Mekanisme Imun Alergi Makanan

Audi yudhasmara, Widodo Judarwanto

Alergi makanan adalah reaksi imun patologis, yang berpotensi mematikan, yang dipicu oleh antigen protein makanan yang biasanya tidak berbahaya. Prevalensi alergi makanan meningkat dan standar perawatan tidak optimal, terdiri dari penghindaran alergi makanan dan pengobatan reaksi sistemik yang diinduksi alergen dengan adrenalin. Dengan demikian, diagnosis, pencegahan dan pengobatan yang akurat adalah kebutuhan mendesak, penelitian yang telah dikatalisasi oleh kemajuan teknologi yang memungkinkan pemahaman mekanistik alergi makanan pada tingkat seluler dan molekuler. Kami membahas diagnosis dan pengobatan alergi makanan yang dimediasi IgE dalam konteks mekanisme kekebalan yang terkait dengan toleransi yang sehat terhadap makanan umum, respons peradangan yang mendasari sebagian besar alergi makanan, dan desensitisasi yang diinduksi imunoterapi. 

Penyakit atopik cenderung terjadi dalam perkembangan yang disebut Atopic March, di mana manifestasi awal penyakit atopik pada masa bayi atau anak usia dini sering merupakan dermatitis atopik, diikuti oleh perkembangan alergi makanan, rinitis alergi, dan asma alergi. Alergi makanan adalah reaksi patologis dari sistem kekebalan tubuh yang dipicu oleh konsumsi antigen protein makanan. Paparan terhadap makanan alergi dalam jumlah yang sangat kecil dapat memicu gejala klinis seperti gangguan pencernaan, urtikaria dan peradangan saluran napas, mulai dari tingkat keparahan mulai dari yang ringan hingga yang mengancam jiwa. Alergi makanan berbeda dari intoleransi makanan karena intoleransi tidak muncul dari disregulasi sistem kekebalan tubuh; misalnya, intoleransi laktosa muncul dari faktor-faktor non-imun, seperti malabsorpsi laktosa dan defisiensi laktase.

Alergi makanan umum terjadi dan mahal. Dalam sebuah studi epidemiologis yang baru-baru ini diterbitkan yang mendefinisikan kohort cross-sectional retrospektif dari 333.200 anak-anak di Amerika Serikat, prevalensi alergi makanan ditemukan 6,7%. Sebuah survei global alergi makanan pada anak-anak menemukan bahwa hanya 9 dari 89 negara yang disurvei yang memiliki data prevalensi akurat yang ditentukan oleh tantangan makanan oral (OFC),  di antaranya melaporkan prevalensi mulai dari 0,45% hingga 10% di antara anak-anak yang berusia kurang dari 5 tahun. ;  negara yang tersisa yang memiliki data prevalensi alergi makanan bergantung pada metode seperti pelaporan sendiri, yang diketahui melebih-lebihkan prevalensi alergi makanan5. Setiap tahun, alergi makanan mengakibatkan biaya pada sistem perawatan kesehatan AS sekitar $ 24,8 miliar6. Selain itu, prevalensi global dari semua alergi makanan tampaknya meningkat. Antara 1997 dan 2007, prevalensi alergi makanan yang dilaporkan sendiri pada anak di bawah 18 tahun di Amerika Serikat meningkat sebesar 18% menjadi perkiraan prevalensi 3,9%, dan prevalensi telah mencapai ~ 5% pada tahun 2011 . Studi lain dari 38.480 anak di bawah 18 tahun di Amerika Serikat menghasilkan perkiraan prevalensi alergi makanan 8%, serta temuan bahwa sekitar 40% pasien dengan alergi makanan telah mengalami reaksi alergi yang mengancam jiwa, dan 30% anak-anak dengan alergi makanan memiliki beberapa alergi makanan. Peningkatan jumlah rawat inap yang berhubungan dengan alergi makanan anafilaksis dan kematian dapat mencerminkan peningkatan yang nyata dalam prevalensi alergi makanan, meskipun faktor-faktor lain (seperti peningkatan pengakuan anafilaksis, peningkatan keparahan alergi makanan atau peningkatan paparan individu alergi terhadap alergen makanan) dapat juga berkontribusi. Antara 1998 dan 2012, jumlah rawat inap yang berhubungan dengan alergi makanan anafilaksis meningkat sebesar 137% pada anak-anak 14 tahun dan lebih muda di Inggris dan Wales tanpa peningkatan jumlah kematian. Antara 1997 dan 2013, jumlah kematian terkait alergi makanan anafilaksis meningkat rata-rata 9,7% per tahun di Australia. Peningkatan yang nyata dalam prevalensi alergi makanan selama periode waktu yang singkat menunjukkan bahwa faktor lingkungan memiliki peran dalam etiologinya. Meskipun mekanisme faktor-faktor lingkungan yang dapat menyebabkan alergi makanan tidak dipahami dengan baik, temuan terbaru menunjukkan bahwa paparan lingkungan dapat mengganggu kemampuan normal sistem kekebalan tubuh untuk meningkatkan toleransi terhadap alergen makanan.

