Patofisiologi Terkini Dermatitis Atopi

Dr Widodo Judarwanto, pediatrician

Dermatitis atopik (DA) adalah penyakit kulit inflamasi kronis dan pruritus  yang  biasanya dimulai sejak awal masa bayi, tetapi juga memengaruhi banyak orang dewasa. DA umumnya dikaitkan dengan peningkatan kadar imunoglobulin E (IgE). Gangguan ini adalah penyakit pertama yang muncul dalam serangkaian penyakit alergi – termasuk alergi makanan, asma, dan rinitis alergi, secara berurutan – telah memunculkan teori “atopic march”, yang menunjukkan bahwa DA adalah bagian dari perkembangan yang mungkin menyebabkan penyakit alergi berikutnya pada permukaan penghalang epitel lainnya.

Meskipun kemajuan terbaru dalam pemahaman genetika dermatitis atopik (DA), patofisiologi tetap tidak terdefinisi dengan baik. Dua hipotesis utama telah diajukan mengenai pengembangan peradangan yang mengarah ke DA. Yang pertama menunjukkan disfungsi imun primer yang mengakibatkan sensitisasi IgE, peradangan alergi, dan gangguan penghalang epitel sekunder. Yang kedua mengusulkan cacat primer pada penghalang epitel yang mengarah ke disregulasi imunologi sekunder dan mengakibatkan peradangan.

Pada individu yang sehat, keseimbangan ada di antara himpunan bagian penting dari sel T (misalnya, Th1, Th2, Th17, Th22). Hipotesis disfungsi imun primer memicu ketidakseimbangan dalam subset sel T, dengan sel Th2 mendominasi; ini menghasilkan produksi sitokin tipe 2 seperti interleukin (IL) -4, IL-5, dan IL-13, menyebabkan peningkatan IgE dari sel plasma. Kemudian, pada orang dengan AD kronis, sel-sel Th1 telah terbukti mendominasi. Baru-baru ini, sel Th17 ditemukan meningkat pada pasien dengan DA. [9] Meskipun terutama dianggap sebagai sel Th2 terkait penyakit yang dimediasi sitokin, kontribusi yang tepat dari respon sel Th1 dan Th17 masih harus didefinisikan sepenuhnya.

Selain peran sel T dan B dalam AD, sel imun bawaan lainnya juga terlibat dalam patogenesis AD, termasuk eosinofil dan sel mast.  Baru-baru ini, basofil dan sel imun bawaan baru diidentifikasi yang disebut kelompok 2 sel limfoid bawaan (ILC2s) telah terbukti mendasari patogenesis DA.  Bersama-sama, basofil dan ILC2 adalah sumber kritis dari sitokin tipe 2 IL-4, IL-5, dan IL-13.  Selanjutnya, sel-sel ini tampaknya secara potensial diatur oleh keluarga sitokin yang berasal dari sel epitel yang langsung dilepaskan dari keratinosit yang rusak, termasuk limfopoietin stroma timus (TSLP), IL-25, dan IL-33.  Secara bersama-sama, studi-studi ini menyoroti paradigma baru di mana, di samping sel-sel Th2 adaptif klasik, sel-sel imun bawaan tipe 2 memainkan peran penting dalam etiologi DA melalui interaksi dengan sitokin yang diturunkan secara epidermal.

Keluhan gatal yang terjadi pada DA, sel Th2 dikenal sebagai sumber signifikan sitokin atau pruritogen IL-31 yang menginduksi gatal.  Data uji klinis yang pernah dilaporkan menunjukkan bahwa memblokir jalur ini mungkin merupakan mekanisme utama dimana gatal atopik dapat diobati secara klinis. Selain itu, sebuah penelitian di tahun 2017 mengidentifikasi bahwa pensinyalan neuronal, daripada kebal, dari sitokin tipe 2 IL-4 dan IL-13 secara kritis mengatur gatal terkait DA. Memang, dual IL-4 dan IL-13 blocker, dupilumab, telah muncul sebagai pengobatan yang sangat efektif untuk DA, yang menerima persetujuan FDA pada bulan Maret 2017. Dengan demikian, memblokir interaksi sitokin-saraf dengan terapi biologis yang ditargetkan telah muncul. sebagai strategi terapi baru dalam DA.

Hipotesis disfungsi penghalang epidermal menunjukkan bahwa pasien AD mengembangkan DA sebagai akibat dari cacat penghalang kulit yang memungkinkan masuknya antigen, yang menghasilkan produksi sitokin inflamasi. Beberapa penulis mempertanyakan apakah antigen tersebut juga dapat diserap dari usus (misalnya, dari makanan) dan / atau paru-paru (misalnya, dari tungau debu rumah). Xerosis dan ichthyosis diketahui sebagai tanda terkait pada banyak pasien DA. Secara klinis, 37-50% orang dengan ichthyosis vulgaris memiliki penyakit atopik dan hingga 37% orang dengan DA memiliki bukti klinis ichthyosis vulgaris. Mutasi pada gen yang menunjukkan filaggrin, protein penghalang epidermal utama, menyebabkan ichthyosis vulgaris dan merupakan faktor risiko genetik terkuat yang diketahui untuk pengembangan DA;

Selanjutnya, mutasi filaggrin dikaitkan dengan onset awal DA dan dengan penyakit saluran napas dalam pengaturan DA. Salah satu mekanisme di mana cacat filaggrin dapat mempengaruhi peradangan adalah dengan melepaskan sitokin yang diturunkan sel epitel, termasuk TSLP, IL-25, dan IL-33, yang semuanya diketahui diatur naik dalam konteks DA. TSLP telah terbukti sebagai promotor yang kuat terhadap respons basofil dan ILC2 di kulit, sementara IL-25 dan IL-33 secara istimewa mendapatkan ILC2s.  Meskipun filaggrin sangat terkait dengan DA, mutasi hanya ditemukan pada 30% pasien di Eropa, menimbulkan pertanyaan apakah varian genetik lain mungkin juga bertanggung jawab atas beberapa temuan dalam patogenesis DA. Memang, varian genetik TSLP telah terbukti berinteraksi dengan mutasi pada filaggrin untuk memengaruhi persistensi penyakit DA pada pasien.

