Patofisiologi Angioedema Terkini

wp-1516401497770..jpgPatofisiologi Angioedema Terkini

Audi Yudhasmara, Widodo Judarwanto

Angioedema adalah pembengkakan pada jaringan dermis dalam, subkutan, atau submukosa karena kebocoran pembuluh darah.  Episode akut sering melibatkan bibir, mata, dan wajah; Namun, angioedema dapat mempengaruhi bagian lain dari tubuh, termasuk mukosa pernapasan dan gastrointestinal (GI). Pembengkakan laring bisa mengancam jiwa.

Patofisiologi

Angioedema adalah hasil dari cepatnya peningkatan permeabilitas pembuluh darah lokal di jaringan subkutan atau submukosa. Histamin dan bradikinin adalah mediator vasoaktif yang paling dikenal dikenal penting dalam proses patologis angioedema; sebagian besar kasus angioedema terutama dimediasi oleh 1 dari 2 mediator ini, meskipun beberapa peneliti menunjukkan kemungkinan bahwa keduanya mungkin terlibat dalam kasus-kasus tertentu.

Mediator vasoaktif lain, setidaknya sebagian, terlibat dalam patogenesis berbagai jenis angioedema. Leukotrien, misalnya, dapat memainkan peran penting dalam timbulnya angioedema yang diinduksi oleh obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID).  Dengan demikian, faktor-faktor yang mempengaruhi pelepasan histamin, metabolisme bradikinin, dan fungsi atau permeabilitas sel endotel dapat secara langsung atau tidak langsung mengatur proses angioedema.

Angioedema yang dimediasi histamin dan bradikinin

Untuk angioedema yang dimediasi histamin (histaminergic angioedema), sel mast dan basofil adalah sumber utama histamin. Aktivasi sel mast atau basofil dengan pelepasan histamin selanjutnya dapat dimediasi atau tidak dimediasi oleh imunoglobulin E (IgE). Aktivasi dan degranulasi sel mast yang dimediasi IgE, elemen kunci dari reaksi alergi, sering bermanifestasi sebagai urtikaria dan angioedema. Reaksi hipersensitivitas tipe I, seperti alergi makanan atau obat, biasanya dimediasi oleh IgE.

Aktivasi sel mast yang tidak dimediasi IgE atau pelepasan mediator dapat menjelaskan angioedema yang dimediasi autoimun dan idiopatik tertentu.  Banyak mediator inflamasi dan sitokin dan kemokin diketahui mempengaruhi pelepasan histamin dan aktivasi sel mast dan basofil. Selain itu, C3a dan C5a dikenal untuk mengaktifkan sel mast atau basofil melalui jalur IgE-independent.

Sel mast juga dapat diaktifkan oleh proses lain yang tidak dimediasi IgE, seperti pengikatan antibodi IgG pada reseptor IgE pada sel mast atau basofil, yang mengarah pada aktivasi sel mast spontan dan pelepasan histamin. Contoh lain dari aktivasi sel mast yang tidak dimediasi IgE adalah reaksi yang diinduksi oleh bahan kontras intravena (IV).

Faktor plasma dan jaringan, seperti bradikinin, dan komponen tertentu dalam sistem kontak atau sistem fibrinolitik juga ditemukan memainkan peran penting dalam bentuk angioedema tertentu.  Untuk angioedema tanpa bukti keterlibatan histamin, bradikinin kemungkinan merupakan mediator paling penting.

Hereditary angioedema (HAE), angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor-induced angioedema, dan beberapa angioedema idiopatik adalah contoh dari bradikin-mediated angioedema; kadar bradikinin meningkat selama episode angioedema. [13] Akumulasi bradikinin, baik dari produksi berlebih atau dari penurunan, menjelaskan patogenesis jenis angioedema ini.

C1-INH adalah protease serin yang terlibat dalam regulasi bradikinin, zat vasoaktif yang kuat. Kadar protease yang rendah ini (baik herediter atau didapat) menghasilkan aktivasi sistem kallikrein-kinin yang tidak terkendali, yang menyebabkan produksi bradikin yang berlebihan (lihat gambar di bawah).

Mediator lainnya

Selain sel mast, banyak komponen seluler lainnya (misalnya, makrofag, sel dendritik, limfosit, monosit, eosinofil, dan sel endotel) terlibat dalam patogenesis angioedema. Mediator ini berkontribusi pada pembentukan, pematangan, dan aktivasi sel mast dan basofil dan dengan demikian memberikan pengaruh pada pelepasan histamin.  Pelepasan zat vasoaktif menyebabkan vasodilatasi sel endotel, serta kontraksi usus otot polos, yang akhirnya bermanifestasi dalam presentasi klinis umum penyakit ini.