wp-1559363439264..jpgMekanisme Imun

Untuk kesehatan secara keseluruhan, sangat penting bahwa sistem kekebalan membedakan antigen patogen dari antigen lingkungan yang tidak berbahaya. Oleh karena itu, keadaan tidak responsif terhadap antigen makanan umum terjadi pada orang yang tidak alergi terhadap makanan (dengan kata lain, sehat atau toleran terhadap imun). Pada individu dengan alergi makanan, sensitisasi terhadap alergen makanan menghasilkan respon imun inflamasi yang tidak sesuai untuk makanan umum. Banyak uji klinis alergi makanan bertujuan untuk membangun toleransi imun fungsional menggantikan kepekaan ini. Ini didefinisikan oleh titik akhir klinis dalam uji klinis setelah periode penarikan dari terapi, atau dikenal sebagai tidak responsif berkelanjutan. Studi-studi ini melibatkan imunoterapi alergen makanan, di mana seseorang dengan alergi makanan terpapar pada awalnya kecil tetapi secara bertahap meningkatkan jumlah protein makanan alergenik selama berbulan-bulan, sehingga sistem kekebalan tubuh secara perlahan menyesuaikan diri dengan paparan, dan kemungkinan reaksi alergi berkurang . Imunoterapi sering mengakibatkan desensitisasi – peningkatan sementara ambang batas untuk reaktivitas alergen – alih-alih tahan lama dan tidak responsif. Mekanisme desensitisasi tidak dipahami dengan baik dan mungkin berbeda dari mekanisme toleransi imun yang sehat. Karena tidak diketahui apakah pasien dengan alergi makanan yang telah mengalami desensitisasi melalui imunoterapi akan tetap secara permanen tidak responsif terhadap alergen makanan itu, kami merujuk pada tidak responsif yang berkelanjutan yang berbeda dari keadaan toleransi imun yang sehat dan pra-alergi.

Pengurangan mekanisme penyakit terletak di garis depan penelitian alergi makanan. Kemajuan teknologi, seperti instrumen throughput tinggi untuk CyTOF (sitometri pada saat spektrometri massa penerbangan) dan PCR kuantitatif sel tunggal, yang mampu mengukur berbagai parameter secara bersamaan telah menyatu dengan kemajuan pesat dalam analisis data besar untuk memungkinkan penemuan yang belum pernah terjadi sebelumnya di jalur pensinyalan yang mendasari toleransi imun, sensitisasi dan desensitisasi terhadap alergen makanan. Bagian ini mengkaji pemahaman kita saat ini tentang mekanisme yang terlibat dalam perkembangan alergi makanan dari kesehatan (toleransi), penyakit (sensitisasi), ke pengobatan (desensitisasi), berfokus terutama pada penelitian pada manusia tetapi menarik dari penelitian pada model tikus jika relevan.

Toleransi

Pembentukan toleransi imun terhadap antigen yang diberikan secara oral adalah subjek penelitian intensif. Mekanisme telah dibahas secara rinci di tempat lain, dan hanya poin utama yang disorot di sini. Sistem kekebalan yang sehat toleran terhadap makanan, ditandai dengan tidak responsif yang berkelanjutan (yaitu, memori) terhadap alergen makanan potensial bahkan tanpa adanya paparan alergen yang teratur. Toleransi kekebalan adalah proses aktif yang dimulai dengan pengambilan antigen makanan potensial di usus kecil, yang mengandung banyak jaringan limfoid terkait usus (GALT). Jenis sel yang berbeda berkolaborasi dalam serangkaian peristiwa yang mempertahankan toleransi imun, yang melibatkan transmisi antigen dari lumen usus ke lamina propria, transfer antigen ke jaringan limfoid, presentasi antigen dan induksi respon sel T dalam jaringan limfoid, dan selanjutnya sel-sel efektor imun kembali ke usus.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nihms-828091-f0001.jpg

