Peranan Histamin Dalam Sistem Susunan Saraf Pusat

Histamin adalah transmiter dalam sistem saraf dan molekul pensinyalan di usus, kulit, dan sistem kekebalan tubuh. Neuron histaminergik di otak mamalia terletak secara eksklusif di inti tuberomamillary dari hipotalamus posterior dan mengirimkan akson mereka ke seluruh sistem saraf pusat. Aktif hanya selama bangun tidur, mereka menjaga kesadaran dan perhatian. Tiga dari empat reseptor histamin yang dikenal dan mengikat reseptor NMDA glutamat melayani berbagai fungsi di otak, terutama kontrol rangsangan dan plastisitas. Tindakan yang dimediasi reseptor H1 dan H2 sebagian besar bersifat rangsang; Reseptor H3 bertindak sebagai penghambat auto dan heteroreseptor. Interaksi timbal balik dengan sistem pemancar lain membentuk jaringan yang menghubungkan fungsi homeostatis dasar dan otak yang lebih tinggi, termasuk pengaturan tidur-bangun, ritme sirkadian dan makan, kekebalan, pembelajaran, dan memori dalam kesehatan dan penyakit.

Histamin, produk histarin dekarboksilasi, adalah molekul pensinyalan yang dilestarikan secara evolusi. Ini bertindak sebagai stimulan kuat sekresi asam lambung, modulasi imun, bronkokonstriksi, vasodilatasi, dan transmisi neurotransmisi. Neuron histamin hipotalamus sangat terlibat dalam fungsi otak dan tubuh dasar yang menghubungkan keadaan perilaku dan ritme biologis dengan kontrol vegetatif dan endokrin terhadap berat dan suhu tubuh. Bertindak di gerbang menuju kesadaran, mereka menjaga SSP siap bereaksi dan organisme waspada. Histamin mengikat dan bertindak melalui empat reseptor histamin yang diidentifikasi dan situs pengikatan poliamina pada reseptor NMDA glutamatergik. Melalui H1R dan H2R, ia memediasi eksitasi dan potensiasi jangka panjang (eksitasi jangka panjang), sedangkan autoreceptor H3R memberikan kontrol umpan balik sintesis histamin, pelepasan, dan aktivitas listrik. Sebagai heteroreseptor, mereka juga mengendalikan eksositosis sebagian besar sistem pemancar lain, menjadikannya target utama untuk penelitian dan pengembangan farmasi. Di antara peran histamin dalam banyak fungsi otak homoeostatik dan integratif yang lebih tinggi, perhatian dan gairah yang diinduksi kebaruan sangat penting untuk adaptasi terhadap lingkungan yang berubah dengan membandingkan berita dengan ingatan akan hal-hal di masa lalu. Ini menentukan untuk perkembangan otak, fisiologi dan patofisiologi, pengenalan bahaya, dan kelangsungan hidup.

Histamin

  • Nama histamin untuk imidazolethylamine menunjukkan amina yang terjadi di jaringan. Kehadiran dan aktivitas biologis histamin terdeteksi oleh Sir Henry Dale dan rekan kerja hampir seabad yang lalu: kontraksi otot polos di usus dan vasodilatasi (130). Stimulasi sekresi asam di lambung (582) juga dikenali sejak dini. Feldberg (172) menunjukkan pelepasan histamin dari sel mast di paru-paru selama syok anafilaksis yang menyebabkan penyempitan bronkus. Kehadiran histamin di otak, terutama di materi abu-abu, pertama kali ditunjukkan oleh Kwiatkowski (1941 (378), dan White (1959) (814) menunjukkan pembentukan dan katabolisme di otak. “Efek samping” obat penenang dari antihistamin). (68) memicu kerja awal dan saran untuk histamin sebagai “zat aktif” (488). Kemajuan dalam metodologi biokimia mengungkapkan lebih detail tentang sintesis oleh enzim histidin-dekarboksilase khusus dan pergantian histamin yang cepat di otak
  • Pada 1960-an, amina biogenik lainnya menjadi terlihat, berfluoresensi melalui histokimia o-phtalaldehyde (96), dan lokalisasi yang tepat dari sistem katekolaminergik dan serotonergik dengan keterlibatan mereka dalam penyakit neuropsikiatri utama menarik minat para ahli saraf yang besar. Pada saat ini, histamin otak menjadi terabaikan meskipun demonstrasi tidak langsung dari neuron histaminergik dan proyeksi fungsionalnya (193). Alasan kegagalan histokimia phtalaldehyde fluoresensi untuk histamin adalah reaksi silang yang kuat dengan spermidine di mana-mana (aksi umum dari histine diamine dan polyamine spermidine pada reseptor NMDA ditemukan 25 tahun kemudian). Efek histamin dan antagonis histamin pada sel-sel saraf tunggal di beberapa daerah sistem saraf pusat (SSP) serta pengaruh yang berbeda pada perilaku setelah infus di ventrikel otak atau daerah otak sangat sugestif untuk tindakan pemancar, tetapi peran ini mendapatkan pengakuan sangat lambat. Jack Peter Green di Mt. Sinai di New York adalah pendukung utama histamin di otak
  • Definisi histamin H2R oleh Sir James Black dan kelompoknya merevolusi pengobatan tukak lambung (59), tetapi terlepas dari kehadiran H2R dan tindakan seluler penting di otak, terobosan harus menunggu dokumentasi histokimia neuron histaminergik oleh kelompok Hiroshi Wada di Osaka dan Pertti Panula di Washington: penglihatan adalah kepercayaan. Inti tuberomamillary di hipotalamus posterior berisi neuron histaminergik dengan proyeksi di seluruh SSP seperti sistem amina lainnya. Semua sistem amine memiliki fitur autoreseptor yang memberikan umpan balik negatif pada rangsangan, pelepasan, dan sintesis. Jean-Charles Schwartz, yang memainkan peran sentral dalam kasus histamin, dengan kelompoknya di Paris mengidentifikasi autoreptor H3 yang mengontrol aktivitas neuron histaminergik: sintesis histamin, pelepasan, dan elektrofisiologi. Untuk detail lebih lanjut tentang sejarah penelitian histamin,