Urtikaria dan angioedema

Urtikaria sering dibahas bersama dengan angioedema. Dalam banyak kasus, kedua kondisi ini sangat mirip, baik dalam etiologi yang mendasarinya maupun dalam strategi manajemen klinis yang digunakan untuk merawatnya. Namun, angioedema juga sangat berbeda dari urtikaria, karena biasanya melibatkan lapisan kulit yang lebih dalam (reticular dermis) atau jaringan subkutan atau submukosa, sedangkan urtikaria mempengaruhi lapisan kulit yang lebih dangkal (dermis papiler dan mid-dermis). Faktanya, keterlibatan mukosa hanya diamati pada angioedema tetapi tidak pada urtikaria.

Selain itu, pruritus adalah keluhan yang paling menonjol di urtikaria, tetapi kurang merepotkan atau tidak ada pada angioedema. Lebih lanjut, nyeri atau nyeri jarang terjadi pada urtikaria tetapi sering atau bahkan parah pada angioedema. Mengatasi perbedaan-perbedaan ini diperlukan untuk perawatan angioedema yang berhasil.

Angioedema dengan dan tanpa urtikaria

Angioedema yang terkait dengan urtikaria dapat mewakili hipersensitivitas terhadap agen penyebab. Histamin dilepaskan ke dalam aliran darah, menghasilkan peningkatan permeabilitas sel endotel. Angioedema, urtikaria umum, dan, dalam kasus yang parah, anafilaksis akan terjadi.  Alergen berikatan dengan sel mast, menyebabkan degranulasi dan histamin dan pelepasan tryptase. Degranulasi sel mast juga telah terbukti sebagai akibat langsung dari anestesi, media kontras, dan opiat.

Autoantibodi terhadap reseptor IgE sel mast atau IgE terikat sel mast (atau basofil) adalah penyebab umum lain pelepasan histamin. Selain itu, protease dapat mengaktifkan kaskade komplemen terkait dengan C3a, C4a, dan C5a, yang dianggap anafilaktoid, dan menghasilkan peningkatan permeabilitas kapiler dan ekstravasasi cairan.

Sehubungan dengan patofisiologi, angioedema tanpa urtikaria mungkin berbeda secara substansial dari angioedema dengan urtikaria. Dalam banyak kasus, histamin tidak terlibat atau hanya terlibat minimal. Bradykinin dikenal sebagai mediator utama untuk HAE, memperoleh angioedema (AAE), angioedema yang diinduksi oleh ACE, dan angioedema idiopatik tertentu.

HAE dan AAE

3 jenis HAE berikut telah diidentifikasi:

  1. Tipe I – defisiensi C1-INH
  2. Tipe II – Diyakini sebagai disfungsi C1-INH, dengan tingkat sirkulasi molekul yang normal ke tinggi; tipe I dan II tidak dapat dibedakan secara klinis,  dan dengan kedua tipe tersebut, hasilnya adalah produksi bradykinin yang tidak diperiksa
  3. Tipe III – Konsentrasi dan fungsi C1-INH normal dengan disfungsi C1-esterase ]; sering terlihat pada wanita dengan mutasi gen faktor XII. 

Tidak ada tes diagnostik yang dapat diandalkan untuk menetapkan diagnosis HAE tipe III; melainkan riwayat keluarga dan presentasi klinis pasien adalah komponen diagnostik utama. Awalnya dideskripsikan sebagai mempengaruhi wanita saja, tipe III HAE kemudian dilaporkan pada beberapa pria juga. [34] Keterlibatan orofasial tampaknya menjadi presentasi paling umum untuk tipe III HAE, tetapi serangan abdomen terlihat lebih jarang pada varian ini. Klasifikasi baru telah mengusulkan untuk menggabungkan HAE Tipe I dan II dan menamainya sebagai C1-IHN HAE, sedangkan HAE Tipe III harus dibedakan menjadi FXII-HAE dan U-HAE.

AAE (sekarang lebih disukai disebut sebagai C1-INH-AAE) diklasifikasikan sebagai tipe I atau tipe II.

