Peran makrofag pada regulasi sistem imun

wp-1465420855347.jpgProses fagositosis adalah sebagian dari respons imun non spesifik dan yang pertama kali mempertemukan tuan rumah dengan benda asing. Istilah endositosis lebih umum dan mempunyai dua arti yaitu fagositosis (pencernaan partikel) dan pinositosis (pencernaan nonpartikel, misalnya cairan). Sel yang berfungsi menelan dan mencerna partikel atau substansi cairan disebut sel fagositik, terdiri dari sel fagosit mononuklear dan fagosit polimorfonuklear. Sel ini pada janin berasal dari sel hematopoietik pluripotensial yolk sac, hati, dan sumsum tulang.

Leukosit polimorfonuklear beredar di sirkulasi yang kemudian bermigrasi ke tempat proses inflamasi, sedangkan sel mononuklear fagosit selain beredar di sirkulasi dan berkumpul di tempat inflamasi juga akan menetap di jaringan. Pada manusia, fagositosis diperankan oleh fagosit mononuklear, neutrofil, dan juga eosinofil. Sel ini sanggup mengenal benda asing melalui reseptor permukaan membran selnya, kemudian menelan dan mencernanya. Sel fagosit mononuklear mempunyai peranan lebih hebat daripada sel polimorfonuklear dalam hal endositosis dan interaksi dengan sel limfosit T, karena proses pematangan sel ini lebih progresif dari sel induknya di sumsum tulang.

 

FAGOSIT MONONUKLEAR

Makrofag dan monosit

  • Proses menelan dan mencerna mikroorganisme dalam tubuh manusia diperankan oleh dua golongan sel yang disebut oleh Metchnikoff sebagai mikro- (sel polimorfonuklear) dan makrofag. Istilah retikuloendotelial untuk monosit dan makrofag telah diganti dengan sistem fagosit mononuklear karena fungsi fundamental kedua sel ini adalah fagositosis. Dalam perkembangannya sel fagosit mononuklear dan sel granulosit dipengauhi oleh hormon.
  • Kedua sel ini berasal dari unit sel progenitor yang membentuk granulosit dan monosit (colony forming unit-granulocyte macrophage = CFU-GM). Hormon tersebut adalah glikoprotein yang dinamakan faktor stimulasi koloni (colony stimulating factor = CSF), seperti faktor stimulasi koloni granulosit-makrofag (granulocyt macrophage colony stimulating factor = GM-CSF), faktor stimulasi koloni makrofag (macrophage colony stimulating factor = M-CSF) dan interleukin-3 (IL3) yang merangsang diferensiasi sel CFU-GM menjadi sel monoblast yang kemudian menjadi sel promonosit dan sel mieloblast menjadi sel progranulosit. Sel promonosit dapat mengadakan endositosis tetapi daya fagositnya kurang dibandingkan dengan monosit. Sel monosit lebih kecil dari prekusornya tetapi mempunyai daya fagositosis dan mikrobisidal yang kuat. Perkembangan seri mononuklear sampai berada di darah perifer memakan waktu 6 hari dan mempunyai masa paruh di sirkulasi selama 3 hari

Terdapat 2 jenis fagosit di dalam sirkulasi yaitu neutrofil dan monosit, yaitu sel darah yang datang ke tempat infeksi kemudian mengenali mikroba intraselular dan memakannya (ingestion). Neutrofil (disebut juga leukosit polimorfonuklear / PMN) adalah leukosit terbanyak di dalam darah yaitu berjumlah 4.000-10.000 per mm3. Apabila terjadi infeksi, produksi neutrofil di sumsum tulang meningkat dengan cepat hingga mencapai 20.000 per mm3 darah. Produksi neutrofil distimulasi oleh sitokin yang disebut colony-stimulating factor. Sitokin ini diproduksi oleh berbagai sel sebagai respons terhadap infeksi dan bekerja pada sel stem sumsum tulang untuk menstimulasi proliferasi dan maturasi prekursor neutrofil. Neutrofil merupakan sel yang pertama berespons terhadap infeksi, terutama infeksi bakteri dan jamur. Neutrofil memakan mikroba di dalam sirkulasi, serta dapat memasuki jaringan ekstraselular di tempat infeksi dengan cepat kemudian memakan mikroba dan mati setelah beberapa jam.

