat menyebabkan penyakit paru-paru yang parah dengan hipoksia dan kegagalan pernapasan . Di paru-paru, sel-sel epitel saluran napas (AEC), makrofag dan sel dendritik (DC) mewakili sel-sel pertama yang menghadapi hRSV. Setelah infeksi, reseptor pengenalan pola (PRR) yang berbeda dalam sel-sel ini memicu kaskade imun bawaan, termasuk reseptor seperti Toll (TLRs), gen yang diinduksi asam retinoat I (RIG-I) -seperti reseptor (RL-)-like reseptor (RLR) anggota keluarga dan NOD -seperti reseptor (NLR). Pada titik ini, protein yang berbeda dari hRSV telah ditemukan berinteraksi dengan inang untuk memodulasi respon imun bawaan. Protein F telah terbukti berinteraksi dengan beberapa protein inang, seperti Toll-like receptor (TLR) 4, molekul adhesi antar sel 1 (ICAM-1) dan nukleoli. Selain itu, protein SH juga telah ditemukan untuk mengaktifkan keluarga reseptor NOD-like, domain pyrin yang mengandung 3 (NLRP3), sehingga memicu aktivasi inflammasome. Di sisi lain, protein N terbukti berkolokasi dan berinteraksi dengan reseptor seperti RIG-I, protein pensinyalan antivirus mitokondria (MAVS) dan gen yang terkait dengan diferensiasi melanoma gen 5 (MDA5), sehingga memodulasi respons imun bawaan hilir. Memang, penelitian tersebut juga menunjukkan interaksi antara MDA5 dan protein N dalam badan inklusi, menunjukkan bahwa hRSV mungkin “mengasingkan” protein penting ini yang diperlukan untuk memicu pemicu respon imun bawaan. Sebagai hasil dari sekuestrasi MDA5, penurunan produksi IFN tipe I diamati, yang menghambat pengendalian infeksi hRSV. Reseptor NLRP3, anggota dari keluarga NLR, bersama dengan protein, seperti caspase-1 dan domain Pyrin yang mengandung NLR yang dikenal sebagai protein NALP, merupakan peradangan yang bertanggung jawab untuk produksi IL-1β dan IL-18 Dengan demikian, telah ditunjukkan bahwa hRSV memicu NLRP3 inflammasome oleh protein SH

Ijms 18 00556 g001Mekanisme yang digunakan oleh hRSV untuk menghindari kekebalan bawaan inang. TLR, reseptor seperti Tol; RIG-I, gen-1 yang diinduksi asam retinoat; NOD, domain oligomerisasi yang mengikat nukleotida; MDA5, gen diferensiasi-asosiasi melanoma 5; MAVS, pensinyalan antivirus mitokondria; NLPRP3, domain pyrin keluarga reseptor mirip NOD yang mengandung 3; MyD88, gen respons primer diferensiasi Myeloid 88; Reseptor TIR, Toll-interleukin 1; TRAF, faktor terkait reseptor TNF; IKK, kinase terkait reseptor-Interleukin-1; IKKβ, penghambat beta factor κB kinase subunit beta; IRF, faktor pengaturan Interferon. Human sync syncytial virus (hRSV) dikenali oleh berbagai reseptor pengenal pola (PRR) termasuk TLR-2, TLR-4, TLR-7, RIG-I dan NΟD2. hRSV juga dapat masuk melalui endositosis dan viral load dapat dikenali di dalam endosom oleh TLR-7. Setelah itu, riam respon inflamasi diaktifkan. Protein yang berbeda dari hRSV telah ditemukan mengganggu respon bawaan terhadap infeksi. Nukleoprotein (N) telah disarankan untuk “menyita” protein MDA5, RIG-I dan MAVS yang mengganggu produksi IFN tipe I. Selain dari N, protein non-struktural (NS) 1 dan NS2 telah terbukti menghambat produksi IFN di level MAVS dan IRF3. Di sisi lain, protein hidrofobik kecil (SH) telah terbukti mengaktifkan peradangan NLPRP3, yang akhirnya memicu produksi IL-1β dan IL-18.

Infeksi hRSV yang demikian mendorong rekrutmen sel-sel imun ke lokasi tantangan. Lebih lanjut, infeksi hRSV menghasilkan imunopatologi terkait virus yang ditandai dengan pengaturan sitokin proinflamasi termasuk limfopoetin stroma timus (TSLP), Interleukin (IL) -4, IL-6, IL-10 dan IL-13 dan infiltrasi sel mononuklear ( terutama sel T), neutrofil dan eosinofil. Sitokin-sitokin ini gagal mencapai pembersihan hRSV, yang mendukung virus ini bertahan lama. Untuk dicatat, TSLP bersama-sama dengan IL-7 yang diturunkan sel epitel, sitokin seperti IL-7, IL-25 dan IL-33 adalah karakteristik eksaserbasi asma akut dan respon terpolarisasi Th-2 selama infeksi virus. Demikian juga, peningkatan ekspresi TSLP telah ditemukan pada anak-anak asma setelah infeksi hRSV. Konsisten dengan gagasan ini, penelitian pada model hewan menunjukkan bahwa infeksi hRSV dapat menjadi predisposisi asma, namun penelitian tambahan akan diperlukan untuk memahami secara jelas hubungan tersebut. Lebih lanjut, TSLP telah ditunjukkan pada tikus untuk menginduksi pematangan fungsional DC myeloid (mDCs) [50] dan peningkatan ekspresi molekul yang terpolarisasi ke respon Th-2. Diperkirakan juga bahwa hRSV dapat secara langsung merusak fungsi kemokin dan sitokin karena protein G berkolosisasi dengan protein inang, seperti CX3CR1 dalam sel paru bersilia [56]. Peradangan patogen seperti itu mengarah pada respon Th-2 dan Th-17 yang tidak seimbang dengan produksi interferon (IFN) -γ yang rendah, yang berkontribusi terhadap kerusakan paru-paru dan memperbaiki pembersihan virus. Sebagian besar data ini berasal dari model hewan, namun produksi IFN-low yang rendah juga telah diamati pada pasien yang menderita bronchiolitis hRSV. Yang penting, IL-17A diproduksi di saluran udara setelah infeksi hRSV telah dikaitkan dengan infiltrasi neutrofil ke paru-paru. Demikian juga, tingkat tinggi IL-17 telah dikaitkan dengan bronchiolitis hRSV dan dengan pneumonia yang didapat masyarakat.

Ijms 18 00556 g002 550

Peradangan jalan nafas karena infeksi hRSV. Setelah infeksi hRSV, sel epitel saluran napas, sel dendritik dan makrofag mengenali hRSV. Pengakuan semacam itu memicu respons bawaan hilir, yang pada akhirnya akan menghasilkan produksi sitokin dan kemokin seperti limfopoetin stroma timus (TSLP), IL-13, IL-25, Il-10, IL-4, IL-5 dan IL- 6. Demikian juga, infeksi hRSV tersebut mendorong perekrutan neutrofil, eosinofil, dan sel T. Respon peradangan tersebut menghasilkan respons Th-2 dan Th-7, produksi lendir dan kerusakan paru-paru.

cropped-wp-1495428808115.jpg

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s