Peranan IL-21 Dalam Alergi dan Infeksi Saluran Napas

wp-1558146855011..jpgPeranan IL-21 Dalam Alergi dan Infeksi Saluran Napas

Audi yudhasmara, Widodo Judarwanto

IL-21 tampaknya berperanan utama dalam imunitas adaptif, dengan peran mapan dalam sel B dan respons sel T sitotoksik. IL-21 telah terlibat dalam promosi sel T CD4 + efektor dan penghambatan sel T-positif regulator T (Treg) kotak forkhead, tetapi mekanisme dan relevansi fungsional dari temuan ini masih kontroversial. Beberapa peneliti berusaha memahami mekanisme di mana IL-21 mengendalikan tanggapan sel CD4 efektor dan homeostasis sel Treg. Penelitian terakhir mengungkapkan bahwa IL-21 secara langsung mempromosikan apoptosis sel Treg dan karena itu secara tidak langsung menopang generasi sel TH inflamasi dan respons efektor terkait.

Interleukin 21

Interleukin 21 (IL-21) adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh gen IL21. Interleukin-21 adalah sitokin yang memiliki efek regulasi yang kuat pada sel-sel sistem kekebalan tubuh, termasuk sel pembunuh alami (NK) dan sel T sitotoksik yang dapat menghancurkan sel yang terinfeksi virus atau kanker. Sitokin ini menginduksi pembelahan / proliferasi sel dalam sel targetnya.

Gen IL-21 manusia sekitar 8,43 kb, dipetakan ke kromosom 4 dan 180 kb dari gen IL-2, dan produk mRNA panjangnya 616 nukleotida

IL-21 diekspresikan dalam sel T CD4 + manusia teraktivasi tetapi tidak di sebagian besar jaringan lain Selain itu, ekspresi IL-21 diatur ke atas dalam subset sel T helper T2 dan Th17, serta sel T folikel.  Faktanya, ditunjukkan bahwa IL-21 dapat digunakan untuk mengidentifikasi sel-sel pembantu folikel T perifer.  Lebih lanjut, IL-21 diekspresikan dalam sel T NK yang mengatur fungsi sel-sel ini.

Interleukin-21 juga diproduksi oleh sel kanker limfoma Hodgkin (HL) (yang mengejutkan karena IL-21 diperkirakan hanya diproduksi dalam sel T). Pengamatan ini mungkin menjelaskan banyak perilaku limfoma Hodgkin klasik termasuk kelompok sel imun lain yang berkumpul di sekitar sel HL dalam kultur. Penargetan IL-21 mungkin merupakan pengobatan potensial atau mungkin tes untuk HL

