ALERGI ONLINE

17β-Estradiol melindungi epitel esofagus dari disfungsi dan remodeling pada penderita esofagitis eosinofilik (EoE)

Advertisements

17β-Estradiol melindungi epitel esofagus dari disfungsi dan remodeling pada penderita esofagitis eosinofilik (EoE)

Audi Yudhasmara, Widodo Judarwanto

Insiden esofagitis eosinofilik (EoE) lebih besar pada subjek laki-laki daripada perempuan, dan dasar molekuler yang mendasari untuk bias jenis kelamin ini masih belum jelas. beberapa peneliti berusaha menggambarkan kontribusi hormon seks estrogen terhadap fenotipe EoE dan fungsi penghalang epitel esofagus dan remodeling.

Telah dilakukan penelitian tentang analisis demografi dan kejadian EoE pada subjek pria dan wanita dari kohort pediatrik pusat-tunggal. Analisis ekspresi gen responsif-estrogen dan pewarnaan estrogen reseptor (ESR) imunofluoresensi spesimen biopsi esofagus dari pasien dengan EoE dan subyek kontrol dilakukan. Efek dari 17β-estradiol (E2) pada jalur pensinyalan yang diinduksi IL-13, ekspresi gen, dan arsitektur epitel esofagus dan fungsi penghalang dalam sistem kultur sel keratinosit kerongkongan manusia (EPC2) manusia utama (EPC2-air-liquid interface) dilakuka pemeriksaan.

Peneliti mengamati dominasi laki-laki pada pasien dengan EoE. Analisis set data sekuensing RNA mengungkapkan disregulasi yang signifikan dari jaringan gen responsif-estrogen dan ekspresi ESR1 dan ESR2 dalam spesimen biopsi esofagus dari pasien dengan EoE dibandingkan dengan subyek kontrol. Stimulasi IL-13 dari sel-sel antarmuka EPC2-udara-cair menyebabkan arsitektur seluler diubah dengan pelebaran terinduksi ruang antar sel dan disfungsi penghalang. Pretreatment EPC2s dengan E2 sebelum paparan IL-13 mencabut perubahan arsitektur yang diinduksi IL-13 dan disfungsi penghalang esofagus. Secara mekanis, efek protektif E2 bergantung pada ESR2 dan berhubungan dengan berkurangnya tirosin kinase 2 yang diinduksi IL-13 dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi 6 fosforilasi dan ekspresi gen yang disegulasi EoE.

Advertisements

Gen responsif estrogen dimodifikasi pada pasien dengan EoE dibandingkan dengan subyek kontrol. E2 melemahkan perubahan arsitektur yang diinduksi IL-13 dan disfungsi penghalang epitel esofagus melalui penghambatan IL-13 / tirosin kinase 2 / transduser sinyal dan aktivator jalur transkripsi 6 melalui proses yang bergantung pada ESR2. Pensinyalan hormon estrogen dapat melindungi terhadap perkembangan EoE pada subjek wanita.

Aktivitas biologis 17β-estradiol

Estradiol adalah sebuah steroid estran (C18). Senyawa ini dikenal pula sebagai 17β-estradiol (untuk membedakannya dengan 17α-estradiol) atau sebagai estra-1,3,5(10)-triena-3,17β-diol. Senyawa ini memiliki dua gugus hidroksil, satu pada posisi C3 dan yang lainnya pada posisi 17β, dan juga tiga ikatan rangkap dua pada cincin. Karena dua gugus hidroksilnya, estradiol sering disingkat sebagai E2. Estrogen yang terkait secara struktural, estron (E1), estriol (E3), dan estetrol (E4) masing-masing memiliki satu, tiga, dan empat gugus hidroksil.

BACA  Anakku Divonis TB Paru Padahal Hanya Alergi

Estradiol bertindak terutama sebagai agonis dari reseptor estrogen (ER), suatu reseptor hormon steroid inti. Ada dua subtipe ER, ERα dan ERβ, dan estradiol berpotensi mengikat dan mengaktifkan kedua reseptor ini. Hasil aktivasi ER adalah modulasi transkripsi gen dan ekspresi dalam sel pengekspresi-ER, yang merupakan mekanisme utama dimana estradiol memediasi efek biologis dalam tubuh. Estradiol juga bertindak sebagai agonis reseptor membran estrogen, seperti GPER (GPR30), reseptor non-inti baru-baru ini ditemukan untuk estradiol, melalui mana ia dapat menengahi berbagai efek penyakit yang cepat, non-genomik. Berbeda dengan kasus ER, GPER tampaknya selektif untuk estradiol, dan menunjukkan afinitas yang sangat rendah untuk estrogen endogen lainnya, seperti estron dan estriol. Tambahan mERs di samping GPER termasuk ER-X, ERx, dan Gq-mER.

ERα/ERβ berada dalam keadaan tidak aktif yang terjebak dalam kompleks pendamping multimolekuler yang diorganisir di sekitar heat shock protein 90 (HSP90), mengandung protein p23, dan imunofilin, dan mayoritas terletak di sitoplasma dan sebagian di nukleus. Pada jalur klasik E2 atau jalur klasik estrogen, estradiol memasuki sitoplasma, di mana ia berinteraksi dengan ERs. Setelah mengikat E2, ER terdisosiasi dari kompleks pendamping molekuler dan menjadi kompeten untuk dimerisasi, bermigrasi ke nukleus, dan mengikat sekuens DNA spesifik (elemen respons estrogen, ERE), yang memungkinkan transkripsi gen yang dapat berlangsung berjam-jam bahkan berhari-hari.