  •  Jumlah monosit lebih sedikit dari neutrofil yaitu 500-1.000 per mm3 darah. Monosit juga memakan mikroba dalam darah dan jaringan. Tidak seperti neutrofil, monosit yang masuk ke jaringan ekstravaskuler dapat bertahan hidup dalam jangka waktu lama dan berdiferensiasi menjadi makrofag. Monosit darah dan makrofag jaringan merupakan 2 bentuk dari sel yang sama sehingga disebut mononuclear phagocyte system. Makrofag terdapat di jaringan ikat dan setiap organ tubuh, dan berfungsi sama seperti fagosit mononuklear yang baru datang dari sirkulasi.
  •  Neutrofil dan monosit bermigrasi ke jaringan ekstravaskuler di tempat infeksi akibat berikatan dengan molekul adhesi endotel dan sebagai respons terhadap kemoatraktan. Jika mikroba infeksius dapat melewati epitelium dan masuk jaringan subepitel, makrofag akan mengenali mikroba dan memproduksi sitokin. Dua dari sitokin ini, yaitu tumor necrosis factor (TNF) dan interleukin-1 (IL-1), bekerja pada endotel pembuluh darah kecil di tempat infeksi. TNF dan IL-1 menstimulasi endotel untuk mengekspresikan 2 molekul adhesi yang disebut E-selectin dan P-selectin. Neutrofil dan monosit dalam sirkulasi mempunyai karbohidrat di permukaannya sehingga dapat berikatan lemah dengan selectin. Neutrofil menempel ke endotel, kemudian aliran darah akan merusak ikatan ini, lalu terbentuk lagi ikatan, dan seterusnya, sehingga leukosit bergulir (rolling) pada permukaan endotel

Peran makrofag pada regulasi sistem imun

  • Sel makrofag akan menjadi aktif atas pengaruh sitokin sehingga selnya lebih besar, membran plasmanya berlipat-lipat, banyak pseudopodia serta mempunyai kesanggupan membunuh mikroorganisme dan sel tumor.
  • Sel monosit dan makrofag berperan sebagai sel yang mempresentasikan antigen (antigen presenting cell = APC). Mikroba bakteri dan antigen protein terlarut dipecah dalam fagolisosom menjadi partikel berukuran kecil. Partikel ini kemudian akan ditampilkan di permukaan sel berikatan dengan molekul peptida MHC kelas II dan akan dikenal oleh sel Th. Peristiwa ini disebut antigen processing. Protein asing seperti virus dan antigen tumor juga akan diproses, tetapi akan bergabung dengan molekul MHC kelas I yang kemudian akan ditampilkan di permukaan sel APC dan akan dikenal oleh sel limfosit Ts (lihat Gambar 6-5).
  • Faktor seperti faktor CSF, IL-2, IL-3, IL-4, dan interferon akan merangsang dan memperbanyak jumlah glikoprotein MHC pada sel monosit sehingga sel ini lebih efisien untuk mempresentasikan antigen. Jadi dapat disimpulkan bahwa monosit dan makrofag penting dalam memulai dan mengatur respons imun. Fungsi lain makrofag adalah untuk menghancurkan mikroorganisme seperti Mycobacterium tuberculosis, listeria, leismania, toksoplasma dan beberapa fungi. Peranan makrofag dalam penolakan sel kanker belum jelas, mungkin sel tumor dihancurkan oleh enzim metabolit  oksigen  seperti  hidrogen  peroksidase,  proteinase  sitolitik,   atau   faktor nekrosis tumor (TNF) yang dihasilkan oleh sel makrofag. Sebagai sel perlindungan, makrofag dengan kesanggupan diapedesisnya dapat menembus endotel pembuluh darah menuju tempat invasi mikroba. Faktor kemotaktik monosit antara lain produk komplemen reaktan yang dihasilkan neutrofil, limfosit dan sel kanker. Fungsi lain adalah eliminasi sel mati dan sisa sel. Makrofag di dalam limpa akan memusnahkan eritrosit tua, sedangkan di dalam paru akan mengeliminasi debu dan asap rokok yang masuk ke paru. Aktivitas metabolik makrofag aktif akan meningkatkan sel aksi mikrobisidal dan tumorisid

