Peranan Sel Inflamasi Alergi pada Penyakit Arteri Koroner Jantung

Peranan Sel Inflamasi Alergi pada Penyakit Arteri Koroner Jantung

Audi Yudhasmara, Widodo Judarwanto

Peradangan berperanan penting untuk inisiasi dan perkembangan penyakit arteri koroner dan untuk ketidakstabilan plak koroner. Selain itu, peradangan berkontribusi terhadap trombosis stent dan restenosis in-stent setelah intervensi koroner perkutan. Dalam beberapa dekade terakhir, sebagian besar studi mengevaluasi keterlibatan efektor seluler dari respon inflamasi klasik, seperti monosit / makrofag, neutrofil, dan sel T. Namun, selain peradangan klasik, bukti yang meningkat yang berasal dari studi eksperimental dan klinis menunjukkan peran penting, sering tidak diakui, untuk sel-sel efektor peradangan alergi di kedua patogenesis penyakit arteri koroner dan efek samping setelah implantasi stent. Peran sel efektor dari peradangan alergi dalam pengaturan perkembangan dan ketidakstabilan penyakit arteri koroner, dan dalam terjadinya efek samping setelah implantasi stent. Pendekatan terapeutik yang menargetkan jalur spesifik berbeda dari aktivasi inflamasi alergi. Bukti meyakinkan tentang peran yang relevan yang dimainkan oleh eosinofil, sel mast, dan basofil pada penyakit arteri koroner perlu diselidiki lebih lanjut. Secara khusus, memahami jalur spesifik yang terlibat dalam rekrutmen dan aktivasi sel efektor peradangan alergi dalam konteks penyakit koroner dapat mengungkapkan target terapi baru yang penting.

Peradangan adalah fitur kunci dari aterosklerosis dan merupakan mekanisme patogenik yang terkenal yang mendasari perkembangan plak koroner dan ketidakstabilan serta efek samping setelah implantasi stent.  Secara khusus, respon inflamasi klasik yang dimediasi oleh makrofag, limfosit Th1, dan neutrofil telah ditemukan. terbukti memainkan peran penting.  Gagasan ini baru-baru ini telah divalidasi dalam uji coba CANTOS yang penting (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study)  yang menunjukkan bahwa penghambatan farmakologis interleukin-1β (IL-1β) dikaitkan dengan tingkat yang lebih rendah secara signifikan kejadian kardiovaskular berulang dibandingkan dengan plasebo, terlepas dari terapi penurun lipid pada pasien dengan riwayat infark miokard sebelumnya. Secara khusus, pengurangan kadar protein C-reaktif sensitivitas tinggi menjadi <2 mg / L dikaitkan dengan pengurangan risiko relatif kardiovaskular dan semua penyebab kematian sebesar 31% .5 Oleh karena itu, sekarang ada bukti yang jelas yang menumpulkan kaskade inflamasi klasik mengurangi risiko efek samping yang terkait dengan penyakit arteri koroner (CAD) .

Namun, selain reaksi inflamasi klasik, ada juga bukti yang menunjukkan bahwa sel-sel efektor dari peradangan alergi dapat memainkan peran dalam perkembangan dan ketidakstabilan plak arteri koroner, dan dalam reaksi yang merugikan setelah implantasi stent koroner, juga. Awalnya dijelaskan oleh Paul Ehrlich ,  sel mast dan eosinofil memainkan peran penting dalam peradangan alergi. Bukti modulasi timbal balik fungsi antara 2 sel ini melalui mediator terlarut mengarah ke definisi “unit efektor alergi.”  Selain itu, selain jalur IgE yang bergantung pada sistemik aktivasi aktivasi inflamasi alergi, sel-sel ini juga diberkahi dengan repertoar besar reseptor yang memungkinkan mereka untuk merespon berbagai rangsangan lokal atau sistemik IgE-independen. Setelah diaktifkan, sel mast dan eosinofil melepaskan sejumlah besar sitokin, faktor pertumbuhan, dan agen vasoaktif yang dapat memediasi inflamasi dan remodeling jaringan.