Toleransi kekebalan terhadap antigen oral di usus

Sel CX3CR1 + (kemungkinan besar makrofag) memperpanjang dendrit antara sel epitel usus, sampel antigen dalam usus lumen dan mentransfer antigen yang ditangkap melalui persimpangan celah ke CD103 + sel dendritik (DC). Sebagian himpunan DC ini bermigrasi dari lamina propria ke kelenjar getah bening yang mengering di mana DC mengekspresikan transformasi growth factor-β (TGFβ) dan asam retinoat, sehingga menginduksi sel T yang naif untuk berdiferensiasi menjadi sel T (Treg) regulatori. Makrofag juga tampaknya mengeluarkan interleukin-10 (IL-10), yang menyebabkan proliferasi sel Treg; namun, ini diperdebatkan. Beberapa jenis sel T regulator (istirahat, efektor, dan memori) telah dilaporkan dikaitkan dengan toleransi mukosa, termasuk kotak forkhead yang diinduksi P3 (FOXP3) + sel Treg, sel Tr1 IL-10 yang mensekresi dan sel T helper yang mensekresi TGFβ 3 (TH3) sel1. Asam retinoat juga menginduksi ekspresi sel Treg dari integrin α4β7, yang menghasilkan perubahan pada usus di mana sel-sel Treg dapat meredam respon imun. CD103 + DC juga sampel antigen yang melewati penghalang epitel melalui transcytosis yang dimediasi sel-M atau melalui translokasi oleh sel piala yang mensekresi musin; dalam beberapa keadaan, CD103 + DC dapat menangkap antigen dari lumen secara langsung, melalui perilaku periskop (memperluas proses melalui persimpangan ketat) atau dengan memperluas proses melalui pori transelular dalam sel M. Klon sel B yang mengekspresikan antibodi spesifik untuk alergen makanan dapat mengalami pengalihan isotipe pada organ limfoid sekunder dengan bantuan sel T helper (TFH) folikel. Toleransi makanan dan desensitisasi alergen terkait dengan IgA dan IgG4 , masing-masing. Sebaliknya, IgE spesifik alergen makanan  akan diikat oleh FcεRI pada sel mast (yang biasanya ditemukan dalam jaringan yang membentuk penghalang lingkungan) dan basofil, sehingga menyebabkan reaksi hipersensitivitas terhadap makanan. Paparan antigen oral dosis tinggi telah dilaporkan menyebabkan alergi atau penghapusan sel T spesifik antigen, mungkin setelah interaksi DC. Sel TFH mensekresi kombinasi sitokin yang berbeda mendukung rekombinasi saklar sel B untuk menghasilkan isotipe antibodi tertentu, sedangkan sel Treg folikel menekan reaksi pusat germinal. Peran sel T resident jaringan, sel T CD8 + dan sel T masih harus ditentukan. Hubungan antara sel TFH dan himpunan bagian sel TH konvensional tidak jelas, dan konversi antara keduanya telah dilaporkan. CTLA4, antigen limfosit T sitotoksik.

 

Antigen makanan potensial dapat ditangkap dari lumen usus dengan melewati antara (paracytosis) atau melalui (transcytosis) sel epitel.. Sel khusus, seperti sel M (microfold) yang mendasari GALT, dapat endositosis antigen38, dan sel myeloid seperti sel dendritik (DC) dan / atau makrofag dapat menangkap antigen makanan potensial dari lumen usus. Sebagai contoh, CD103 + DC sampel antigen yang melewati penghalang epitel melalui transcytosis yang dimediasi sel-M atau melalui translokasi oleh sel-sel piala yang mensekresi musin; dalam beberapa keadaan, CD103 + DC dapat menangkap antigen langsung dari lumen melalui perilaku periskop (memperluas proses melalui persimpangan ketat) atau dengan memperluas proses melalui pori transelular dalam sel M38. Diperkirakan 2% protein melewati epitel usus utuh dan dapat diangkut langsung atau tidak langsung ke hati atau ke jaringan limfoid sekunder untuk presentasi antigen oleh tipe sel lain