FAGOSIT POLIMORFONUKLEAR

  • Sel granulosit pada manusia mempunyai tiga bentuk morfologis, yaitu neutrofil, eosinofil, dan basofil. Di antara ketiganya yang mempunyai sifat fagositik hanya neutrofil dan eosinofil. Tidak seperti makrofag, neutrofil adalah sel terakhir dari diferensiasi mieloid, jadi tidak akan terbagi lagi. Sel ini berasal dari sel asal (stem cell) di sumsum tulang dan telah mengalami kurang padat, kaya akan fosfatase alkali, lisozim, aminopeptida, dan laktoferin. Pada tingkat pematangan menengah kedua bentuk granula tersebut sudah terlihat, dan pada tingkat lebih matang akan tampak lebih banyak granula sekunder. Kedua granula ini penting kegunaannya dalam proses penghancuran dan pemusnahan mikroorganisme yang diingesti. Produksi granulosit dan peredarannya diatur oleh faktor selular dan humoral.

Neutrofil

  • Sel neutrofil terdapat lebih dari seperdua jumlah sel darah putih di sirkulasi dan mempunyai nukleus multilobus dengan granula sitoplasma. Granulanya mengandung bermacam enzim, seperti protein dan glikosaminoglikan yang berperan pada fungsi sel. Neutrofil sangat diperlukan untuk pertahanan tubuh sebagai fagosit dan proses pemusnahan patogen di jaringan. Seorang dewasa sehat dapat menghasilkan 1-3 x 107 neutrofil sel dari sumsum tulang ke sirkulasi.
  • Umur neutrofil mulai dari sel asal sampai lenyap di jaringan adalah 12-14 hari, dan diperlukan waktu 5 hari dari sel asal untuk berproliferasi menjadi mielosit, serta 5 hari lagi untuk pematangan mielosit menjadi sel dengan nukleolus bersegmen dengan sitoplasma bergranula. Neutrofil dari sumsum tulang (berdiameter 7-7,5 μm dan dapat melewati pori-pori kecil dinding endotel (diameter l-3 μm), diperkirakan pasti terjadi deformasi sel untuk dapat melewati pori-pori. Faktor stimulasi koloni (colony stimulating factor = CSF) merangsang sel neutrofil keluar dari sumsum tulang. Faktor lain yang juga dapat mengeluarkan neutrofil dari sumsum tulang adalah tekanan hidrostatik sumsum tulang.
  • Jumlah neutrofil dipengaruhi oleh beberapa faktor patofisiologik seperti infeksi, stres, hormon, CSF, faktor nekrosis tumor (tumor necrosis factor = TNF), CSF, IL-1, IL-3. Endotoksin meningkatkan produksi neutrofil dari sumsum tulang, walaupun efeknya diperankan oleh IL-1 dan TNF dari monosit atau makrofag yang terstimulasi. Cara menghilangnya neutrofil dari sirkulasi belum diketahui dengan jelas. Tetapi perpindahan sel ini ke lokasi inflamasi akan menyebabkan neutrofil sirkulasi menghilang karena sekali ia berada di jaringan inflamasi tidak akan kembali ke sirkulasi. Pemusnahan neutrofil melalui kelenjar limfe tidak penting. Diperkirakan organ sistem retikuloendotelial seperti hati dan limpa merupakan tempat pemusnahan neutrofil tua dan neutrofil yang menjadi tua dari sirkulasi. Neutrofil yang turut dalam proses inflamasi akan dilenyapkan oleh makrofag. Pada sebagian besar proses inflamasi, makrofag akan mengikuti influks sel neutrofil dan kemudian akan memakan sel neutrofil tua, sedang pada tempat infeksi terjadi lisis neutrofil oleh aksi toksin yang dihasilkan bakteri.
  • Penelitian in vitro menunjukkan neutrofil mengalami perubahan permukaan membrannya waktu proses penuaan sehingga dapat dikenal oleh makrofag