PERAN HISTAMIN  DI SISTEM SARAF

Seperti sel aminergik lainnya, neuron histamin bertindak atas somata, dendrit, dan varikositas akson mereka sendiri melalui autoreseptor (H3R). Target post-sinaptik meliputi varitas somata dan akson dari banyak neuron dan sel glial di seluruh sistem saraf

Sistem Saraf Periferal

Sistem saraf vegetatif

  • Pelepasan histamin dari sel mast, sel enterochromaffine, sel glomus dalam sistem imun, gastrointestinal, dan kemosensorik menargetkan ujung saraf parasimpatis di pinggiran. Dalam nucleus tractus solitarii (lihat di bawah) dan representasi sentral lain dari parasympathicus, histamin memodulasi aktivitas saraf melalui H3R . Neuron Histamin dalam TMN adalah bagian dari representasi sentral dari sympathicus  dan mengendalikan aliran simpatoadrenal melalui H3R. Selain itu, histamin memodulasi aktivitas saraf di ganglia simpatis dan kelenjar adrenal  dan merupakan cotransmitter yang dicurigai dalam sistem saraf simpatis. Dalam ganglia simpatis dan medula adrenal, histamin ditemukan dalam sel-sel dengan vesikel granular besar, dalam apa yang disebut SIF (sel-sel fluoresen intens kecil) dari ganglia, dan sel-sel chromaffin dari kelenjar adrenal. Histamin dapat bertindak secara parakrin / endokrin dalam struktur ini

Sistem Somatosensori (nosisepsi dan gatal)

  • Gatal kulit dimediasi oleh serabut-C yang berbeda dari sensasi nyeri subserving (278) (lihat sekte. Xi). Serat yang sangat tipis ini bukan milik nociceptors mekanik dan panas polimodal.
  • Hal itu tidak sensitif terhadap stimulasi mekanis tetapi merespons pruritogen, khususnya histamin yang merupakan mediator utama gatal pada urtikaria atau setelah gigitan serangga (278). H3 Heterosinaptik pada ganglia akar dorsal mengekspresikan CGRP dan periarterial, serat Aδ peptidergik dapat memodulasi nociception mekanik ambang batas tinggi (93).

Sumsum tulang belakang dan batang otak

Serabut saraf histamin-imunoreaktif di sumsum tulang belakang berasal dari hipotalamus posterior, dan proyeksi serat lebih luas pada spesies mamalia yang lebih tinggi. Eksperimen mikroelektroforetik (mikroionoforetik) awal telah mengungkapkan sebagian besar tindakan penghambatan histamin di sumsum tulang belakang dan batang otak kucing  dan sumsum tulang belakang hemisected dari katak . Sebuah studi baru-baru ini yang menggabungkan seluruh rekaman sel dalam neuron simpatis spinal (preganglionik) dengan RT-PCR sel tunggal mengungkapkan ekspresi mRNA untuk H1R dan depolarisasi yang dimediasi H1R melalui blok konduktansi K + (815). Seperti amina lainnya, histamin yang diaplikasikan secara ionoforesis menggairahkan sebagian besar neuron di area postrema (97), organ circumventricular chemoreceptive di medulla oblongata (63) yang terlibat dengan mual, emesis, dan mabuk perjalanan. Contoh untuk depolarisasi terkait dengan penurunan konduktansi (blok saluran kalium) diilustrasikan pada neuron dari formasi reticular pontine

Ada hubungan timbal balik yang kuat antara histaminergik dan nukleus aminergik lainnya di otak tengah dan batang otak yang menampilkan kesamaan besar dalam morfologi serta fisiologi seluler dan sistemik. Mereka sebenarnya sebanding dengan orkestra, jaringan yang mengatur diri sendiri, mungkin dengan neuron orexin / hypocretin yang bertindak sebagai direktur dan neuron histaminergik sebagai biola pertama.