Manifestasi Klinis

  • Peran Dalam Alergi. Telah ditunjukkan bahwa tikus knock-out IL-21R mengekspresikan level IgE yang lebih tinggi dan level IgG1 yang lebih rendah daripada tikus normal setelah paparan antigen. Kadar IgE menurun setelah tikus disuntik dengan IL-21. Ini memiliki implikasi untuk peran IL-21 dalam mengendalikan respons alergi karena peran IgE dalam respons hipersensitivitas tipe 1.  IL-21 telah dicoba sebagai terapi untuk mengurangi respon alergi. Itu terbukti berhasil dalam mengurangi sitokin pro-inflamasi yang diproduksi oleh sel T di samping menurunkan kadar IgE dalam model tikus untuk rhinitis (radang saluran hidung).  Sebuah studi menggunakan tikus dengan alergi kacang menunjukkan bahwa pengobatan sistemik IL-21 adalah cara yang efektif untuk mengurangi respon alergi.  Ini memiliki implikasi kuat untuk pengembangan farmakologis IL-21 untuk mengendalikan alergi lokal dan sistemik.
  • Peran dalam infeksi virus. IL-21 dapat menjadi faktor penting dalam pengendalian infeksi virus persisten. Tikus knock-out IL-21 (atau IL-21R) yang terinfeksi LCMV kronis (virus choriomeningitis limfositik) tidak mampu mengatasi infeksi kronis dibandingkan dengan tikus normal. Selain itu, tikus dengan gangguan pensinyalan IL-21 ini memiliki kelelahan sel T CD8 + LCMV yang lebih dramatis, menunjukkan bahwa IL-21 yang diproduksi oleh sel T CD4 + diperlukan untuk aktivitas efektor sel T CD8 + berkelanjutan dan kemudian, untuk mempertahankan kekebalan untuk menyelesaikan persisten. infeksi virus. Dengan demikian, IL-21 dapat berkontribusi pada mekanisme di mana sel pembantu T CD4 + mengatur respon sistem kekebalan terhadap infeksi virus. Pada subyek yang terinfeksi HIV, IL-21 telah dilaporkan secara kritis meningkatkan tanggapan sel T sitotoksik khusus HIV  dan fungsi sel NK. Juga telah ditunjukkan bahwa sel T CD4 khusus HIV dari “pengontrol HIV” (orang yang jarang yang tidak berkembang menjadi AIDS dengan mengendalikan replikasi virus tanpa pengobatan) mampu menghasilkan IL-21 secara signifikan lebih banyak daripada sel yang dikembangkan. Selain itu, IL-21 yang memproduksi sel T CD8 spesifik virus juga lebih disukai ditemukan pada pengontrol HIV. Data ini dan fakta bahwa IL-21 yang merangsang sel CD8 atau NK mampu menghambat replikasi virus HIV secara in vitro, menunjukkan bahwa sitokin ini berpotensi berguna untuk terapi anti-HIV.
  • IL-21 secara langsung mempromosikan apoptosis sel Treg. IL-21 mempromosikan peradangan jalan napas alergi dengan menggerakkan apoptosis sel T regulatoris FoxP3. Penelitian terakhir mengungkapkan bahwa IL-21 secara langsung mempromosikan apoptosis sel Treg dan karena itu secara tidak langsung menopang generasi sel TH inflamasi dan respons efektor terkait.  Penelitian yang dilakukan terhadap tikus yang kekurangan reseptor IL-21 untuk mempelajari efek IL-21 pada respon sel-T dalam model asma dan kolitis. Dengan menggunakan chimera sumsum tulang campuran dan transfer sel T CD4 + naif dan sel Treg ke tikus limfopenik untuk menilai efek intrinsik sel IL-21. Menggunakan berbagai tes sel T in vitro,  telah dilakukan karakterisasi mekanisme penghambatan sel Treg IL-21 yang dimediasi.Dalam penelitian tersebut ditunjukkan bahwa produksi IL-21 oleh TH2 dan sel T helper follicular T / ex-follicular helper telah mempromosikan asma dengan menghambat sel Treg. Tikus Il21r – / – menunjukkan penurunan generasi sel TH2 dan peningkatan generasi sel Treg. Dalam chimera campuran dinunjukkan bahwa IL-21 mempromosikan respon TH2 secara tidak langsung melalui penghambatan sel Treg. Menguras sel Treg pada tikus Il21r – / – mengembalikan generasi TH2 dan eosinofilia. Lebih lanjut, IL-21 menghambat pembentukan sel Treg pada tikus dengan kolitis. Dengan menggunakan transfer sel Il21r + / + dan Il21r – / – CD4 + yang kompetitif, kami menunjukkan bahwa IL-21 secara langsung menghambat ekspansi sel Treg yang dibedakan tetapi dapat digunakan untuk efektor TH1 / TH17. Kami menunjukkan bahwa IL-21 membuat sel Treg peka terhadap apoptosis dengan mengganggu ekspresi gen keluarga Bcl-2.