Eosinofil

  • Granulosit eosinofil terdapat 1-3% dari jumlah leukosit di sirkulasi. Persamaannya banyak dengan sel neutrofil dan berasal dari sel progenitor yang sama dan menunjukkan monogenesis yang sama. Berbeda dengan neutrofil, eosinofil matang di sumsum tulang dalam waktu 3-6 hari dan kemudian berada di sirkulasi dengan masa paruh 6-12 jam. Sedangkan di jaringan masa paruhnya beberapa hari. Eosinofil melakukan fungsinya di jaringan dan tidak akan kembali ke sirkulasi, serta akan dieliminasi melalui mukosa saluran nafas dan saluran cerna. Diperkirakan untuk tiap satu sel eosinofil di sirkulasi terdapat 200 eosinofil matang di sumsum tulang dan 500 eosinofil di jaringan pengikat.
  • Dalam proses pematangannya terjadi perubahan granula azurofilik ke bentuk granula sitoplasmik besar yang memnpunyai struktur kristaloid. Granula eosinofil tidak berisi lisozim dan fagositin seperti pada neutrofil, tetapi kaya akan asam fosfatase dan peroksidase. Terdapat eosinophilic basic protein (EBP) pada inti kristalin, dengan ukuran 11.000 Dalton yang sangat toksik untuk parasit (skistosoma) dan epitel trakea. Walaupun sel ini dapat memfagosit bermacam partikel, mikroorganisme atau kompleks antigen-antibodi terlarut, tetapi kurang efisien dibandingkan neutrofil. Sampai sekarang peran spesifik sel ini belum diketahui, kecuali ada hubungannya dengan alergi dan infeksi parasit. Selain untuk eliminasi kompleks imun, ia juga berperan dalam menghambat proses inflamasi dengan menghambat efek mediator, misahnya aril sulftase B yang dihasilkan sel eosinofil akan menginaktifkan SRS-A yang dilepaskan sel mast. Eosinofil berperan juga pada reaksi antibody mediated cytotoxity dalam memusnahkan parasit. Pada membran sel eosinofil terdapat reseptor IgE (FcεRII) yang mempunyai afinitas 100 kali lebih rendah dari afinitas reseptor IgE pada sel mast dan basofil (FcεRI)

Reseptor imunoglobulin

  • Pada orang normal diperkirakan 10-30% dari jumlah eosinofil mempunyai reseptor IgG. Aktivasi reseptor IgG pada sel eosinofil dengan IgG yang meliputi skistosoma akan menyebabkan degranulasi sel dan menghasilkan mediator newly generated LTC4. Aktivasi ini 10 kali lebih besar pada eosinofil hipodens dibanding eosinofil normodens

Reseptor komplemen

  • Pada 40-50% eosinofil orang normal terdapat reseptor komplemen, sedangkan pada  neutrofil 90% mempunyai reseptor komplemen. Pada sindrom hipereosinofilia, infeksi parasit, dan atopi persentase reseptor komplemen akan meningkat yang membuktikan adanya proses inflamasi.
  • Berdasarkan densitasnya sel eosinofil perifer terdiri dari 2 jenis, yaitu eosinofil hipodens dan normodens. Sel eosinofil aktif adalah yang hipodens. Eosinofil dapat diaktifkan oleh endotelium vaskular, T cell derived cytokines (GM-CSF, IL-3, IL-5) dan monocyte macrophage-derived cytokines (IL-l dan TNF). Peranan inflamasi sel eosinofil pada penyakit alergi telah banyak dibahas pada patogenesis respons inflamasi saluran napas pada asma.