CX3C-chemokine receptor 1 (CX3CR1) + sel (mungkin makrofag) memperpanjang dendrit antara sel epitel, sampel antigen dalam lumen usus dan dapat meningkatkan toleransi melalui sekresi IL-1043. Sel-sel CX3CR1 + ini juga tampaknya mentransfer antigen yang ditangkap melalui persimpangan gap ke CD103 + DC, subset yang bermigrasi dari lamina propria ke kelenjar getah bening yang mengeringkan44. Di sini, CD103 + DC menghasilkan transformasi growth factor-β (TGFβ) dan asam retinoat, sehingga menginduksi sel T naif untuk berdiferensiasi menjadi kotak forkhead kotak spesifik P3 (FOXP3) + regulator T (Treg) 35,44-48. CD103 + DCs juga dapat menginduksi diferensiasi sel T CD4 + naif menjadi FOXP3−, sel T mensekresi IL-10, mungkin tipe 1 sel T regulator (sel Tr1).

Perdagangan antigen yang dimediasi sel ke jaringan limfoid sekunder mendorong pembentukan toleransi: tikus yang kekurangan CCR7, yang diperlukan untuk perdagangan DC ke jaringan limfoid sekunder, telah mengganggu toleransi oral51. Kepentingan relatif kelenjar getah bening mesenterika, tambalan Peyer dan jenis lain dari jaringan limfoid sekunder tetap tidak jelas, meskipun banyak laporan telah menyarankan bahwa kelenjar getah bening mesenterika adalah tujuan utama migrasi DCs. Hipotesis ini didukung oleh model tikus yang menunjukkan bahwa tidak adanya kelenjar getah bening mesenterika merusak toleransi oral53. CD103 + DC dianggap sebagai salah satu himpunan bagian DC utama yang bertanggung jawab untuk pengembangan toleransi mukosa. Selain itu, CCR9 + DC telah diidentifikasi dalam jaringan limfoid dan telah terbukti menginduksi fungsi sel Treg, sehingga menekan respons imun spesifik antigen.

Asam retinoat, yang diproduksi oleh CD103 + DCs, juga menginduksi ekspresi sel Treg dari integrin α4β7, yang menghasilkan perubahan sel Treg ke usus di mana mereka dapat mengurangi respon imun49,50,56. Dalam model tikus, ekspresi asam retinoat integrin α4β7 yang diinduksi oleh sel T diperlukan untuk pengembangan toleransi oral yang dimediasi sel T. Sel T regulator yang diinduksi secara periferal kembali ke lamina propria, tempat mereka mempertahankan fenotip pengaturnya sebagai respons terhadap sekresi IL-10 oleh CX3CR1 + sel58,59. Kehadiran sejumlah besar sel T pengatur dalam usus (termasuk FOXP3 + sel Treg dan sel Tr1) tergantung pada ketersediaan antigen makanan.

Bukti lebih lanjut yang mendukung peran sel Treg dalam toleransi oral disediakan oleh studi klinis manusia yang melaporkan hipometilasi (dan dengan demikian meningkatkan aksesibilitas untuk transkripsi) lokus FOXP3 dari sel Treg pada pasien yang mengembangkan dan mempertahankan toleransi fungsional dalam menanggapi imunoterapi oral (OIT). ). Juga, reseptor IL-4 (IL-4R) telah terlibat dalam patogenesis alergi makanan, dan penghambatan IL-4R dapat meningkatkan induksi sel Treg dan penegakan toleransi, seperti yang ditunjukkan pada model tikus

Toleransi imun yang normal tidak dipahami dengan baik. Sebuah penelitian yang membandingkan tanggapan sel T CD4 + dengan alergen serbuk sari birch Bet v 1 pada orang sehat dan alergi menemukan bahwa sel T CD4 + spesifik alergen dari orang sehat mengeluarkan IFNγ dan IL-10, berbeda dengan mereka yang dari pasien dengan alergi: toleransi untuk alergen dikaitkan dengan perluasan sel T pelindung ini. Meskipun limfosit spesifik antigen makanan sangat jarang dalam darah tepi, sebuah studi aliran cytometry membandingkan sel-sel spesifik kacang di antara anak-anak yang alergi terhadap kacang tanah, anak-anak yang tidak memiliki alergi kacang, dan mereka yang secara alami tumbuh melebihi alergi kacang. Sel-sel dari orang-orang yang alergi kacang memiliki produksi sitokin terpolarisasi-TH2, sedangkan yang dari kelompok-kelompok alergi yang tidak alergi dan yang tidak lagi memiliki respon sitokin tipe-TH1 terhadap antigen kacang.