Referensi

  1. Ozaki, K., Spolski, R., Ettinger, R., Kim, H.P., Wang, G., Qi, C.F. et al, Regulation of B cell differentiation and plasma cell generation by IL-21, a novel inducer of Blimp-1 and Bcl-6. J Immunol. 2004;173:5361–5371
  2. Pene, J., Gauchat, J.F., Lecart, S., Drouet, E., Guglielmi, P., Boulay, V. et al, Cutting edge: IL-21 is a switch factor for the production of IgG1 and IgG3 by human B cells. J Immunol. 2004;172:5154–5157
  3. Parrish-Novak J, Dillon SR, Nelson A, Hammond A, Sprecher C, Gross JA, Johnston J, Madden K, Xu W, West J, Schrader S, Burkhead S, Heipel M, Brandt C, Kuijper JL, Kramer J, Conklin D, Presnell SR, Berry J, Shiota F, Bort S, Hambly K, Mudri S, Clegg C, Moore M, Grant FJ, Lofton-Day C, Gilbert T, Rayond F, Ching A, Yao L, Smith D, Webster P, Whitmore T, Maurer M, Kaushansky K, Holly RD, Foster D (November 2000). “Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cell expansion and regulation of lymphocyte function”. Nature. 408 (6808): 57–63. Bibcode:2000Natur.408…57P. doi:10.1038/35040504. PMID 11081504.
  4. Kuchen S, Robbins R, Sims GP, Sheng C, Phillips TM, Lipsky PE, Ettinger R (November 2007). “Essential role of IL-21 in B cell activation, expansion, and plasma cell generation during CD4+ T cell-B cell collaboration”. Journal of Immunology. 179 (9): 5886–96. doi:10.4049/jimmunol.179.9.5886. PMID 17947662.
  5. Parrish-Novak J, Foster DC, Holly RD, Clegg CH (November 2002). “Interleukin-21 and the IL-21 receptor: novel effectors of NK and T cell responses”. Journal of Leukocyte Biology. 72 (5): 856–63.
  6. Bessa, J., Kopf, M., Bachmann, M.F. Cutting edge: IL-21 and TLR signaling regulate germinal center responses in a B cell-intrinsic manner. J Immunol. 2010;184:4615–4619
  7. Mehta, D.S., Wurster, A.L., Whitters, M.J., Young, D.A., Collins, M., Grusby, M.J. IL-21 induces the apoptosis of resting and activated primary B cells. J Immunol. 2003;170:4111–4118
  8. Jin, H., Carrio, R., Yu, A., Malek, T.R. Distinct activation signals determine whether IL-21 induces B cell costimulation, growth arrest, or Bim-dependent apoptosis. J Immunol. 2004;173:657–665
  9. Tortola, L., Yadava, K., Bachmann, M.F., Muller, C., Kisielow, J., Kopf, M. IL-21 induces death of marginal zone B cells during chronic inflammation. Blood. 2010;116:5200–5207
  10. Pesce, J., Kaviratne, M., Ramalingam, T.R., Thompson, R.W., Urban, J.F. Jr., Cheever, A.W. et al, The IL-21 receptor augments Th2 effector function and alternative macrophage activation. J Clin Invest. 2006;116:2044–2055
  11. Wan, C.K., Li, P., Spolski, R., Oh, J., Andraski, A.B., Du, N. et al, IL-21-mediated non-canonical pathway for IL-1beta production in conventional dendritic cells. Nat Commun. 2015;6:7988
  12. Wan, C.K., Oh, J., Li, P., West, E.E., Wong, E.A., Andraski, A.B. et al, The cytokines IL-21 and GM-CSF have opposing regulatory roles in the apoptosis of conventional dendritic cells. Immunity. 2013;38:514–527
  13. Elsaesser, H., Sauer, K., Brooks, D.G. IL-21 is required to control chronic viral infection. Science. 2009;324:1569–1572
  14. Frohlich, A., Kisielow, J., Schmitz, I., Freigang, S., Shamshiev, A.T., Weber, J. et al, IL-21R on T cells is critical for sustained functionality and control of chronic viral infection. Science. 2009;324:1576–1580
  15. Yi, J.S., Du, M., Zajac, A.J. A vital role for interleukin-21 in the control of a chronic viral infection. Science. 2009;324:1572–1576
  16. Frohlich, A., Marsland, B.J., Sonderegger, I., Kurrer, M., Hodge, M.R., Harris, N.L. et al, IL-21 receptor signaling is integral to the development of Th2 effector responses in vivo. Blood. 2007;109:2023–2031
  17. Coquet, J.M., Schuijs, M.J., Smyth, M.J., Deswarte, K., Beyaert, R., Braun, H. et al, Interleukin-21-producing CD4(+) T cells promote type 2 immunity to house dust mites. Immunity. 2015;43:318–330
  18. Korn, T., Bettelli, E., Gao, W., Awasthi, A., Jager, A., Strom, T.B. et al, IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T(H)17 cells. Nature. 2007;448:484–487
  19. Nurieva, R., Yang, X.O., Martinez, G., Zhang, Y., Panopoulos, A.D., Ma, L. et al, Essential autocrine regulation by IL-21 in the generation of inflammatory T cells. Nature. 2007;448:480–483
  20. Coquet, J.M., Chakravarti, S., Smyth, M.J., Godfrey, D.I. Cutting edge: IL-21 is not essential for Th17 differentiation or experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol. 2008;180:7097–7101
  21. Sonderegger, I., Kisielow, J., Meier, R., King, C., Kopf, M. IL-21 and IL-21R are not required for development of Th17 cells and autoimmunity in vivo. Eur J Immunol. 2008;38:1833–1838
  22. Comes, A., Rosso, O., Orengo, A.M., Di Carlo, E., Sorrentino, C., Meazza, R. et al, CD25+ regulatory T cell depletion augments immunotherapy of micrometastases by an IL-21-secreting cellular vaccine. J Immunol. 2006;176:1750–1758
  23. Peluso, I., Fantini, M.C., Fina, D., Caruso, R., Boirivant, M., MacDonald, T.T. et al, IL-21 counteracts the regulatory T cell-mediated suppression of human CD4+ T lymphocytes. J Immunol. 2007;178:732–739
  24. Attridge, K., Wang, C.J., Wardzinski, L., Kenefeck, R., Chamberlain, J.L., Manzotti, C. et al, IL-21 inhibits T cell IL-2 production and impairs Treg homeostasis. Blood. 2012;119:4656–4664
  25. Schmitz, I., Schneider, C., Frohlich, A., Frebel, H., Christ, D., Leonard, W.J. et al, IL-21 restricts virus-driven Treg cell expansion in chronic LCMV infection. PLoS Pathog. 2013;9:e1003362
  26. Bucher, C., Koch, L., Vogtenhuber, C., Goren, E., Munger, M., Panoskaltsis-Mortari, A. et al, IL-21 blockade reduces graft-versus-host disease mortality by supporting inducible T regulatory cell generation. Blood. 2009;114:5375–5384
  27. Kannappan, V., Butcher, K., Trela, M., Nicholl, I., Wang, W., Attridge, K. Interleukin 21 inhibits cancer-mediated FOXP3 induction in naive human CD4 T cells. Cancer Immunol Immunother. 2017;66:637–645
  28. Li, Y., Yee, C. IL-21 mediated Foxp3 suppression leads to enhanced generation of antigen-specific CD8+ cytotoxic T lymphocytes. Blood. 2008;111:229–235
  29. Spolski, R., Leonard, W.J. Interleukin-21: a double-edged sword with therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov. 2014;13:379–395
  30. Wang, L., Yu, C.R., Kim, H.P., Liao, W., Telford, W.G., Egwuagu, C.E. et al, Key role for IL-21 in experimental autoimmune uveitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:9542–9547
  31. Vegran, F., Berger, H., Boidot, R., Mignot, G., Bruchard, M., Dosset, M. et al, The transcription factor IRF1 dictates the IL-21-dependent anticancer functions of TH9 cells. Nat Immunol. 2014;15:758–766
  32. Lahl, K., Loddenkemper, C., Drouin, C., Freyer, J., Arnason, J., Eberl, G. et al, Selective depletion of Foxp3+ regulatory T cells induces a scurfy-like disease. J Exp Med. 2007;204:57–63
  33. Hue, S., Ahern, P., Buonocore, S., Kullberg, M.C., Cua, D.J., McKenzie, B.S. et al, Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation. J Exp Med. 2006;203:2473–2483
  34. Powrie, F., Leach, M.W., Mauze, S., Caddle, L.B., Coffman, R.L. Phenotypically distinct subsets of CD4+ T cells induce or protect from chronic intestinal inflammation in C. B-17 scid mice. Int Immunol. 1993;5:1461–1471
  35. Powrie, F., Leach, M.W., Mauze, S., Menon, S., Caddle, L.B., Coffman, R.L. Inhibition of Th1 responses prevents inflammatory bowel disease in scid mice reconstituted with CD45RBhi CD4+ T cells. Immunity. 1994;1:553–562
  36. Read, S., Malmstrom, V., Powrie, F. Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 plays an essential role in the function of CD25(+)CD4(+) regulatory cells that control intestinal inflammation. J Exp Med. 2000;192:295–302
  37. Floess, S., Freyer, J., Siewert, C., Baron, U., Olek, S., Polansky, J. et al, Epigenetic control of the foxp3 locus in regulatory T cells. PLoS Biol. 2007;5:e38
  38. Lal, G., Zhang, N., van der Touw, W., Ding, Y., Ju, W., Bottinger, E.P. et al, Epigenetic regulation of Foxp3 expression in regulatory T cells by DNA methylation. J Immunol. 2009;182:259–273
  39. Polansky, J.K., Kretschmer, K., Freyer, J., Floess, S., Garbe, A., Baron, U. et al, DNA methylation controls Foxp3 gene expression. Eur J Immunol. 2008;38:1654–1663
  40. Battaglia, A., Buzzonetti, A., Baranello, C., Fanelli, M., Fossati, M., Catzola, V. et al, Interleukin-21 (IL-21) synergizes with IL-2 to enhance T-cell receptor-induced human T-cell proliferation and counteracts IL-2/transforming growth factor-beta-induced regulatory T-cell development. Immunology. 2013;139:109–120
  41. Fabrizi, M., Marchetti, V., Mavilio, M., Marino, A., Casagrande, V., Cavalera, M. et al, IL-21 is a major negative regulator of IRF4-dependent lipolysis affecting Tregs in adipose tissue and systemic insulin sensitivity. Diabetes. 2014;63:2086–2096
  42. Fantini, M.C., Rizzo, A., Fina, D., Caruso, R., Becker, C., Neurath, M.F. et al, IL-21 regulates experimental colitis by modulating the balance between Treg and Th17 cells. Eur J Immunol. 2007;37:3155–3163
  43. Bacher, P., Heinrich, F., Stervbo, U., Nienen, M., Vahldieck, M., Iwert, C. et al, Regulatory T cell specificity directs tolerance versus allergy against aeroantigens in humans. Cell. 2016;167:1067–1078.e16
  44. Skak, K., Kragh, M., Hausman, D., Smyth, M.J., Sivakumar, P.V. Interleukin 21: combination strategies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2008;7:231–240

wp-1558146855011..jpg

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s