  1. Inti kolinergik. Inti kolinergik di batang otak, otak depan basal dan septum menerima persarafan histaminergik yang kuat (548) dan padat ditutupi dengan reseptor histamin, terutama dari tipe H1 (66). Infus histamin pada tegmentum dorsal lateral (nukleus kolinergik) menyebabkan peningkatan kewaspadaan disertai dengan desinkronisasi EEG (407). Khateb dan rekan kerja (334, 335) menunjukkan depolarisasi neuron kolinergik pada pons dan pada otak depan basal. Infus histamin ke wilayah ini meningkatkan pelepasan ACh di korteks (99) dan ventral striatum (585), sedangkan aktivasi heteroseptor reseptor H3 memiliki efek yang berlawanan (menekan) pada pelepasan asetilkolin (61, 146). Neuron kolinergik dalam proyek septum medial ke hippocampus di mana mereka membangkitkan aktivitas theta. Mereka senang dengan histamin (H1R) (213). Inti ini juga mengandung populasi neuron GABAergik yang secara kritis terlibat dalam produksi theta hippocampal. Neuron-neuron ini tereksitasi langsung oleh histamin (H1R dan H2R) dan secara tidak langsung melalui eksitasi neuron kolinergik (H1R) . Stimulasi TMN juga menyebabkan pelepasan ACh di hippocampu. Dengan demikian peran aferen kolinergik dalam aktivasi dan terjaga kortikal sangat dipromosikan dan dikendalikan oleh sistem histaminergik. Tindakan rangsang histamin pada neuron kolinergik tidak diimbangi oleh efek kolinergik rangsang dari kekuatan dan durasi yang sebanding pada neuron histamin: mereka hanya merespon secara singkat terhadap aktivasi reseptor nikotinat desensitisasi cepat.
  2. Locus coeruleus (norepinefrin) Neuron noradrenergik di lokus coeruleus bersemangat dengan aksi yang dimediasi-postRaptinaptik dalam -80% dan oleh aksi mediasi H2R pasca-sinaptik pada -40% neuron. RT-PCR sel tunggal mengungkapkan persentase yang sama untuk ekspresi reseptor ini dan ekspresi H3R di ∼30% dari neuron noradrenergik. Tindakan elektrofisiologis yang dimediasi H3R pada somata neuron noradrenergik tidak terdeteksi, tetapi pelepasan norepinefrin dari varises akson berkurang dalam irisan otak dari hewan dan manusia. Ketika neuron histaminergik dihambat melalui aksi presinaptik norepinefrin (α2R), kedua sistem saling menggairahkan satu sama lain pada tingkat somatik.
  3. Raphe nuclei (serotonin). Neuron serotonergik dalam rapus dorsal secara langsung tereksitasi oleh histamin yang konvergen dengan beberapa sistem gairah lainnya (norepinefrin, asetilkolin, oreksin / hipokretin) (83). Aktivasi reseptor H1 menyebabkan arus masuk melalui pembukaan saluran kation campuran (83) kemungkinan keluarga TRPC (672). Gambar 12B menggambarkan arus dalam ini terkait dengan peningkatan noise saluran indikatif pembukaan saluran. Penembakan neuron rapor serotonergik punggung juga dapat ditekan oleh histamin mikroionoforetik melalui aktivasi H2R.
  4. Area tegmental ventral / substantia nigra (dopamin). Pelepasan dopamin di striatum berada di bawah kendali H3R, menunjukkan adanya H3R dalam akson dopaminergik. Substansi nigra pars reticulata menerima persarafan histaminergik sedang sampai padat dan penghambatan GABAergik langsung dari striatum. Aktivasi H3R mengurangi pelepasan GABA dan serotonin di jalur ini (198). Neuron GABAergik tereksitasi melalui H1R di kedua substansia nigra dan ventral tegmentum tikus, sedangkan neuron dopaminergik dalam struktur ini tidak terpengaruh secara langsung (364); mereka secara tidak langsung dihambat oleh histamin. Dalam sebuah penelitian pada irisan tikus, baik H1R dan H2R ditemukan terlibat dalam eksitasi histaminergik dari neuron proyeksi penghambatan; lebih jauh lagi, aktivasi H3R menghambat neuron-neuron ini (855).
  5. Abu-abu periaquaeductal. Abu-abu periaquaeductal (PAG) adalah struktur kunci dalam pengendalian nyeri dan respons pertahanan perilaku. PAG memiliki neuron positif POMC yang melepaskan opioid dan populasi yang aktif bangun yang memperluas sistem dopaminergik mesolimbik (636). Histamin dalam PAG dapat membangkitkan antinosisepsi (506, 752), sementara injeksi morfin secara sistemik atau ke dalam PAG meningkatkan pelepasan dan metabolisme histamin otak (48), menunjukkan interaktivitas timbal balik. Aktivasi H2R dalam PAG mungkin terlibat dalam kontrol perilaku defensif setelah aktivasi substrat saraf yang ketakutan .
  6. Inti dari saluran soliter. Histamin dalam kompleks vagal dari nucleus tractus solitarii dilepaskan dari jaringan padat serat histaminergik (10), dan H3R kemungkinan mengendalikan transmisi sinyal interokeptif, imunogenik (369), dan termogenik (124, 324, 853). Aplikasi histamin sentral atau stimulasi listrik langsung dari TMN memediasi dilatasi trakea dan respons pressor yang ditimbulkan oleh hipertermia dan aktivasi H1R di pusat otonom dari kompleks vagal dan medula ventrolateral rostral medula.
  7. Inti trigeminal. Neuron dalam nuklei trigeminal mengekspresikan H1R dan H3R  dan menunjukkan hubungan rangsang timbal balik dengan neuron TMN histaminergik. Mastikasi dan makan adalah aktivator ampuh dari sistem histamin otak. Sensasi oral, pada gilirannya, disampaikan melalui aferen sensorik dan gustatory dari trigeminal dan saraf wajah, masing-masing, memberikan input rangsang glutamatergik yang substansial ke otak yang mendorong aktivasi kortikal dan rangsangan. Input eksitasi dari ujung saraf trigeminal nosiseptif pada meninges dan pembuluh darah otak  memainkan peran penting dalam patofisiologi sakit kepala