C1-INH-AAE Tipe I dikaitkan dengan gangguan proliferasi sel-B dan ditandai oleh hiperatabolisasi C1-INH. Kompleks imun terbentuk antara antibodi dan imunoglobulin abnormal pada permukaan sel B. Cascade hyperreacts komplemen, menghasilkan sejumlah besar C1. C1-INH kemudian dikonsumsi dalam upaya untuk mencegah aktivasi C1 yang terus diaktifkan. Akibatnya, kadar serum C1q menurun pada pasien dengan C1-INH-AAE, tetapi tidak pada mereka dengan C1-INH-HAE

Kekurangan relatif C1-INH menyebabkan peningkatan aktivasi sistem kallikrein-kinin. Pembelahan enzimatik oleh kallikrein meningkat dengan konsumsi kininogen, dan selanjutnya, produksi bradikinin meningkat. Hasil akhir dari kaskade molekuler yang rumit ini adalah vasodilatasi yang direnungkan oleh interaksi kinin dengan reseptor sel endotel B1R dan B2R.

AAE tipe II dikaitkan dengan autoantibodi (IgG, dan lebih jarang, IgM) yang diarahkan terhadap molekul C1-INH. Menipisnya C1-INH menyebabkan produksi bradikinin dalam jumlah besar

Referensi

  • Marx J, Hockberger R, Walls R. Urticaria and angioedema. Rosen’s Emergency Medicine. 7th ed. Mosby; 2009.
  • Asero R, Bavbek S, Blanca M, Blanca-Lopez N, Cortellini G, Nizankowska-Mogilnicka E, et al. Clinical management of patients with a history of urticaria/angioedema induced by multiple NSAIDs: an expert panel review. Int Arch Allergy Immunol. 2013. 160(2):126-33.
  • Bas M, Adams V, Suvorava T, Niehues T, Hoffmann TK, Kojda G. Nonallergic angioedema: role of bradykinin. Allergy. 2007 Aug. 62(8):842-56.
  • Cugno M, Marzano AV, Asero R, Tedeschi A. Activation of blood coagulation in chronic urticaria: pathophysiological and clinical implications. Intern Emerg Med. 2010 Apr. 5(2):97-101.
  • Zuraw BL. Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med. 2008 Sep 4. 359(10):1027-36.
  • Champion RH, Roberts SO, Carpenter RG, Roger JH. Urticaria and angio-oedema. A review of 554 patients. Br J Dermatol. 1969 Aug. 81(8):588-97.
  • Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012 May 4. 18(5):693-704. [
  • Frigas E, Nzeako UC. Angioedema. Pathogenesis, differential diagnosis, and treatment. Clin Rev Allergy Immunol. 2002 Oct. 23(2):217-31.
  • Banerji A, Sheffer AL. The spectrum of chronic angioedema. Allergy Asthma Proc. 2009 Jan-Feb. 30(1):11-6.
  • Cugno M, Zanichelli A, Foieni F, Caccia S, Cicardi M. C1-inhibitor deficiency and angioedema: molecular mechanisms and clinical progress. Trends Mol Med. 2009 Feb. 15(2):69-78.
  • Kaplan AP, Greaves M. Pathogenesis of chronic urticaria. Clin Exp Allergy. 2009 Jun. 39(6):777-87.
  • Zingale LC, Castelli R, Zanichelli A, Cicardi M. Acquired deficiency of the inhibitor of the first complement component: presentation, diagnosis, course, and conventional management. Immunol Allergy Clin North Am. 2006 Nov. 26(4):669-90.
  • Byrd JB, Adam A, Brown NJ. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angioedema. Immunol Allergy Clin North Am. 2006 Nov. 26(4):725-37.
  • Bork K, Barnstedt SE, Koch P, Traupe H. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women. Lancet. 2000 Jul 15. 356(9225):213-7.
  • Bowen T, Cicardi M, Bork K, Zuraw B, Frank M, Ritchie B, et al. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Jan. 100(1 Suppl 2):S30-40.
  • Dewald G, Bork K. Missense mutations in the coagulation factor XII (Hageman factor) gene in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2006 May 19. 343(4):1286-9.
  • Bork K, Gül D, Dewald G. Hereditary angio-oedema with normal C1 inhibitor in a family with affected women and men. Br J Dermatol. 2006 Mar. 154(3):542-5.
  • Craig TJ, Levy RJ, Wasserman RL, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol. 2009 Oct. 124(4):801-8.
  • Bossi F, Fischetti F, Regoli D, et al. Novel pathogenic mechanism and therapeutic approaches to angioedema associated with C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2009 Dec. 124(6):1303-10.e4.
  • Banerji A, Weller PF, Sheikh J. Cytokine-associated angioedema syndromes including episodic angioedema with eosinophilia (Gleich’s Syndrome). Immunol Allergy Clin North Am. 2006 Nov. 26(4):769-81.

wp-1516401497770..jpg

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s