Sensitisasi

Toleransi yang dimediasi DC terhadap antigen makanan dapat diprogram ulang dengan rangsangan inflamasi untuk menimbulkan respons imun alergi makanan yang dimediasi oleh sel TH2, serta oleh jenis sel tambahan. Karena beberapa ulasan yang sangat baik membahas mekanisme imunisasi kepekaan secara terperinci, kami hanya menyentuh penelitian tentang langkah penting dalam pawai atopik yang dipostulasikan dari kepekaan kulit terhadap alergi makanan. Model saat ini dari induksi respon imun inflamasi yang diperantarai sel TH2 dalam usus diberikan dalamhgambar di bawah ini

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nihms-828091-f0002.jpg

Respon inflamasi yang dimediasi sel TH2 terhadap antigen oral di usus

Kerusakan atau peradangan epitel (misalnya, karena paparan toksin atau trauma) di usus, kulit (tidak ditampilkan) atau saluran udara (tidak ditampilkan) memungkinkan peningkatan masuknya antigen dan mempromosikan sekresi sitokin turunan epitel yang diturunkan interleukin-25 (IL- 25), IL-33 dan limfopoietin stroma timus (TSLP). Mediator-mediator ini ‘mengatur’ sistem kekebalan tubuh ke arah respons sel T helper 2 (TH2), dan diperkirakan bahwa sensitisasi awal terhadap alergen makanan sering terjadi di kulit. Secara khusus, TSLP dapat mempromosikan diferensiasi sel dendritik (DC) menjadi fenotip yang mempromosikan sel TH2157.173. Sebagai contoh, OX40L dapat diregulasi dalam DC yang mempromosikan diferensiasi sel TH2 sel CD4 + T naif. Sekresi IL-25 oleh sel-sel berumbai epitel juga dapat membantu ekspansi populasi sel limfoid bawaan (ILC2) tipe 21, yang bersama-sama dengan sel-sel TH2 mensekresi sitokin yang mempromosikan respon imun yang dimediasi sel TH2, yang mencakup akumulasi eosinofil jaringan dan kelas IgE- beralih dengan sel B. Sel-sel TH9 juga berkontribusi terhadap respon imun alergi dengan meningkatkan akumulasi sel mast jaringan, dan pensinyalan yang dimediasi IL-4 dapat mengubah sel T regulator menjadi sel TH2. Peran sel T folikel, sel T resident jaringan, sel T CD8 + dan sel T masih ditentukan. Sel Treg, sel T regulator.

Paparan alergen pada makanan dapat meningkatkan kepekaan. Sitokin inflamasi dilepaskan oleh epitel kulit, termasuk IL-25, IL-33 dan limfopoietin stroma timus (TSLP), bekerja pada DC dan sel-sel lain untuk menyimpang respon imun terhadap respon alergi terkait sel TH2, daripada respon tolerogenik68. Misalnya, kepekaan kulit tikus dengan ovalbumin (OVA) dan TSLP, diikuti oleh tantangan oral berulang dengan OVA, menghasilkan diare yang tergantung IL-25 dan anafilaksis69. Selain itu, aplikasi berulang dari ekstrak protein kacang untuk kulit yang tidak rusak pada tikus mengarah ke respon imun tipe TH2 melalui IL-33 induksi, dan cedera mekanis pada kulit menghasilkan ekspresi TSLP kulit dan elisitasi dari respon inflamasi yang dimediasi sel TH2. Mekanisme di mana respons sel kulit yang dimediasi sel TH2 dapat mencapai usus tidak jelas. Salah satu kemungkinan adalah bahwa DC di kulit dapat mengeluarkan asam retinoat, yang menginduksi sel T spesifik-alergen untuk mengekspresikan penanda homing usus ketika mereka berdiferensiasi menuruni jalur sel TH2.

Desensitisasi

Perubahan imun yang menyertai imunoterapi alergen makanan diperkirakan terjadi sebagai perkembangan beberapa elemen. Mekanisme dimana sel mast dan respon basofil terhadap degranulasi menurun lebih awal selama imunoterapi sedang diselidiki. Perubahan lain pada sistem kekebalan yang diamati setelah imunoterapi termasuk peningkatan jumlah sel T spesifik antigen anergik, sel T spesifik antigen apoptosis dan sel-sel Treg FOXP3 +, serta peningkatan kadar TGFβ1 . Sebagai contoh, selama OIT, sel T CD4 + antigen spesifik ditemukan untuk beralih dari fenotip alergi dan pengatur ke fenotip anergik dan non-alergi, dalam kaitannya dengan penurunan gejala alergi dan pengembangan tanggapan yang berkelanjutan. Imunoterapi spesifik-alergen juga telah dikaitkan dengan penghapusan preferensi sel-sel TH2 spesifik-alergen, tanpa perubahan signifikan bersamaan dalam frekuensi sel-sel TH1 dan Tr1.