  8. Nuklei vestibular dan koklea. Eksperimen mikroelektroforesis dalam nuklei vestibular mengungkapkan eksitasi yang dimediasi-H1R dan penghambatan tembakan yang dimediasi-H2R. Rekaman intraseluler dalam nukleus vestibular medial mengidentifikasi beberapa jenis neuron yang didepolarisasi oleh histamin melalui aktivasi H2R dalam irisan batang otak marmut (568, 663). Pada tikus, eksitasi yang sama ditemukan pada irisan nukleus vestibular medial, menampilkan komponen H1R dan H2R. Refleks vestibular dimodulasi oleh histamin melalui H2R dan H3R pada tingkat inti vestibular pada marmut. Menariknya, sel-sel rambut vestibular, sumber aktivitas saraf vestibular, juga sensitif terhadap aktivasi histamin H1R, H2R, dan H3R, menyebabkan masuknya dan pelepasan Ca2 + intraseluler, yang diperlukan untuk melepaskan glutamat dari sel-sel rambut ini (760) ). Stimulasi saraf vestibular menyebabkan pelepasan histamin di batang otak dan hipotalamus (263, 264, 728, 777). Reseptor histamin ditemukan di koklea (37), dan histamin dapat memengaruhi potensi sirkulasi mikro dan aksi senyawa mikrofonik. Inti koklea memperlihatkan serabut saraf histamin-imunoreaktif (548) dan aktivasi neuron dengan stimulasi listrik hipotalamus lateral (821), tetapi sedikit yang diketahui pada transmisi histaminergik pada target ini.

Otak kecil

Jaringan serat histamin-imunoreaktif yang cukup padat terlihat di lapisan molekul dan granular otak kecil di beberapa spesies termasuk manusia. Serat-serat ini berjalan paralel dengan lapisan sel Purkinje setelah melintasi secara tegak lurus (550). Sel-sel purkinje dari korteks serebelar serta neuron dalam nukleus interpositus semuanya menunjukkan respons rangsang yang dimediasi H2R terhadap perfusi mandi histamin dalam irisan tikus (677). Sel-sel granul bersemangat melalui aktivasi H1R dan H2R (399, 754, 856). Transmisi histaminergik di otak kecil telah ditunjukkan oleh peningkatan pergantian fosfoinositida setelah penghambatan histamin metiltransferase (342, 731). Peningkatan kinerja motorik, keseimbangan, dan koordinasi setelah injeksi histamin dan efek yang berlawanan setelah injeksi H2Rantagonist dalam inti interpositus menyoroti pentingnya fungsional proyeksi histaminergik ke otak kecil (693).

Hypothalamus

Pekerjaan awal menggunakan suntikan histamin di hipotalamus telah mengungkapkan tindakan pada pemberian makan, minum, dan suhu tubuh (222, 392, 424). Eksitasi melalui H1R telah dilaporkan pada sebagian besar neuron yang diselidiki, tetapi penghambatan yang dimediasi H2R telah diamati pada neuron oksitosin dari nukleus paraventrikular (250, 839) dan dalam nukleus suprachiasmatic (419)

Thalamus

  • Sebuah korelasi antara persarafan histamin dan ekspresi reseptor di otak manusia menyarankan mediasi fungsi talamokortikal taktil dan proprioseptif melalui beberapa reseptor (304). Relai neuron dalam nukleus geniculate lateral (LGN) adalah penjaga gerbang aktivasi kortikal, gairah, dan kesadaran. Ketika menembak dalam mode bursting pada potensial membran sekitar −60 mV, tidak ada informasi sensorik yang dapat melewati ke korteks, pada tingkat yang sedikit lebih terdepolarisasi, mereka menyala terus menerus dan gerbang terbuka (462). Di antara pemancar lainnya, depolarisasi ini dipromosikan oleh histamin melalui aktivasi gabungan baik H1R dan H2R (462), yang menghambat arus kalium dan meningkatkan arus kation yang bergantung pada hiperpolarisasi Ih (HCN2) (Gbr. 15). Selain itu, neuron perigenikulat GABAergik dihambat oleh saluran klorida yang membuka histamin, mungkin merupakan tindakan ionotropik pada reseptor H2-like (390). Peningkatan aktivitas sistem histaminergik dapat dengan cara ini mengurangi osilasi thalamic selama transisi tidur-bangun. Tindakan penghambatan ionamin histamin untuk neuron talamik intralaminar juga telah dilaporkan (686). Respons visual neuron serta aktivitas basal dalam nukleus geniculate dorsolateral ditingkatkan oleh stimulasi nukleus histaminergik pada kucing.