Peran sel efektor dari peradangan alergi dalam konteks perkembangan dan ketidakstabilan CAD, dan dalam kejadian efek samping setelah pemasangan stent, juga. Selain itu, disarankan pendekatan terapeutik yang mungkin menargetkan jalur spesifik yang berbeda dari aktivasi inflamasi alergi.

Inflamasi Alergi dan Perkembangan Plak Koroner

Rekrutmen leukosit dan ekspresi sitokin proinflamasi dalam dinding arteri mencirikan semua langkah atherothrombosis. Subset leukosit berbeda yang memediasi respons inflamasi klasik, seperti monosit / makrofag, neutrofil, dan sel T, telah terbukti terlibat dalam proses tersebut. atherogenesis. Namun, banyak penelitian menunjukkan bahwa mediator seluler inflamasi alergi juga dapat berperan dalam pembentukan dan perkembangan plak arteri koroner (Gambar 1)

Figure 1.

Studi prospektif menunjukkan hubungan antara jumlah eosinofil dan peningkatan risiko untuk kejadian kardiovaskular di masa depan. Selanjutnya, eotaxin, suatu kemoatraktan spesifik eosinofil, diekspresikan secara berlebihan oleh sel otot polos pada stimulasi faktor nekrosis-α tumor pada lesi aterosklerotik manusia,  dan pasien dengan CAD memiliki tingkat sirkulasi eotaxin yang lebih tinggi daripada kontrol yang sehat. Oleh karena itu, polimorfisme pada gen eotaxin yang mempengaruhi jumlah eosinofil dan terkait dengan risiko lebih tinggi dari reaksi inflamasi alergi16 baru-baru ini dikaitkan dengan peningkatan risiko infark miokard. Namun, studi patologis menunjukkan bahwa eosinofil jarang diamati pada lesi aterosklerotik manusia, menunjukkan bahwa ekspresi berlebih eotaxin dan reseptornya, CCR3, dalam infiltrat inflamasi ateroma manusia memiliki fungsi selain perekrutan dan aktivasi eosinofil. Memang, karena reseptor CCR3 sebagian besar diekspresikan oleh makrofag, ada kemungkinan eotaxin memodulasi fungsi makrofag. Selain itu, karena reseptor CCR3 juga diidentifikasi pada sel mast, eotaxin mungkin terlibat dalam aktivasi dan rekrutmen sel mast. Namun, beberapa baris bukti mungkin menyarankan peran mediator yang diturunkan eosinofil dalam perkembangan aterosklerosis koroner. Secara khusus, eosinofil kationik protein (ECP) adalah protein yang mengandung seng, sangat kationik, disimpan dalam granula eosinofil positif peroksidase dan negatif, yang disekresikan oleh eosinofil melalui priming oleh berbagai pemicu, seperti imunoglobulin dan komponen komplemen.

ECP terlibat dalam berbagai aktivitas biologis. Memang, di samping aktivitas sitotoksiknya,  ECP meningkatkan pengaturan molekul adhesi sel 1 pada sel endotel, memungkinkan adhesi monosit pada endotelium dan, pada saat mendukung, mendukung atherogenesis. Selain itu, ECP memodulasi aktivitas fibroblast, yang menyebabkan peningkatan deposit proteoglikan dan pembentukan matriks ekstraseluler,  yang mungkin memiliki efek menstabilkan pada pertumbuhan plak. ECP yang mewakili penanda aktivitas Eosinofil, dan kadar serum ECP yang meningkat terkait dengan peningkatan dan keparahan asma dan penyakit terkait lainnya. Sebuah penelitian oleh kelompok kami8 baru-baru ini menunjukkan penelitian pasien dengan kadar ECP serum yang lebih tinggi memiliki peningkatan beban aterosklerotik koroner dan peningkatan penggunaan ECP, ditambahkan ke faktor-faktor risiko kardiovaskular utama, meningkatkan bantuan untuk diagnosis aterosklerosis koroner yang dicari oleh angiografis di antara pasien yang mengalami angiografi koroner karena nyeri dada. Yang penting, meningkatkan protein C-reaktif, meningkatkan kinerja klasifikasi, menunjukkan ECP dan protein C-reaktif, dapat mengaktifkan berbagai aspek CAD. Memang, ECP dikeluarkan dengan beban aterosklerosis koroner, sedangkan protein C-reaktif hanya dengan adanya morfologi yang lebih kompleks. Akhirnya, eosinofil teraktivasi diaktifkan dengan menggunakan makrofag modulasi makferage interferon-α dan interferon-modulasi dan penggantian selsel.

