Sistem Komplemen dan Penyakit Yang Terjadi

wp-1465420810722.jpgSistem Komplemen adalah bagian dari sistem kekebalan tubuh bawaan. Sistem pelengkap memainkan bagian penting dalam pertahanan terhadap organisme piogenik. Mempromosikan respon inflamasi, menghilangkan patogen, dan meningkatkan respon imun. Kekurangan dalam kaskade komplemen dapat menyebabkan infeksi berat dan sepsis.

Selain memainkan peran penting dalam pertahanan host terhadap infeksi, sistem komplemen adalah mediator baik dalam patogenesis dan pencegahan penyakit kompleks imun, seperti lupus eritematosus sistemik (SLE). Temuan ini menggarisbawahi dualitas sistem komplemen. Ini memiliki efek perlindungan ketika berfungsi di moderasi terhadap patogen; pada saat yang sama, peradangan dipromosikan oleh aktivasi komplemen dapat mengakibatkan kerusakan sel jika tidak disimpan di cek.

Melengkapi kekurangan dikatakan terdiri antara 1 dan 10% dari semua immunodeficiencies primer. Kekurangan genetik komponen awal dari jalur klasik (C1q, C1r / s, C2, C4) cenderung dikaitkan dengan penyakit autoimun , sedangkan C5 untuk C9 mungkin telah ditingkatkan susceptibilty untuk penyakit meningokokus. Beberapa entitas klinis baru terkait dengan cacat pelengkap parsial.

Kasus kekurangan komplemen telah membantu mendefinisikan peran pelengkap dalam pertahanan tuan rumah.  Sebuah registri kekurangan komplemen telah ditetapkan sebagai sarana untuk mempromosikan proyek-proyek bersama pada pengobatan dan pencegahan penyakit yang berhubungan dengan fungsi pelengkap rusak. Pengetahuan tentang sistem komplemen berkembang. Studi baru menunjukkan interaksi kompleks antara kaskade komplemen dan respon imun adaptif, dan melengkapi juga sedang dipelajari dalam hubungan dengan cedera iskemik sebagai target terapi. Meskipun sistem pelengkap adalah bagian dari bawaan, pertahanan relatif nonspesifik tubuh terhadap patogen, perannya hampir primitif atau mudah dipahami. Artikel ini menguraikan beberapa negara penyakit yang berhubungan dengan kekurangan komplemen dan implikasi klinis mereka.

Gen yang mengkode protein komponen pelengkap atau isotipe  didistribusikan di seluruh kromosom yang berbeda, dengan 19 gen yang terdiri dari 3 kelompok gen pelengkap yang signifikan dalam genom manusia. Defisiensi genetik C1q, C1r / s, C2, C4, dan C3 adalah dikaitkan dengan penyakit autoimun, sedangkan kekurangan C5, C6, C7, C8, C9 peningkatan kerentanan terhadap infeksi.

Patofisiologi

  • Komplemen kaskade terdiri dari 3 jalur terpisah yang berkumpul di jalur akhir yang umum. Jalur termasuk jalur klasik (C1qrs, C2, C4), jalur alternatif (C3, faktor B, properdin), dan jalur lektin (mannan-mengikat lektin [MBL]). Jalur klasik dipicu oleh interaksi dari bagian Fc dari antibodi (imunoglobulin [Ig] M, IgG1, IgG2, IgG3) atau protein C-reaktif dengan C1q. Jalur alternatif diaktifkan secara antibodi-independen. Lektin mengaktifkan jalur lektin dalam cara yang mirip dengan interaksi antibodi dengan pelengkap di jalur klasik. Ini 3 jalur berkumpul di C3 komponen. Meskipun masing-masing cabang dipicu berbeda, tujuan umum adalah untuk deposit kelompok C3b pada target. Deposisi ini mengakibatkan perakitan kompleks serangan membran (MAC), komponen C5b-9. MAC mengeluarkan aktivitas pembunuhan kuat dengan menciptakan perforasi di membran sel.
  • Kekurangan dalam melengkapi mempengaruhi pasien infeksi melalui 2 mekanisme: (1) opsonisasi tidak efektif dan (2) cacat dalam kegiatan litik (cacat pada MAC). kekurangan pelengkap tertentu juga berhubungan dengan peningkatan risiko mengembangkan penyakit autoimun, seperti lupus. Sistem yang rumit mengatur aktivitas pelengkap. Komponen penting dari sistem ini adalah berbagai protein membran terkait sel seperti reseptor komplemen 1 (CR1), melengkapi reseptor 2 (CR2), dan pembusukan mempercepat faktor (DAF).
  • Selain sel permukaan terkait protein ini, protein plasma lainnya mengatur langkah-langkah spesifik dari jalur klasik atau alternatif; misalnya, protein faktor H dan faktor saya menghambat pembentukan konvertase enzim C3 dari jalur alternatif. Demikian pula, enzim C1q esterase bertindak sebagai inhibitor dari protease jalur serin klasik C1r dan C1S. Kekurangan salah satu protein regulator hasil ini dalam keadaan overactivation dari sistem komplemen, dengan efek inflamasi yang merusak.