Basal Ganglia

  • Kepadatan tinggi H2R dan H3R ditemukan di basal ganglia (123, 448, 573, 764, 792), terutama pada neuron utama striatum, GABAergic medium spiny neuron (MSN) (212, 580, 622), tetapi persarafan relatif lemah. MRNA H3R di korteks dan di pars compacta substantia nigra menunjukkan adanya heteroseptor H3 pada input utama ke striatum. Tidak ada sinyal yang ditemukan di area ventral tegmental (573). Selain sumber neuronal, percobaan biokimiawi menunjukkan tindakan histamin yang berasal dari sel neurolipomastocytoid (sel mast tipe II) di neostriatum (122, 621). Eksperimen mikroelektroforetik mengungkapkan aksi rangsang histamin pada MSN pada tikus yang diberi anestesi (686). Sebaliknya, aktivasi H3R menghambat pelepasan glutamat dari sinaptosom striatal tikus (485). Memang, tidak ada efek histamin pada potensial atau konduktansi membran yang terlihat dalam rekaman intraseluler dari MSN dalam irisan, tetapi pengurangan signifikan yang ditengahi oleh H3R dari transmisi glutamatergik dan plastisitas sinaptik yang ditimbulkan oleh stimulasi kortikal diamati (146). Tindakan ini sangat dikompromikan dalam model binatang ensefalopati hepatik bersama dengan kelainan fungsi dan perilaku keluaran ganglia basal (674). Input nigrostriatal dopaminergik yang mengontrol eksitasi glutamatergik (dan penggerak MSN) diatur oleh histamin H3 heteroreseptor (645).
  • Interneuron raksasa, mungkin kolinergik, yang diisolasi dari striatum bersemangat melalui aksi gabungan H1R dan H2R yang memblokir konduktansi kalium bocor (499) sesuai dengan modulasi histaminergik pelepasan asetilkolin dalam striatum oleh hal ini (591) dan H3R (590). Bell et al. (55) menemukan H1R secara eksklusif bertanggung jawab untuk eksitasi kolinergik interneuron yang diidentifikasi. RT-PCR sel tunggal mengungkapkan hanya H1R- tetapi tidak H2R mRNA dalam neuron ini. Sebagian besar neuron di globus pallidus (104) dan di nucleus ruber (105) sangat senang dengan aktivasi H2R dalam persiapan irisan otak tikus.
  • Potensi lapangan dalam nukleus accumbens yang ditimbulkan oleh stimulasi fimbria, yang menghubungkan hippocampus dengan struktur subkortikal, dikurangi oleh histamin pada kelinci yang dianestesi, tampaknya melalui stimulasi interneuron GABAergik melalui H2R. Injeksi histamin lokal secara langsung dalam nucleus accumbens menyebabkan penindasan sementara yang dimediasi oleh H3R yang diikuti oleh hiperaktif yang dimediasi oleh H1R (76). Hiperaktif yang diinduksi oleh histamin ini dapat ditingkatkan dengan pemberian analog TRH kronis intra-accumbens dan menyarankan kooperatifitas histamin dan TRH dalam kontrol rangsangan perilaku.

Amygdala

  • Bukti elektrofisiologis untuk efek histamin pada amigdala jarang dibandingkan dengan data anatomis dan fungsional, menunjukkan persarafan histaminergik yang menonjol (548), ekspresi reseptor, dan omset (293), dan modulasi bawaan amygdala-dependen dan ketakutan yang dipelajari, penguatan memori (22) , 44, 60, 86, 92, 558, 614), dan kindle epileptic (319, 763) (lihat sekte. Xi). Rekaman potensial intraseluler dan lapangan dalam irisan otak tikus (301) mengungkapkan bahwa histamin, melalui H3R presinaptik dan mekanisme yang saat ini tidak diketahui, memiliki efek dua arah (depresi dan potensiasi, masing-masing) pada transmisi sinaptik rangsang pada amigdala basolateral. Tikus yang kekurangan ApoE, reseptor lipoprotein yang terkait dengan pengembangan dan regenerasi, memperlihatkan penurunan kadar histamin dan pelepasan histamin yang diinduksi antagonis secara selektif di amigdala

Hippocampus

  • Dua bundel serat histaminergik mencapai hippocampus, melalui fornix dan rute ekor. Persarafan nampaknya tidak terlalu padat, tetapi tindakan histamin cukup kuat pada struktur ini dan telah dipelajari secara lebih rinci dalam irisan otak tikus. Jalur input ke dentate gyrus dari korteks entorhinal ditekan oleh aktivasi H3R in vitro (81, 82) dan in vivo (445). Stimulasi TMN selama perilaku eksplorasi juga menghambat penularan di sini (807), dan efek ini diblokir oleh injeksi antagonis H3R intracerebroventricular.
  • Sinapsis glutamatergik pada neuron piramidal tidak secara langsung terpengaruh pada tingkat presinaptik karena EPSP tidak berubah oleh histamin. Namun demikian, peningkatan yang mencolok dan tahan lama dari lonjakan populasi yang terjadi secara sinaptis yang dihasilkan oleh neuron piramidal yang diaktifkan secara sinkron di CA1 dan CA3 diamati di bawah histamin. Efek postsinaptik pada H2R di wilayah CA3 menyebabkan peningkatan yang kuat dalam respons glutamat yang dilepaskan di sinaps serat berlumut (657, 843). Sel piramidal CA3 memiliki kecenderungan endogen untuk menyinkronkan dan melepaskan semburan, suatu pola yang superimposis sebagai gelombang tajam dalam EEG. Pada irisan otak tikus, semburan api dapat ditimbulkan oleh stimulasi aferen sedangkan pada irisan dari tetesan hippocampus tikus terjadi secara spontan dan secara masif difasilitasi oleh aktivasi H2R (843). Ini adalah efek penting mengingat peran sinkronisasi CA3 yang menentukan dalam plastisitas sinaptik dan pembentukan jejak memori (90)

Cortex

  • Pada 1970-an, rekaman unit tunggal dan aplikasi lokal ionoforetik mengungkapkan neuron yang sensitif terhadap histamin dan proyeksi histaminergik fungsional ke korteks (238, 638). Tindakan depresan histamin tetapi tidak pada GABA diblokir oleh H2R antagonist metiamide (232, 240, 572, 638). Blocker saluran klorida yang diikat oleh ligand, picrotoxin, memblokir depresi yang dimediasi oleh H2R (572). Dengan demikian eksitasi interneuron dengan saluran histamin atau gated chloride histaminated (250, 390) mungkin bertanggung jawab. Saluran-saluran seperti itu menonjol pada moluska dan artropoda (lihat bagian. V). Eksitasi kurang sering terlihat dalam menanggapi ionoforesis histamin, probabilitas untuk mengambil interneuron kecil adalah kecil dengan elektroda multibarreled yang digunakan dalam percobaan ini.
  • Rekaman intraseluler dari korteks manusia mengungkapkan tindakan rangsang yang dimediasi H2R melalui blok gK + (Ca2 +) (461, 462), seperti yang dijelaskan dalam hippocampus dari beberapa spesies termasuk manusia (234, 562). Lebih lanjut, eksitasi yang dimediasi H1R dari neuron kortikal utama telah diidentifikasi sebagai target obat penenang antihistamin (603) dan sejalan dengan studi PET di korteks manusia dan thalamus (723). Sebuah studi patch-clamp berlubang pada irisan bulb olfaktorius dari kelinci yang baru lahir telah mengungkapkan arus keluar dan masuk dalam interneuron melalui H1R dan H2R, masing-masing, sementara tidak ada efek yang diamati pada sel mitral utama (299). Kedua arus ini terbalik pada kesetimbangan kalium. Interneuron GABAergik peka-histamin dalam bohlam penciuman mewakili populasi sel yang terus-menerus digantikan oleh sel induk dewasa sepanjang hidup.

Glia dan Penghalang Darah-Otak

  • Sel-sel Glia mengekspresikan H1R dan H2R ke berbagai tingkat. Pensinyalan IP3 yang dimediasi H1R meningkatkan Ca2 + intraseluler, seringkali bifasik dan dalam bentuk osilasi dalam proses astrosit (280, 316). Pencitraan confocal mengungkapkan, terlepas dari sitosolik, sumber mitokondria dari osilasi Ca2 + yang ditimbulkan histamin (315). Astrosit dapat melepaskan glutamat sebagai respons terhadap pemancar yang dilepaskan secara neuron, termasuk histamin melalui aktivasi H1R (676). Histamin mempromosikan pelepasan neurotrofin dan sitokin dari astrosit dalam kultur (317) dan ATP dalam irisan hipotalamus (670). Efek histamin pada glia dapat berperan dalam metabolisme energi otak, glikogenolisis, keseimbangan elektrolit, pembersihan transmiter, dan permeabilitas BBB (439, 749). Proses inflamasi yang disebabkan oleh infus histamin yang melibatkan mikroglia di striatum menyebabkan degenerasi dopaminergik (791). Histamin menyebabkan pembukaan BBB (644), dan studi tentang pembuluh darah otak dan endotelium berbudaya mengungkapkan peningkatan permeabilitas yang dimediasi oleh H2R, peningkatan [Ca2 +] i, dan penurunan permeabilitas yang dimediasi oleh H1R (1). HDC, H1R, dan H2R diekspresikan dalam jaringan neuroepithelial selama perkembangan, dan elemen glial dalam ependym tikus HDC-KO sangat diaktifkan oleh stres akut. Ini menunjukkan bahwa cairan serebrospinal adalah bagian dari pensinyalan histaminergik dalam otak yang berkembang dan tertantang. Diposisikan secara strategis untuk berinteraksi dengan cairan serebrospinal, neuron TMN histaminergik dapat merasakan dan memberikan petunjuk untuk migrasi progenitor neuron dan glial ke tujuan akhir mereka di sepanjang aliran cairan serebrospinal.
  • Mengingat efek penting histamin pada permeabilitas pembuluh darah di pembuluh perifer, fungsi serupa dalam pembuluh darah otak diselidiki oleh Joo dkk. Mereka menemukan pinocytosis sel endotel yang meningkat dan pembengkakan edematous dari sistem ujung kaki astrositik sebagai hasil dari H2R dan aktivasi adenylyl cyclase. Histamin juga meningkatkan penetrasi albumin serum ke dalam kapiler. Sel endotel tidak mensintesis reseptor histamin atau histamin, tetapi mereka dapat mengambil histamin dalam sitoplasma dan nukleus

Fungsi Otak Luhur

Sistem Sensorik dan Motor

  • Pada perifer histamin menandakan cedera dan peradangan jaringan dan merupakan mediator spesifik dari gatal. Dalam sistem saraf pusat itu terlibat dalam gerbang sensorik dan modulasi nyeri pada tingkat subkortikal dan kortikal (269, 278) . Histamin memfasilitasi pergerakan tergantung pada lokasi injeksi, dosis, dan spesies (533). Pada tikus, injeksi histamin intracerebroventricular menginduksi peningkatan sementara diikuti oleh penurunan aktivitas lokomotor. Menipisnya histamin otak mengurangi pergerakan. Demikian juga, hilangnya fungsi H3R kronis pada tikus H3R-KO dikaitkan dengan berkurangnya daya gerak (762) dan tikus yang kekurangan histamin (HDC-KO), atau tampilan H1R (284) mengubah aktivitas rawat jalan dan mengurangi perilaku eksplorasi, terutama di lingkungan baru. (556). Namun, blokade farmakologis akut (kemungkinan agonisme protean) dari H3R sentral menginduksi hiperaktif sedang. Selain itu, histamin memodulasi fungsi vestibular dan tonus otot postural.

Mood  dan Kognisi

Kecemasan dan Aversi

  • Studi farmakologis dan genetik pada hewan pengerat menunjukkan bahwa histamin mungkin merupakan sinyal respons bahaya yang meningkatkan kecemasan (84).
  • Lesi nukleus tuberomamillary mengurangi kecemasan (183), sedangkan peningkatan histamin yang diproduksi oleh thioperamide bersifat ansiogenik ketika dikombinasikan dengan blokade H2R oleh zolantidine (279). Aksi ansiogenik thioperamide plus zolantidine diblokir oleh antihistamin mepyramine H1R, mendukung konvergensi pada H1R. Respons penghindaran yang diinduksi olehnya dimediasi oleh H1R (375), dan infus antihistamin klorfeniramin H1R atau antagonis H2R ranitidine ke dalam nukleus basalis magnocellularis region mengerahkan efek ansiolitik (599). Demikian juga, tikus H1R-KO kurang cemas daripada tikus tipe liar (834), tetapi tikus H1R-KO dan H2R-KO menunjukkan peningkatan pendengaran yang bergantung pada amygdala dan akuisisi rasa takut kontekstual yang bergantung pada hippocampus (127). Tindakan anxiogenik histamin sesuai dengan efek rangsangan langsung pada target otak yang menentukan termasuk otak tengah (72), septum, hippocampus, amygdala (301), dan sinapsis kolinergik (60, 559, 619). Blokade lokal H3R di amigdala merusak retensi memori ketakutan, sementara aktivasi memiliki efek berlawanan. Proxyfan agonis protein meningkatkan ekspresi memori ketakutan pada tikus (44), menunjukkan tingkat rendah aktivitas konstitutif H3R. Baik thioperamide maupun R-α-methylhistamine tidak mengubah jumlah waktu yang dihabiskan di lengan terbuka dari labirin plus yang ditinggikan (567) tetapi menghambat tanggapan yang dikondisikan oleh rasa takut dan penghindaran (60, 559, 619). Tikus H3R-KO menunjukkan penurunan kecemasan terhadap ancaman yang tidak dapat dihindari (614). Penurunan tingkat histamin secara kronis dan penurunan pelepasan histamin di amigdala berkontribusi pada peningkatan ukuran kecemasan pada tikus yang kekurangan ApoE (785). Akhirnya, tikus dengan defisiensi global dalam HDC berperilaku lebih cemas daripada kontrol (138, 139). Bersama-sama ini menunjukkan peran histamin yang kompleks dalam kecemasan dan dalam memperkuat perilaku terkait kecemasan.

Kesenangan dan hadiah

  • Efek histamin otak pada hadiah primer dianggap terutama penghambatan (716, 801, 857) tetapi masih kontroversial (70, 71). Perilaku konsumatif dan seksual dikompromikan oleh hilangnya fungsi histamin dan reseptor histamin farmakologis atau genetik (138, 139, 453, 554) yang terkait dengan perubahan neurokimia khas dalam sistem hadiah primer dopaminergik dan striatal di otak (192, 801, 857). Namun, tikus HDC-KO (138, 139), mirip dengan tikus dengan lesi TMN (182), juga menunjukkan penurunan kecemasan dan peningkatan perilaku belajar yang diperkuat gender. Ini sesuai dengan anxiolytic (834) dan efek peningkatan memori dari hilangnya fungsi H1R (127) dan sifat memperkuat dan kecanduan antihistamin H1 generasi pertama (243) (lihat bagian. Xi). Dengan demikian histamin otak bekerja bersama dan melengkapi sistem penghargaan dan hukuman utama untuk memengaruhi perilaku nafsu makan dan permusuhan.

Kognisi

  • Antihistamin H1 merusak kinerja kognitif pada manusia, dan tindakan ini sebagian besar dikaitkan dengan efek sedatif (723) (lihat di atas) yang dihasilkan dari penekanan subkortikal kolinergik (334, 335, 828) dan aktivitas kortikal (60, 603, 828). Ada kekhasan histamin otak yang luar biasa dalam kontrol keadaan perilaku dan kognitif. Rekaman dari neuron TMN pada anjing narkoleptik (305) dan tikus sehat in vivo (724) (Gbr. 21) memberikan bukti untuk pemisahan fungsi histamin dan neuron hipokretin dalam proses kognitif. Sementara sistem histamin otak tampaknya sangat penting untuk pemeliharaan bangun tenang dan gairah yang disebabkan oleh kebaruan (556, 724), neuron hipokretin tetangga lebih menghubungkan emosi dan gerakan (680). Kontrol nada histaminergik melalui H3R dengan demikian muncul sebagai target obat utama untuk penambah kognitif (393, 560).