Pada DA, proses gangguan kehilangan air transepidermal meningkat. Diduga terjadi disregulasi imun primer menyebabkan kerusakan penghalang epitel sekunder atau kerusakan penghalang epitel primer menyebabkan disregulasi imun sekunder yang menyebabkan penyakit masih belum diketahui. Namun, mengingat fakta bahwa filaggrin sangat penting untuk integritas epitel, sekarang dianggap bahwa hilangnya fungsi filaggrin menyebabkan peningkatan penetrasi transepidermal alergen lingkungan, meningkatkan peradangan dan sensitivitas dan poten.

Referensi

  • Koga C, Kabashima K, Shiraishi N, Kobayashi M, Tokura Y. Possible pathogenic role of Th17 cells for atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2008 Nov. 128 (11):2625-30.
  • Molfino NA, Gossage D, Kolbeck R, Parker JM, Geba GP. Molecular and clinical rationale for therapeutic targeting of interleukin-5 and its receptor. Clin Exp Allergy. 2011 Sep 23.
  • Hershko AY, Suzuki R, Charles N, Alvarez-Errico D, Sargent JL, Laurence A, et al. Mast cell interleukin-2 production contributes to suppression of chronic allergic dermatitis. Immunity. 2011 Oct 28. 35 (4):562-71.
  • Kim BS, Siracusa MC, Saenz SA, Noti M, Monticelli LA, Sonnenberg GF, et al. TSLP elicits IL-33-independent innate lymphoid cell responses to promote skin inflammation. Sci Transl Med. 2013 Jan 30. 5 (170):170ra16.
  • Kim BS, Wang K, Siracusa MC, Saenz SA, Brestoff JR, Monticelli LA, et al. Basophils promote innate lymphoid cell responses in inflamed skin. J Immunol. 2014 Oct 1. 193 (7):3717-25.
  • Roediger B, Kyle R, Yip KH, Sumaria N, Guy TV, Kim BS, et al. Cutaneous immunosurveillance and regulation of inflammation by group 2 innate lymphoid cells. Nat Immunol. 2013 Jun. 14 (6):564-73.
  • Imai Y, Yasuda K, Sakaguchi Y, Haneda T, Mizutani H, Yoshimoto T, et al. Skin-specific expression of IL-33 activates group 2 innate lymphoid cells and elicits atopic dermatitis-like inflammation in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Aug 20. 110 (34):13921-6.
  • Salimi M, Barlow JL, Saunders SP, Xue L, Gutowska-Owsiak D, Wang X, et al. A role for IL-25 and IL-33-driven type-2 innate lymphoid cells in atopic dermatitis. J Exp Med. 2013 Dec 16. 210 (13):2939-50.
  • Kim BS. Innate lymphoid cells in the skin. J Invest Dermatol. 2015 Mar. 135 (3):673-8.
  • Cevikbas F, Wang X, Akiyama T, Kempkes C, Savinko T, Antal A, et al. A sensory neuron-expressed IL-31 receptor mediates T helper cell-dependent itch: Involvement of TRPV1 and TRPA1. J Allergy Clin Immunol. 2014 Feb. 133 (2):448-60.
  • Oetjen LK, Mack MR, Feng J, et al. Sensory Neurons Co-opt Classical Immune Signaling Pathways to Mediate Chronic Itch. Cell. 2017 Sep 21. 171 (1):217-228.e13.
  • Osawa R, Akiyama M, Shimizu H. Filaggrin gene defects and the risk of developing allergic disorders. Allergol Int. 2011 Mar. 60(1):1-9.
  • Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris. Nat Genet. 2006 Mar. 38(3):337-42.
  • Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet. 2006 Apr. 38(4):441-6.
  • Hvid M, Vestergaard C, Kemp K, Christensen GB, Deleuran B, Deleuran M. IL-25 in atopic dermatitis: a possible link between inflammation and skin barrier dysfunction?. J Invest Dermatol. 2011 Jan. 131 (1):150-7.
  • Savinko T, Matikainen S, Saarialho-Kere U, Lehto M, Wang G, Lehtimäki S, et al. IL-33 and ST2 in atopic dermatitis: expression profiles and modulation by triggering factors. J Invest Dermatol. 2012 May. 132 (5):1392-400.
  • Soumelis V, Reche PA, Kanzler H, Yuan W, Edward G, Homey B, et al. Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP. Nat Immunol. 2002 Jul. 3 (7):673-80.
  • Brandt EB, Sivaprasad U. Th2 Cytokines and Atopic Dermatitis. J Clin Cell Immunol. 2011 Aug 10. 2(3):
  • Margolis DJ, Kim B, Apter AJ, Gupta J, Hoffstad O, Papadopoulos M, et al. Thymic stromal lymphopoietin variation, filaggrin loss of function, and the persistence of atopic dermatitis. JAMA Dermatol. 2014 Mar. 150 (3):254-9.
  • Kubo A, Nagao K, Amagai M. Epidermal barrier dysfunction and cutaneous sensitization in atopic diseases. J Clin Invest. 2012 Feb 1. 122(2):440-7.
  • Sun LD, Xiao FL, Li Y, et al. Genome-wide association study identifies two new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Chinese Han population. Nat Genet. 2011 Jun 12. 43(7):690-4.

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s