Diagnosis Banding

  • Acute Urticaria
  • Bacterial Sepsis
  • Complement-Related Disorders
  • Hypogammaglobulinemia
  • Immunoglobulin A Deficiency
  • Immunoglobulin D Deficiency
  • Immunoglobulin G Deficiency
  • Immunoglobulin M Deficiency
  • Immunosuppression
  • Meningococcal Infections
  • Meningococcemia

Penyakit Dan Sistem Komplemen

Penyakit pada manusia yang berkaitan dengan sistem komplemen dapat terjadi oleh karena dua keadaan. Pertama adalah adanya defisiensi dari salah satu protein komplemen atau protein regulator. Kedua, suatu sistem komplemen yang normal diaktifkan oleh stimulus yang tidak normal seperti mikroorganisme yang persisten atau suatu reaksi autoimun.

  1. Defisiensi komplemen Defisiensi dalam sistem komplemen dapat terjadi pada jalur klasik, altematif, kompleks serangan membran, atau pada protein regulator. Defisiensi ini dapat terjadi sejak lahir, atau didapat setelah lahir oleh karena terdapatnya mutasi gen.
  2. Defisiensi genetik Defisiensi genetik fragmen jalur klasik dan alternatif meliputi C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, properdin, dan faktor D. Defisiensi fragmen awal dari jalur klasik biasanya berhubungan dengan penyakit autoimun seperti glomerulonefritis dan lupus eritematosus sistemik (LES). Yang terbanyak dijumpai pada manusia adalah defisiensi C2. Lebih dari seperdua dari pasien dengan defisiensi C2 dan C4 menderita LES. Pasien dengan defisiensi C2 dan C4 tidak menunjukkan kenaikan frekuensi terkena infeksi. Defisiensi C3 biasanya berhubungan dengan sering terjadinya infeksi bakteri piogen yang fatal. Hal ini mungkin menunjukkan pentingnya peran C3 pada opsonisasi, peningkatan fagositosis, dan penghancuran mikroorganisme. Kenyataan ini menunjukkan bahwa kemungkinan fungsi utama dari jalur klasik adalah untuk eliminasi kompleks imun dan jalur altematif untuk eliminasi bakteri.
  3. Defisiensi fragmen kompleks serangan membran Defisiensi fragmen kompleks serangan membran yang mencakup C5, C6, C7, C8 dan C9 menyebabkan tidak terdapatnya kemampuan untuk melisis organisme asing. Tetapi kenyataan yang menarik pada pasien dengan defisiensi kompleks serangan membran, hanya mendapat infeksi sistemik yang berat dengan bakteri neiseria intraselular termasuk N. meningitidis dali N. gonorrhoeae. Tetapi oleh karena jumlah sampel pasiennya hanya sedikit, belum dapat disimpulkan bahwa kompleks serangan membran terutarna penting untuk pertahanan terhadap organisme tersebut.
  4. Defisiensi protein regulator Pada beberapa keadaan dapat terjadi defisiensi protein regulator, baik yang larut maupun yang berikatan pada membran sel. Edema angioneurotik herediter (HANE) adalah suatu keadaan yang disebabkan oleh defisiensi C l INH. Manifestasi klinis kelainan ini adalah edema pada muka, ekstremitas, mukosa laring, dan saluran cerna yang akan menghilang setelah 24 sampai 72 jam. Pada serangan berat disamping gangguan saluran cerna juga dapat terjadi obstruksi saluran nafas. Mediator yang berperan dalam kelainan ini adalah C3a, C4a, dan C5a yang bersifat sebagai anafiltoksin. Di samping itu oleh karena fungsi C l INH juga merupakan regulator kalikrein dan faktor XII, maka kemungkinan aktivasi faktor ini juga memegang peran. Defisiensi regulator jalur alternatif yang larut (faktor H dan I) sangat jarang terjadi. Akibat defisiensi ini C3 akan diaktifkan terus menerus. Gambaran klinis keadaan ini sama dengan keadaan yang terjadi pada pasien dengan autoantibodi C3 faktor nefritik (C3NeF) yang menstabilkan C3bBb dan melindungi dari perusakan oleh faktor H. Pasien dengan antibodi ini sering menderita glomerulonefritis yang mungkin disebabkan oleh kurang adekwatnya pembersihan kompleks imun dari sirkulasi dan mengendap pada membran glomerulus ginjal.
  5. Efek patologis  Walaupun telah diregulasi dengan baik, sistem komplemen yang berfungsi normal juga dapat menyebabkan kerusakan jaringan. Pada kenyataannya banyak keadaan patologis yang berkaitan dengan infeksi bakteri berkaitan dengan efek biologik dari aktivasi komplemen. Keadaan patologik ini dapat terjadi pada jaringan tubuh dimana proses inflamsi terjadi. Keadaan yang paling nyata terjadi pada penyakit kompleks imun. Vaskulitis sistemik dan glomerulonephritis disebabkan oleh pengendapan kompleks imun di dinding pembuluh darah dan glomerulus ginjal. Pada tempat pengendapan kompleks imun terjadi aktivasi komplemen dari proses peradangan yang menyebabkan kerusakan dinding pembuluh darah atau glomerulus ginjal, dengan akibat terjadinya trombosis dan kerusakan jaringan.