Singkatnya, sel Treg cenderung menjadi bagian dari, tetapi tidak unik untuk, mekanisme yang terlibat dalam toleransi imun. Pengamatan ini konsisten dengan model yang melibatkan pergeseran dari sel-sel TH2 spesifik-alergen ke subset sel lain sebagai peristiwa utama dalam berkelanjutan yang tidak responsif. Pergeseran ini mengurangi respon inflamasi jaringan yang menemukan alergen makanan, sehingga mengurangi rekrutmen dan / atau aktivasi sel imun bawaan seperti sel mast dan basofil. Data yang baru-baru ini diterbitkan dalam model tikus menunjukkan beberapa persamaan dan perbedaan di antara mekanisme desensitisasi yang disebabkan oleh OIT, imunoterapi sublingual (SLIT) dan imunoterapi epikutan (EPIT), yang tampaknya menginduksi subset berbeda dari sel T pengatur.

Perubahan lain yang diamati selama OIT termasuk yang di tingkat IgE spesifik alergen, yang menurun, sedangkan tingkat IgG4 spesifik alergen meningkat86. Meskipun tingkat semua subkelas IgG naik selama OIT dan dapat berkontribusi secara berbeda terhadap penekanan respon yang dimediasi IgE melalui pengikatan FcγIlI, peningkatan rasio IgG4 terhadap IgE sangat menonjol, dan IgG4 telah menjadi fokus penelitian yang penting. Dalam tes aktivasi basofil, serum dari pasien sensitif kacang yang diambil pada minggu ke-52 OIT ditemukan untuk menekan respons terhadap antigen kacang basofil dari donor normal, non-alergi kacang yang telah diaktifkan dengan serum alergi; ketika IgG dihilangkan dari serum ini, efek penekannya dimitigasi, dan efek penekan ini dipulihkan ketika fraksi IgG dipulihkan87. Dalam tes aktivasi sel mast, plasma dari pasien yang sensitif kacang dengan IgG4 spesifik kacang terdeteksi dapat menghambat aktivasi sel mast, yang dipulihkan ketika plasma kehabisan IgG4. Temuan lain menunjukkan bahwa OIT alergen makanan dapat merangsang mutasi somatik IgG4 spesifik alergen.

Selain itu, peningkatan jumlah sel B regulator (sel Breg) yang mengeluarkan IL-10 dan IgG4 spesifik untuk bee venom phospholipase A2 telah diamati pada individu yang menjalani perawatan untuk alergi sengatan lebah, yang menunjukkan bahwa sel Breg mungkin memiliki penting peran dalam imunoterapi90. Selain itu, peningkatan terkait IgA2 terkait imunoterapi telah diamati dalam studi anak-anak dengan alergi telur, yang memiliki kadar IgA2 lebih rendah daripada individu kontrol pada awal. OIT yang berhasil telah menghasilkan desensitisasi selama berbulan-bulan hingga satu tahun, dan dalam beberapa kasus telah berhasil membangun ketidakber responsan berkelanjutan terhadap alergen makanan

Referensi

  • 32. Nowak-Wegrzyn A, Katz Y, Mehr SS, Koletzko S. Non-IgE-mediated gastrointestinal food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2015;135:1114–1124.
  • Berin MC, Sampson HA. Mucosal immunology of food allergy. Curr. Biol. 2013;23:R389–R400.
  • du Toit G, Tsakok T, Lack S, Lack G. Prevention of food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2016;137:998–1010.
  • Pabst O, Mowat AM. Oral tolerance to food protein. Mucosal Immunol. 2012;5:232–239.
  • Menard S, Cerf-Bensussan N, Heyman M. Multiple facets of intestinal permeability and epithelial handling of dietary antigens. Mucosal Immunol. 2010;3:247–259.
  • McDole JR, et al. Goblet cells deliver luminal antigen to CD103+ dendritic cells in the small intestine. Nature. 2012;483:345–349.
  • Mabbott NA, Donaldson DS, Ohno H, Williams IR, Mahajan A. Microfold (M) cells: important immunosurveillance posts in the intestinal epithelium. Mucosal Immunol. 2013;6:666–677
  • Rescigno M, et al. Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial monolayers to sample bacteria. Nat. Immunol. 2001;2:361–367.
  • Niess JH, et al. CX3CR1-mediated dendritic cell access to the intestinal lumen and bacterial clearance. Science. 2005;307:254–258.
  • Chinthrajah RS, Hernandez JD, Boyd SD, Galli SJ, Nadeau KC. Molecular and cellular mechanisms of food allergy and food tolerance. J. Allergy Clin. Immunol. 2016;137:984–997.
  • Warshaw AL, Walker WA, Isselbacher KJ. Protein uptake by the intestine: evidence for absorption of intact macromolecules. Gastroenterology. 1974;66:987–992.
  • Steinbach EC, Plevy SE. The role of macrophages and dendritic cells in the initiation of inflammation in IBD. Inflamm. Bowel Dis. 2014;20:166–175.
  • Mazzini E, Massimiliano L, Penna G, Rescigno M. Oral tolerance can be established via gap junction transfer of fed antigens from CX3CR1+ macrophages to CD103+ dendritic cells. Immunity. 2014;40:248–261.
    [CX3CR1+ macrophages capture food antigens and transfer them to CD103+ DCs in a connexin 43-dependent manner, cooperating in the process of antigen capture and presentation that contributes to Treg cell differentiation involved in tolerance.]
  • Schulz O, et al. Intestinal CD103+, but not CX3CR1+, antigen sampling cells migrate in lymph and serve classical dendritic cell functions. J. Exp. Med. 2009;206:3101–3114.
  • Coombes JL, et al. A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-β- and retinoic acid-dependent mechanism. J. Exp. Med. 2007;204:1757–1764.
  • Persson EK, Scott CL, Mowat AM, Agace WW. Dendritic cell subsets in the intestinal lamina propria: ontogeny and function. Eur. J. Immunol. 2013;43:3098–3107.
  • Sun CM, et al. Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg cells via retinoic acid. J. Exp. Med. 2007;204:1775–1785.
  • Bakdash G, Vogelpoel LT, van Capel TM, Kapsenberg ML, de Jong EC. Retinoic acid primes human dendritic cells to induce gut-homing, IL-10-producing regulatory T cells. Mucosal Immunol. 2015;8:265–278.
  • Mucida D, et al. Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid. Science. 2007;317:256–260.
  • Worbs T, et al. Oral tolerance originates in the intestinal immune system and relies on antigen carriage by dendritic cells. J. Exp. Med. 2006;203:519–527.
  • Kraus TA, et al. Induction of mucosal tolerance in Peyer’s patch-deficient, ligated small bowel loops. J. Clin. Invest. 2005;115:2234–2243.
  • Spahn TW, et al. Mesenteric lymph nodes are critical for the induction of high-dose oral tolerance in the absence of Peyer’s patches. Eur. J. Immunol. 2002;32:1109–1113.
  • Fujihashi K, et al. Peyer’s patches are required for oral tolerance to proteins. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001;98:3310–3315.
  • Hadeiba H, et al. CCR9 expression defines tolerogenic plasmacytoid dendritic cells able to suppress acute graft-versus-host disease. Nat. Immunol. 2008;9:1253–1260.
  • Evans TI, Reeves RK. All-trans-retinoic acid imprints expression of the gut-homing marker α4β7 while suppressing lymph node homing of dendritic cells. Clin. Vaccine Immunol. 2013;20:1642–1646.
  • Cassani B, et al. Gut-tropic T cells that express integrin α4β7 and CCR9 are required for induction of oral immune tolerance in mice. Gastroenterology. 2011;141:2109–2118.
  • Murai M, et al. Interleukin 10 acts on regulatory T cells to maintain expression of the transcription factor Foxp3 and suppressive function in mice with colitis. Nat. Immunol. 2009;10:1178–1184.
  • Hadis U, et al. Intestinal tolerance requires gut homing and expansion of FoxP3+ regulatory T cells in the lamina propria. Immunity. 2011;34:237–246.
  • Kim KS, et al. Dietary antigens limit mucosal immunity by inducing regulatory T cells in the small intestine. Science. 2016;351:858–863

wp-1559363439264..jpgwp-1559363691580..jpg

 

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s