Selain peran yang mungkin untuk eosinofil dan mediatornya, data yang saling bertentangan tersedia mengenai peran interleukin-5 (IL-5) dalam aterosklerosis. IL-5 termasuk dalam kelompok sitokin yang secara kolektif disebut eosinopoietin (termasuk juga IL-3 dan faktor perangsang koloni granulosit-makrofag) dan memainkan peran penting dalam pematangan, diferensiasi, aktivasi, dan kelangsungan hidup eosinofil. Studi eksperimental sebelumnya menunjukkan bahwa Respons yang dimediasi Th2 memiliki efek atheroprotektif pada tikus, terutama dimediasi oleh rilis IL-5 dan IL-13. Namun, studi klinis gagal menunjukkan peran atheroprotektif yang meyakinkan pada manusia untuk IL-5. Sebaliknya, pasien dengan angina tidak stabil memiliki kadar serum IL-5, yang lebih tinggi dan pewarnaan untuk IL-5 diidentifikasi dalam sel-sel inflamasi dalam trombi koroner. Pada saat yang sama, peran ateroprotektif IL-13 dan respons yang dimediasi Th2 juga diperdebatkan. Memang, haplotipe spesifik gen IL-13 dikaitkan dengan risiko lebih tinggi terkena CAD pada populasi Cina30; dan selama respon inflamasi alergi, sel Th2 dapat melepaskan IL-9, sebuah sitokin yang mampu mempromosikan pembentukan plak aterosklerotik pada tikus ApoE – / -.  Selain itu, kadar IL-9 juga meningkat dalam plasma dan plak karotis pasien dengan karotis dan koroner. atherosclerosis.

Sel mast adalah mediator penting lainnya dari reaksi inflamasi alergi. Semua sel mast mengandung protease tryptase, dan sebagian kecil darinya juga mengandung chymase dan protease granul lainnya. Pada tahap awal atherogenesis, sel mast bermigrasi dan menumpuk di intima arteri dan adventitia sebagai konsekuensi dari interaksi antara chemokine eotaxin dan reseptor CCR3 yang diekspresikan pada sel mast.36 Sangat menarik bahwa tikus yang kekurangan defisiensi apoE diobati dengan antagonis pensinyalan CCR3 menunjukkan berkurangnya perekrutan sel mast dalam lesi aterosklerotik dan pengurangan perkembangan plak. Pada tahap atherogenesis selanjutnya, nenek moyang sel mast dapat bermigrasi dari adventitia ke dalam plak melalui neovessel yang berasal dari vasa vasorum. Yang penting, sel mast cenderung terletak di dekat pembuluh mikro plak, dan, dengan melepaskan molekul angiogenik (yaitu, faktor pertumbuhan endotel vaskular dan faktor pertumbuhan fibroblast dasar), mereka menginduksi pertumbuhan pembuluh mikro. Pada saat yang sama, sel mast dapat terlibat dalam pertumbuhan plak koroner yang menyebabkan perdarahan intraplaque sebagai konsekuensi dari kebocoran dan gangguan pembuluh mikro dengan melepaskan protease yang merendahkan matriks. Karenanya, pada tikus LDLr – / – Kit (W-sh / W-sh) tikus yang kekurangan sel mast, dikaitkan dengan berkurangnya ukuran lesi. Sangat menarik untuk dicatat bahwa, dalam studi otopsi manusia , tingkat tryptase dan chymase plak terbukti meningkat secara proporsional dengan ukuran lesi42; dan, dalam sebuah studi dalam model murine, overekspresi tryptase menyebabkan lebih banyak perdarahan intraplaque, yang dihambat oleh tryptase yang menargetkan RNA kecil yang mengganggu. Selain itu, sel mast yang diaktifkan melepaskan histamin dan leukotrien, molekul inflamasi vasoaktif yang kuat, yang meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan mengaktifkan sel endotel dan, pada gilirannya, mendukung masuknya sirkulasi low-density lipoprotein (LDL) dan sel-sel inflamasi dalam intima arteri. Akhirnya, aktivasi sel mast dapat berkontribusi pada perkembangan aterosklerosis, juga meningkatkan pengambilan lipid oleh makrofag dan menginduksi pembentukan sel busa.

Mekanisme aktivasi eosinofil dan sel mast multipel (Tabel 1). Eosinofil dapat diaktifkan oleh sitokin (yaitu, IL-5, tumor necrosis factor-α), histamin, dan faktor pengaktif trombosit. Selain itu, penelitian eksperimental menunjukkan bahwa LDL teroksidasi mungkin juga terlibat dalam aktivasi eosinofil, sebagian, dimediasi oleh Reseptor pemulung CD36.22 Mengenai mekanisme aktivasi sel mast, jalur yang bergantung pada IgE melalui ikatan silang yang dipicu oleh alergen dari molekul-molekul IgE yang terikat pada reseptor Fcε pada permukaan sel mast adalah yang paling dikenal karena perannya dalam alergi. Sangat menarik untuk dicatat bahwa kadar IgE telah terbukti lebih tinggi pada pasien dengan angina pektoris yang tidak stabil dibandingkan pada subyek kontrol. Selain itu, IgE dapat mempromosikan pembentukan kompleks reseptor Fcε dan reseptor mirip Toll, menyarankan kemungkinan aktivasi sel mast. oleh Toll-like receptor 4 agonis lipopolysaccharide dan oleh LDL teroksidasi yang ada dalam plak. Penting untuk dicatat bahwa jalur independen-IgE juga dapat mengaktifkan sel mast. Memang, sel mast mengekspresikan reseptor untuk komponen komplemen spesifik (yaitu, C5a, C5aR)  yang hadir dalam plak aterosklerotik. Selain itu, sel mast juga mengekspresikan reseptor Fc yang memediasi aktivasi sel mast oleh kompleks IgG dan LDL teroksidasi. Perlu dicatat bahwa sel mast juga dapat berkontribusi dalam perekrutan dan aktivasi eosinofil dengan melepaskan faktor histamin dan pengaktif trombosit. Akhirnya , studi epidemiologi telah menunjukkan hubungan positif antara obesitas, kadar tryptase serum, dan risiko asma, dan pasien obesitas atau diabetes menyajikan jumlah sel mast yang diaktifkan lebih tinggi dalam jaringan adiposa dibandingkan dengan berat badan normal atau pasien nondiabetes. mewakili hubungan antara sel mast, gangguan metabolisme, dan risiko mengembangkan CAD.

Inflamasi Alergi dan Ketidakstabilan Plak Koroner

Mekanisme yang mendasari ketidakstabilan plak koroner adalah multipel. Pecahnya plak dengan tanda sistemik aktivasi inflamasi dan infiltrasi sel inflamasi lokal adalah mekanisme yang paling sering menyebabkan sindrom koroner akut (ACS) . Di antara sel-sel inflamasi, sel-sel inflamasi klasik, seperti makrofag, limfosit, dan neutrofil, telah dipelajari secara luas dalam patogenesis ketidakstabilan koroner. Namun, beberapa penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa, setidaknya dalam subset pasien, mediator seluler dari respon inflamasi alergi, khususnya, eosinofil, basofil, dan mast sel, mungkin juga memainkan peran patogenetik (Gambar 2).

Figure 2.

Gambar 2. Peran sel radang alergi pada ketidakstabilan plak koroner. ECP menunjukkan protein kationik eosinofil; FGF-β, faktor pertumbuhan fibroblast-β; MMP, matrix metalloproteinases; PAF, faktor yang diaktifkan trombosit; VEGF, faktor pertumbuhan endotel vaskular; dan VSMC, sel otot polos pembuluh darah.

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa eosinofil dapat mendukung pembentukan trombus dan meningkatkan vasokonstriksi jantung (Tabel 2). Memang, protein granul eosinofil, khususnya, ECP, telah terbukti mengaktifkan trombosit dan meningkatkan pembentukan trombus dengan menghambat fungsi trombomodulin. Selain itu, eosinofil teraktivasi melepaskan produk peroksidase yang poten yang dapat menginduksi proinflamasi dan prothrombotik pada sel endotel.  Oleh karena itu, banyak laporan kejadian trombotik pada pasien dengan gangguan terkait eosinofil, seperti sindrom hypereosinophilic, menyarankan keterlibatan eosinofil dalam proses ini. Diperkirakan bahwa seperempat hingga hampir setengah dari pasien yang terkena sindrom hypereosinophilic mengalami komplikasi tromboemboli. Secara khusus, trombosis vena (yaitu, vena porta, serebral) dan trombosis intrakardiak yang melibatkan ventrikel kiri atau kanan atau keduanya adalah presentasi yang paling umum. Kebanyakan oklusi arteri adalah sekunder akibat emboli perifer dari trombi atau vaskulitis intrakardiak, dan trombosis koroner oklusif juga telah dilaporkan. Baru-baru ini, kami menunjukkan bahwa degranulasi sel eosinofil dan aktivasi sel basofil dapat terlibat dalam patogenesis ACS.

Secara khusus, menggunakan analisis aliran sitometri, kami menemukan ekspresi yang lebih besar dari CD69 dan CD203c, penanda degranulasi eosinofil dan aktivasi basofil, masing-masing, pada pasien dengan ACS dibandingkan dengan pasien dengan angina stabil. Ekspresi CD69 pada eosinofil diinduksi oleh beberapa sitokin yang aktif eosinofil (faktor penstimulasi koloni granulosit-makrofag, IL-3, dan IL-5) dan mungkin memicu agregasi dan degranulasi trombosit melalui aktivasi A2 fosfolipase A2 dan pelepasan thromboxane A2 berikutnya, 58 Ini menghubungkan dengan aktivasi trombosit mendukung gagasan bahwa CD69 mungkin memiliki peran dalam destabilisasi plak dan pembentukan trombus selama ACS. Dengan demikian, studi histopatologis pada pasien dengan ACS melaporkan infiltrasi eosinofil yang lebih besar pada trombi merah yang lebih besar, tetapi tidak dalam plak aterosklerotik yang mendasarinya, yang menyarankan peran aktivasi eosinofil sistemik, daripada lokal, pada ketidakstabilan plak koroner. Dalam penelitian yang sama, digukur kadar ECP sistemik dalam populasi pasien dengan infark miokard ST-segment-elevation pada saat intervensi koroner perkutan primer, menunjukkan bahwa kadar serum ECP memperkirakan kejadian jantung yang merugikan pada 24 bulan, terlepas dari fraksi ejeksi dasar. Peran prediktif ini mungkin dijelaskan, setidaknya sebagian, oleh skor trombus yang lebih tinggi terkait dengan peningkatan level ECP. Selain itu, eosinofil dan basofil adalah sumber IL-17, sebuah sitokin yang baru-baru ini disarankan untuk terlibat dengan data kontroversial dalam ketidakstabilan koroner. Sel-sel basofil, pemain penting lainnya dalam respon inflamasi alergi, telah dinilai dalam penelitian kami10 dengan menggunakan CD203c , penanda khusus garis keturunan, dengan cepat diregulasi pada aktivasi. Upregulasinya selama ACS menyoroti bahwa aktivasi basofil mungkin berkontribusi pada ACS. Mekanismenya tetap tidak diketahui, tetapi mungkin adalah IgE-independen.

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s