Penanganan

  • Pengobatan definitif defisiensi komplemen dengan mengganti komponen yang hilang dari kaskade, baik melalui infus langsung protein atau melalui terapi gen. Karena tidak pilihan ini saat ini tersedia, pengobatan pasien ini berfokus pada pengelolaan gejala sisa dari kekurangan pelengkap tertentu.
  • Bagi banyak pasien, pengobatan harus difokuskan pada pemberantasan infeksi tertentu, terutama dengan organisme dikemas seperti N meningitidis. Dalam kebanyakan kasus penyakit meningokokus, pengobatan dengan dosis meningeal dari cephalosporin generasi ketiga meliputi sebagian besar strain N meningitidis.
  • Pada pasien defisiensi komplemen dengan manifestasi flare sebagai episodik penyakit autoimun; pengobatan pasien ini berfokus pada terapi imunosupresif dari penyakit ini.
  • Perhatikan bahwa beberapa tumpang tindih sering ada antara peningkatan kerentanan terhadap infeksi dan kecenderungan yang lebih besar untuk mengembangkan penyakit autoimun; kedua ini situasi klinis mungkin perlu ditangani secara bersamaan dalam satu pasien.

Referensi

  • Grumach AS, Kirschfink M. Are complement deficiencies really rare? Overview on prevalence, clinical importance and modern diagnostic approach. Mol Immunol. 2014 Oct. 61(2):110-117.
  • Botto M, Kirschfink M, Macor P, Pickering MC, Wurzner R, Tedesco F. Complement in human diseases: Lessons from complement deficiencies. Mol Immunol. 2009 Sep. 46(14):2774-83. [Medline].
  • Skattum L, van Deuren M, van der Poll T, Truedsson L. Complement deficiency states and associated infections. Mol Immunol. 2011 Aug. 48(14):1643-55.
  • Mayilyan KR. Complement genetics, deficiencies, and disease associations. Protein Cell. 2012 Jul. 3(7):487-96.
  • Tolnay M, Tsokos GC. Complement receptor 2 in the regulation of the immune response. Clin Immunol Immunopathol. 1998 Aug. 88(2):123-32.
  • Turner MW. Mannose-binding lectin: the pluripotent molecule of the innate immune system. Immunol Today. 1996 Nov. 17(11):532-40.
  • Volanakis JE, Frank MM, eds. The Human Complement System in Health and Disease. New York, NY: Marcel Dekker; 1998.
  • Zipfel PF, Heinen S, Jozsi M, Skerka C. Complement and diseases: defective alternative pathway control results in kidney and eye diseases. Mol Immunol. 2006 Jan. 43(1-2):97-106.
  • //pagead2.googlesyndication.com/pagead/js/adsbygoogle.js

    (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});

    Iklan

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google+

You are commenting using your Google+ account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s