Belajar dan Memori

  • Modulasi pembelajaran dan memori histaminergik terbukti dari lesi dan intervensi farmakologis di tuberomamillary (354, 515, 533) dan daerah otak yang menentukan lainnya (21, 60, 125, 134, 559) dan dari penelitian pada defisiensi histamin dan reseptor histamin. tikus (127, 138, 139, 420). Yang membingungkan, histamin dapat memiliki efek penghambatan dan fasilitasi pada pembelajaran dan memori. Bukti yang saling bertentangan dapat dijelaskan oleh perbedaan spesies dan jenis kelamin (4, 5) tetapi juga kontingensi penguatan konteks dan tugas yang melekat, khususnya hal yang baru (139, 556).
  • Tikus yang kekurangan histamin kekurangan kemampuan untuk tetap terjaga di lingkungan baru yang terkait dengan cacat dalam ritme theta hippocampal, aktivasi kortikal, dan memori objek episodik (139, 556). Gairah yang diinduksi kebaruan memperkuat perilaku nafsu makan yang dipelajari, seperti preferensi tempat yang dikondisikan (86, 125, 138, 139, 205), dan fungsi kebaruan deteksi dan pembanding telah dikaitkan dengan hippocampus, di mana histamin memberikan efek kuat (80, 81, 234 , 659, 662) (lihat sekte. Viii). Stimulasi TM selama belajar perilaku eksplorasi terkait gerbang sinyal dan meningkatkan rasio signal-to-noise di hippocampus dengan 1) mengurangi EPSPs tanpa mempengaruhi aktivitas lonjakan-lonjakan di dentate gyrus (81, 807), dan 2) mempromosikan aktivitas jaringan autoassociative di CA3 (660, 843) dan potensiasi jangka panjang dari rangsangan dan transmisi sinaptik di wilayah CA1 (80, 81, 234, 659, 662).
  • Tikus HDC-KO menunjukkan peningkatan kinerja yang diperkuat secara negatif dalam labirin air (139) dan retensi memori ketakutan kontekstual, bersama dengan peningkatan CA1 LTP hippocampal sebelum dan penurunan LTP setelah pelatihan (420). Injeksi histamin (icv) segera setelah pelatihan menormalkan respons ketakutan kontekstual yang terkondisikan. Infus histamin akut ke daerah CA1 tikus segera setelah pelatihan, tetapi tidak lebih, meningkatkan konsolidasi memori penghindaran penghambatan melalui mekanisme yang bergantung pada H2R (125). Ini menunjukkan jendela waktu yang sempit di mana histamin memperkuat ingatan episodik dan perilaku yang dipelajari (139). Thioperamide (agonis H3R terbalik) meningkatkan retensi memori ketika diberikan setelah akuisisi (539). Dalam amigdala, aktivasi H3R meningkatkan konsolidasi memori takut (92), dan antagonis H3R merusak memori ketakutan (558) tetapi melalui agonis protein juga dapat memfasilitasi itu (44). Administrasi sistemik R-α-methylhistamine, agonis H3R, meningkatkan memori spasial pada tikus (618).
  • Jadi histamin otak, terkait dengan keadaan kewaspadaan yang tinggi, diperlukan untuk mempelajari yang baru (86), yang (melalui pengingatan hal-hal di masa lalu) menyiratkan diskriminasi dan perbandingan apa, di mana, dan ketika dalam konteks sebelumnya dan novel (deteksi kebaruan) dan konsolidasi memori episodik (melalui mekanisme plastisitas sinaptik)

Referensi

 

  • Ikoma A, Steinhoff M, Stander S, Yosipovitch G, Schmelz M. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci 7: 535–547, 2006.
  • Imaizumi M, Onodera K. The behavioral and biochemical effects of thioperamide, a histamine H3-receptor antagonist, in a light/dark test measuring anxiety in mice. Life Sci 53: 1675–1683, 1993.
  • Toyota H, Dugovic C, Koehl M, Laposky AD, Weber C, Ngo K, Wu Y, Lee DH, Yanai K, Sakurai E, Watanabe T, Liu C, Chen J, Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Lovenberg TW. Behavioral characterization of mice lacking histamine H(3) receptors. Mol Pharmacol 62: 389–397, 2002. 762
  • Parmentier R, Ohtsu H, Djebbara-Hannas Z, Valatx JL, Watanabe T, Lin JS. Anatomical, physiological, pharmacological characteristics of histidine decarboxylase knock-out mice: evidence for the role of brain histamine in behavioral and sleep-wake control. J Neurosci 22: 7695–7711, 2002. 556
  • Brown RE, Stevens DR, Haas HL. The physiology of brain histamine. Prog Neurobiol 63: 637–672, 2001. 84
  • Frisch C, Hasenohrl RU, Krauth J, Huston JP. Anxiolytic-like behavior after lesion of the tuberomammillary nucleus E2-region. Exp Brain Res 119: 260–264, 1998. 183
  • Blandina P, Efoudebe M, Cenni G, Mannaioni P, Passani MB. Acetylcholine, histamine, cognition: two sides of the same coin. Learn Mem 11: 1–8, 2004. 60

 

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s