PROSES FAGOSITOSIS

  • Sebelum peristiwa fagositosis akan terjadi kemotaksis yaitu migrasi sel fagosit ke jaringan karena pengaruh berbagai zat atau substansi dalam serum seperti C5a, N-formilmetionil peptida, sel limfosit, kolagen, dan elastin. Juga dikenal beberapa substansi yang bersifat kemotaktik untuk eosinofil dan neutrofil yang berasal dari komplemen (complement-derived chemotactic), faktor kemotaktik dari eosinofil (eosinophilic chemotactic factor), dan mediator yang dihasilkan oleh sel mast dan basofil.
  • Pada proses fagositosis mikroba harus menempel terlebih dahulu di permukaan sel fagosit. Sebelumnya mikroba sudah diserang dan diikat oleh antibodi. Penempelan ini dapat terjadi karena terdapat reseptor fragmen Fc dan reseptor C3b pada membran sel fagosit, makrofag dan neutrofil. Penempelan ini akan memulai fase menelan (ingestion) yang dipengaruhi sistem kontraktil aktin-miosin. Akan terbentuk pseudopodia di sekitar mikroba dan membran plasma akan ditarik mengelilinginya sehingga menyerupai zipper sampai terbentuk vakuola (fagosom). Peristiwa ini berlangsung dalam beberapa menit dan kemudian granula berpadu dengan fagosom untuk melepaskan isinya di sekeliling mikroorganisme tersebut

Proses pemusnahan oleh fagosit

Mekanisme tergantung oksigen

Glukosa + NADP*

 

 

 

NADPH + O2

 

 

2O2 +  2H+

O2– + H2O2

 

 

H2O2 + Cl-

OCl- + H2O

 

2O2 + 2H+

2H2O2

 

pirau heksosa monofosfat

 

sitokrom b-245

 

 

stimulasi spontan

 

 

 

myeloperoksidase

 

 

dismutase superoksida

 

 

 

Pentosa fosfat + NADPH + O2

Pelepasan O2 + pembentukan ion peroksida

 

NADP* + O2

 

H2O2 + ‘O2

OH + OH- + ‘O2

Pembentukan zat mikrobisida spontan

 

OCl_ + H2O Molekul mikrobisidal

1O2 + Cl_ + H2O

 

O2 + H2O2

2H2O + O2

                                                                 mekanisme pelindung yang digunakan host + mikroba
 

Mekanisme tidak tergantung oksigen

Protein kationik (katepsin G)

Lisozim

Laktoferin

Enzim proteolitik

Berbagai enzim proteolitik

 

 

Merusak membran mikroba

Memecah mukopeptida di dinding bakteri

Proliferasi bakteri dengan besi

Organisme mati dimusnahkan

(Dikutip dari JA Bellanti, JV Kadlec, 1985

GANGGUAN SISTEM FAGOSIT MONONUKLEAR

  • Banyak penyakit yang dihubungkan dengan kekurangan fungsi fagositosis mononuklear, seperti pada infeksi oleh Mycobacterium tuberculosis terdapat hiperplasia sel ini secara wajar, terutama di jaringan seperti kelenjar getah bening dan limpa. Tetapi sel fagosit ini dapat pula mengalami proliferasi secara berlebihan, seperti pada leukemia monositik, atau pada penyakit histiositosis yang ganas.
  • Apabila produk lisozim berlebihan di jaringan dan tidak dapat dimetabolisme maka akan timbul penyakit yang tergolong dalam kelompok inborn error of metabolism dan hemosiderosis bila terjadi penimbunan besi (penyakit Gaucher, penyakit Hurler). Di samping itu, dapat juga terjadi disfungsi makrofag oleh karena kelainan genetik seperti misalnya pada pasien dengan penyakit granulomatosis kronik, oleh karena pasien tersebut kekurangan enzim yang diperlukannya dalam proses fagositosis.
  • Terdapat beberapa cara untuk menilai fungsi fagosit, termasuk di antaranya hitung leukosit, uji NBT, kemiluminesensi neutrofil, dan uji kemotaksis. Pelbagai pemeriksaan tersebut akan diuraikan lebih lebih lanjut pada bab tentang pemeriksaan laboratorium.
Iklan

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google+

You are commenting using your Google+ account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s