Referensi

  1. Furuta, G.T., Liacouras, C.A., Collins, M.H., Gupta, S.K., Justinich, C., Putnam, P.E. et al, Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology. 2007;133:1342–1363
  2. Dellon, E.S., Gonsalves, N., Hirano, I., Furuta, G.T., Liacouras, C.A., Katzka, D.A. et al, ACG clinical guideline: evidenced based approach to the diagnosis and management of esophageal eosinophilia and eosinophilic esophagitis (EoE). Am J Gastroenterol. 2013;108:679–693
  3. van Rhijn, B.D., Verheij, J., Smout, A.J., Bredenoord, A.J. Rapidly increasing incidence of eosinophilic esophagitis in a large cohort. Neurogastroenterol Motil. 2013;25:47–52.e5
  4. Moawad, F.J., Dellon, E.S., Achem, S.R., Ljuldjuraj, T., Green, D.J., Maydonovitch, C.L. et al, Effects of race and sex on features of eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14:23–30
  5. Kinoshita, Y., Ishimura, N., Oshima, N., Ishihara, S. Systematic review: eosinophilic esophagitis in Asian countries. World J Gastroenterol. 2015;21:8433–8440
  6. Ishimura, N., Shimura, S., Jiao, D., Mikami, H., Okimoto, E., Uno, G. et al, Clinical features of eosinophilic esophagitis: differences between Asian and Western populations. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30:71–77
  7. Sperry, S.L., Woosley, J.T., Shaheen, N.J., Dellon, E.S. Influence of race and gender on the presentation of eosinophilic esophagitis. Am J Gastroenterol. 2012;107:215–221
  8. Franciosi, J.P., Tam, V., Liacouras, C.A., Spergel, J.M. A case-control study of sociodemographic and geographic characteristics of 335 children with eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:415–419
  9. Yang, H., Sukocheva, O.A., Hussey, D.J., Watson, D.I. Estrogen, male dominance and esophageal adenocarcinoma: is there a link?. World J Gastroenterol. 2012;18:393–400
  10. Liu, L., Chirala, M., Younes, M. Expression of estrogen receptor-beta isoforms in Barrett’s metaplasia, dysplasia and esophageal adenocarcinoma. Anticancer Res. 2004;24:2919–2924
  11. Abdulnour-Nakhoul, S.M., Al-Tawil, Y., Gyftopoulos, A.A., Brown, K.L., Hansen, M., Butcher, K.F. et al, Alterations in junctional proteins, inflammatory mediators and extracellular matrix molecules in eosinophilic esophagitis. Clin Immunol. 2013;148:265–278
  12. Sherrill, J.D., Kc, K., Wu, D., Djukic, Z., Caldwell, J.M., Stucke, E.M. et al, Desmoglein-1 regulates esophageal epithelial barrier function and immune responses in eosinophilic esophagitis. Mucosal Immunol. 2014;7:718–729
  13. D’Mello, R.J., Caldwell, J.M., Azouz, N.P., Wen, T., Sherrill, J.D., Hogan, S.P. et al, LRRC31 is induced by IL-13 and regulates kallikrein expression and barrier function in the esophageal epithelium. Mucosal Immunol. 2016;9:744–756
  14. Davis, B.P., Stucke, E.M., Khorki, M.E., Litosh, V.A., Rymer, J.K., Rochman, M. et al, Eosinophilic esophagitis-linked calpain 14 is an IL-13-induced protease that mediates esophageal epithelial barrier impairment. JCI Insight. 2016;1:e86355
  15. Hebenstreit, D., Luft, P., Schmiedlechner, A., Regl, G., Frischauf, A.M., Aberger, F. et al, IL-4 and IL-13 induce SOCS-1 gene expression in A549 cells by three functional STAT6-binding motifs located upstream of the transcription initiation site. J Immunol. 2003;171:5901–5907
  16. Blanchard, C., Mingler, M.K., Vicario, M., Abonia, J.P., Wu, Y.Y., Lu, T.X. et al, IL-13 involvement in eosinophilic esophagitis: transcriptome analysis and reversibility with glucocorticoids. J Allergy Clin Immunol. 2007;120:1292–1300
  17. Goenka, S., Kaplan, M.H. Transcriptional regulation by STAT6. Immunol Res. 2011;50:87–96
  18. Murata, T., Puri, R.K. Comparison of IL-13- and IL-4-induced signaling in EBV-immortalized human B cells. Cell Immunol. 1997;175:33–40
  19. Bhattacharjee, A., Shukla, M., Yakubenko, V.P., Mulya, A., Kundu, S., Cathcart, M.K. IL-4 and IL-13 employ discrete signaling pathways for target gene expression in alternatively activated monocytes/macrophages. Free Radic Biol Med. 2013;54:1–16
  20. Nelms, K., Keegan, A.D., Zamorano, J., Ryan, J.J., Paul, W.E. The IL-4 receptor: signaling mechanisms and biologic functions. Annu Rev Immunol. 1999;17:701–738
  21. Hershey, G.K. IL-13 receptors and signaling pathways: an evolving Web. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:677–690
  22. Chatila, T.A. Interleukin-4 receptor signaling pathways in asthma pathogenesis. Trends Mol Med. 2004;10:493–499
  23. Cheng, E., Zhang, X., Wilson, K.S., Wang, D.H., Park, J.Y., Huo, X. et al, JAK-STAT6 pathway inhibitors block eotaxin-3 secretion by epithelial cells and fibroblasts from esophageal eosinophilia patients: promising agents to improve inflammation and prevent fibrosis in EoE. PLoS One. 2016;11:e0157376
  24. Verthelyi, D. Sex hormones as immunomodulators in health and disease. Int Immunopharmacol. 2001;1:983–993
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *