Aktivasi Sistem Komplemen

Advertisements
Advertisements
Spread the love

Aktivasi Sistem Komplemen

Widodo Judarwanto, Audi Yudhasmara

Sistem komplemen adalah protein dalam serum darah yang bereaksi berjenjang sebagai enzim untuk membantu sistem kekebalan selular dan sistem kekebalan humoral  untuk melindungi tubuh dari infeksi. Protein komplemen tidak secara khusus bereaksi terhadap antigen tertentu, dan segera teraktivasi pada proses infeksi awal dari patogen. Oleh karena itu sistem komplemen dianggap merupakan bagian dari sistem imun bawaan. Walaupun demikian, beberapa antibodi dapat memicu beberapa protein komplemen, sehingga aktivasi sistem komplemen juga merupakan bagian dari sistem kekebalan humoral.

Sistem kekebalan mamalia adalah kompleks luar biasa dari proses biokimia yang memungkinkan deteksi efisien dan penuntutan patogen yang mengancam kelangsungan hidup inang. Kompleksitas yang luar biasa dari sistem kekebalan mamalia diperlukan untuk memberikan pertahanan yang memadai terlepas dari jumlah patogen dan proses inang yang mengesankan yang menyebabkan penyakit. Proses kekebalan secara tradisional telah dibagi menjadi dua subsistem yang luas, tetapi saling berhubungan, berdasarkan fungsinya dalam pertahanan inang. Sistem imun adaptif diatur di sekitar dua kelas limfosit khusus, sel T dan B, yang menampilkan repertoar yang sangat beragam dari reseptor pengenalan spesifik antigen yang memungkinkan identifikasi spesifik dan eliminasi patogen, serta tindakan imun adaptif yang memastikan respons imun yang disesuaikan. , serta memori imunologis yang tahan lama terhadap infeksi ulang. Sebaliknya, lengan kekebalan bawaan terdiri dari efektor imunologis yang memberikan respons imun yang kuat, segera, dan nonspesifik. Ini termasuk proses humoral, seluler, dan mekanis primitif evolusioner yang tetap memainkan peran penting dalam perlindungan inang dari tantangan patogen.

Sistem komplemen terdiri dari komponen penting dari imunitas bawaan dan merupakan salah satu mekanisme efektor utama dari sistem kekebalan bawaan. Ditemukan pada tahun 1896 oleh Bordet sebagai komponen serum yang labil terhadap panas, dinamakan demikian karena kemampuannya untuk ‘melengkapi’ sifat antibakteri antibodi dalam fraksi serum yang stabil terhadap panas. Sekarang diketahui bahwa komplemen adalah jaringan kompleks plasma dan protein serum terkait membran yang dapat menimbulkan respons imun sitolitik dan inflamasi yang sangat efisien dan diatur dengan ketat terhadap organisme infeksius (bakteri, virus, parasit), jaringan yang rusak oleh fisik, kimia, atau penghinaan neoplastik, dan permukaan lain yang diidentifikasi sebagai ‘nonself’.

Selama bertahun-tahun setelah penemuannya, peran komplemen dalam imunitas dianggap terbatas pada respons imun bawaan tanpa berdampak pada respons imun adaptif, sama seperti imunitas bawaan, pada umumnya, diturunkan ke fungsi imunitas yang melibatkan pencegahan dan pengurungan infeksi sementara kekebalan adaptif memberikan efektor yang diperlukan untuk membersihkan infeksi. Kemampuan untuk memisahkan fungsi kedua lengan kekebalan dipertanyakan sejak tahun 1970-an, dan sejak itu kumpulan pengetahuan yang menggambarkan interaksi antara sayap adaptif dan bawaan dari kekebalan telah berkembang secara dramatis. Demikian pula, kemampuan komplemen untuk tidak hanya mempengaruhi respon imun bawaan yang kuat tetapi juga untuk berinteraksi dengan dan mempengaruhi biologi sel T dan B dan respon adaptif menjadi semakin dihargai. Tinjauan ini mencoba untuk meringkas peran yang dimainkan oleh biologi pelengkap dalam respon imun, baik dalam deteksi bawaan dan penghapusan infeksi patogen dan dalam modulasi respon imun adaptif.

Sistem komplemen memainkan peran penting dalam pertahanan bawaan melawan patogen umum. Aktivasi komplemen menyebabkan kaskade proteolitik yang kuat dan efisien, yang berakhir pada opsonisasi dan lisis patogen serta dalam generasi respon inflamasi klasik melalui produksi molekul proinflamasi yang kuat. Baru-baru ini, bagaimanapun, peran komplemen dalam respon imun telah diperluas karena pengamatan yang menghubungkan aktivasi komplemen dengan respon imun adaptif. Sekarang dihargai bahwa komplemen adalah jembatan fungsional antara respon imun bawaan dan adaptif yang memungkinkan pertahanan host terintegrasi untuk tantangan patogen. Dengan demikian, studi tentang fungsinya memungkinkan wawasan tentang dasar-dasar molekuler dari interaksi inang-patogen serta organisasi dan orkestrasi respons imun inang. Peran yang dimainkan komplemen dalam respon imun bawaan dan adaptif dan konsekuensi dari interaksi ini pada pertahanan inang.

Komplemen yang biasanya disingkat dengan C adalah suatu faktor berupa protein yang terdapat di dalam serum. Seperti namanya, complement berarti tambahan. Faktor ini perlu ditambahkan dalam reaksi antigen dan antibodi, agar terjadi lisis antigen. Sistem komplemen adalah suatu sistem yang terdiri dari seperangkat kompleks protein yang satu dengan lainnya sangat berbeda. Pada kedaan normal komplemen beredar di sirkulasi. darah dalam keadaan tidak aktif, yang setiap saat dapat diaktifkan melalui dua jalur yang tidak tergantung satu dengan yang lain, disebut jalur klasik dan jalur alternatif.

Advertisements

Aktivasi sistem komplemen menyebabkan interaksi berantai yang menghasilkan berbagai substansi biologik aktif yang diakhiri dengan lisisnya membran sel antigen. Aktivasi sistem komplemen tersebut selain bermanfaat bagi pertahanan tubuh, sebaliknya juga dapat membahayakan bahkan mengakibatkan kematian, hingga efeknya disebut seperti pisau bermata dua. Bila aktivasi komplemen akibat endapan kompleks antigen-antibodi pada jaringan berlangsung terus-menerus, akan terjadi kerusakan jaringan dan dapat menimbulkan penyakit.

Protein komplemen di dalam serum darah merupakan prekursor enzim yang disebut zimogen. Zimogen pertama kali ditemukan pada saluran pencernaan, sebuah protease yang disebut pepsinogen dan bersifat proteolitik. Pepsinogen dapat teriris sendiri menjadi pepsin saat terstimulasi derajat keasaman pada lambung.

Sifat dan tingkat keparahan konsekuensi tertunda atau jangka panjang dari aktivasi komplemen setelah paparan darah ke permukaan buatan yang mengaktifkan masih kurang diketahui. Tingkat aktivasi komplemen telah berkorelasi dengan tingkat keparahan disfungsi paru, jantung dan ginjal setelah operasi jantung terbuka42. Sebuah hubungan telah disarankan, meskipun tidak terbukti dengan cara apapun, antara aktivasi komplemen, kerusakan endotel paru, pelepasan beta-2 mikroglobulin dari sel yang rusak dan deposit amiloid yang mengandung beta-2-mikroglobulin yang diamati pada pasien yang telah dialisis. dengan membran cuprophane selama lebih dari 10 atau 15 tahun. Merancang permukaan biokompatibel yang tidak mengaktifkan sistem komplemen tidak diragukan lagi harus berkontribusi untuk mengurangi morbiditas yang terkait dengan pajanan darah akut dan kronis terhadap polimer sintetik.

KOMPONEN KOMPLEMEN

Unsur pokok sistem komplemen diwujudkan oleh sekumpulan komponen protein yang terdapat di dalam serum. Protein-protein ini dapat dibagi menjadi protein fungsional yang menggambarkan elemen dari berbagai jalur, dan protein pengatur yang menunjukkan fungsi pengendalian.

Berbagai protein dalam sistem komplemen

PROTEIN BERAT MOLEKUL KADAR DALAM PLASMA
Jalur klasik
C1q 400.000 65 mg/ml
C1r 190.000 50 mg/ml
C1s 88.000 40 mg/ml
C4 200.000 640 mg/ml
C2 117.000 25 mg/ml
C3 185.000 1400 mg/ml
Jalur alternatif
Faktor B 93.000 200 mg/ml
Faktor D 23.000 2 mg/ml
C3 185.000 1400 mg/ml
Jalur serangan membran
C5 200.000 80 mg/ml
C6 128.000 75 mg/ml
C7 121.000 55 mg/ml
C8 154.000 55 mg/ml
C9 79.000 60 mg/ml
Protein pengatur
C1 inhibitor 85.000 20 mg/ml
C4b pengikat protein 570.000 250 mg/ml
Karboksipeptidase N 310.000 50 mg/ml
Faktor H 150.000 500 mg/ml
Faktor I 80.000 35 mg/ml
Properdin 180.000 (heterogen) 25 mg/ml
Protein S 71.000 600 mg/ml

(Dikutip dari Bellanti, 1985)

Komplemen sebagian besar disintesis di dalam hepar oleh sel hepatosit, dan juga oleh sel fagosit mononuklear yang berada dalam sirkulasi darah. Komplemen C l juga dapat di sintesis oleh sel epitel lain diluar hepar. Komplemen yang dihasilkan oleh sel fagosit mononuklear terutama akan disintesis ditempat dan waktu terjadinya aktivasi.

Sebagian dari komponen protein komplemen diberi nama dengan huruf C: Clq, Clr, CIs, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 dan C9 berurutan sesuai dengan urutan penemuan unit tersebut, bukan menurut cara kerjanya

Komponen C3 mempunyai fungsi sangat penting pada aktivasi komplemen, baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif. Konsentrasi C3 jauh lebih besar dibandingkan dengan fraksi lainnya, hal ini menempatkan C3 pada kedudukan yang penting dalam pengukuran kadar komplemen di dalam serum. Penurunan kadar C3 di dalam serum dapat dianggap menggambarkan keadaan konsentrasi komplemen yang menurun. Juga penurunan kadar C3 saja dapat dipakai sebagai gambaran adanya aktivasi pada sistem komplemen.

Asal Komplemen dan aktivasi

  • Komplemen adalah sistem lebih dari 30 protein dalam plasma dan pada permukaan sel, berjumlah lebih dari 3 g/L dan merupakan lebih dari 15% dari fraksi globular plasma 1. Susunan protein ini diatur ke dalam hierarki proteolitik kaskade yang dimulai dengan identifikasi permukaan patogen dan mengarah pada pembentukan mediator proinflamasi yang poten (anafilatoksin), opsonisasi (‘pelapisan’) permukaan patogen melalui berbagai opsonin komplemen (misalnya, C3b), dan lisis target permukaan patogen melalui perakitan pori-pori penembus membran yang dikenal sebagai kompleks serangan membran (MAC) Komplemen mewakili komponen pertahanan inang yang secara evolusioner kuno, dan nilai kelangsungan hidup evolusi komplemen berfungsi untuk menonjolkan peran penting yang dimainkannya dalam pertahanan inang. Awalnya, itu dianggap sebagai fitur vertebrata yang unik, menunjukkan tingkat homologi yang tinggi dalam struktur dan fungsi di antara vertebrata yang lebih tinggi yang secara filogenetik purba seperti hiu perawat 4. Namun, studi genomik dan fungsional pada molekul efektor komplemen telah menemukan analog komplemen bahkan di filum yang lebih kuno, termasuk Cephalochordata (lancelet), Urochordata (tunicata), dan Echinodermata (bulu babi. Baru-baru ini, C3 fungsional diidentifikasi pada kepiting tapal kuda (Carcinoscorpius rotundicauda) dan anthrozoan cnidarian (Nematostella vectensis [starlet sea anemon]), menunjukkan bahwa sistem komplemen sudah kuno. Kekebalan adaptif, sebaliknya, jauh lebih muda dan umumnya dianggap terbatas pada vertebrata berahang 10. Selanjutnya, proses imun adaptif berakar pada proses imun bawaan sebelumnya, memberikan logika bukti mengapa komplemen (dan imunitas bawaan secara umum) akan berintegrasi dengan mekanisme imun adaptif respon terhadap infeksi.
  • Sistem komplemen dapat diaktifkan melalui tiga jalur utama: klasik, lektin, dan alternatif. Inisiasi jalur klasik terjadi ketika C1q, dalam kompleks dengan protease serin C1r dan C1s (kompleks C1), mengikat ke wilayah Fc dari antibodi pengikat komplemen (umumnya IgG1 dan IgM) yang melekat pada permukaan patogen. Aktivasi autokatalitik C1r dan C1s pada gilirannya memecah C4 dan C2 menjadi fragmen yang lebih besar (C4b, C2a) dan lebih kecil (C4a, C2b). Fragmen yang lebih besar bergabung untuk membentuk C4bC2a pada permukaan patogen, dan kompleks memperoleh kemampuan untuk membelah C3 dan disebut C3 convertase. Generasi C3 convertase, yang membelah C3 menjadi anafilatoksin C3a dan opsonin C3b, adalah titik di mana semua kaskade aktivasi komplemen bertemu 2. Ketika C3 dipecah menjadi C3b, ini memperlihatkan ikatan tioester internal yang memungkinkan pengikatan kovalen C3b yang stabil menjadi gugus hidroksil pada karbohidrat dan protein terdekat. Aktivitas ini menopang seluruh sistem komplemen dengan secara efektif ‘menandai’ mikroorganisme sebagai benda asing, yang mengarah ke aktivasi komplemen lebih lanjut pada dan di sekitar permukaan yang teropsonisasi dan mengakhiri produksi anafilatoksin dan perakitan MAC

Figure 1

Jalur komplemen.

  • Komplemen dapat diaktifkan melalui tiga jalur:
    1. klasik, lektin, dan alternatif. Jalur klasik diaktifkan ketika C1q mengikat antibodi yang melekat pada antigen, mengaktifkan C1r dan C1s, yang membelah C4 dan C2.
    2. Jalur lektin diaktifkan ketika mannose-binding lectin (MBL) bertemu dengan motif karbohidrat patogen yang dilestarikan, mengaktifkan protease serin terkait-MBL (MASPs) dan sekali lagi membelah C4 dan C2. Produk pembelahan C4 dan C2 membentuk jalur klasik dan lektin C3 convertase, C4bC2a, yang membelah C3 menjadi C3b dan C3a. Molekul kedua C3b dapat berasosiasi dengan C4bC2a untuk membentuk C5 convertase dari jalur klasik dan lektin, C4bC2aC3b.
    3. Jalur alternatif (AP) diaktifkan ketika C3 mengalami hidrolisis spontan dan membentuk AP C3 convertase awal, C3(H2O)Bb, dengan adanya Faktor B dan D, yang mengarah ke pembelahan C3 tambahan dan akhirnya pembentukan AP C3 convertase ( C3bBb) dan AP C5 convertase (C3bBbC3b). Properdin memfasilitasi aktivasi AP dengan menstabilkan AP convertase.
  • Ketiga jalur tersebut berpuncak pada pembentukan konvertase, yang selanjutnya menghasilkan efektor utama dari sistem komplemen: anafilatoksin (C4a/C3a/C5a), kompleks serangan membran (MAC), dan opsonin (misalnya, C3b). Anafilatoksin adalah molekul proinflamasi kuat yang berasal dari pembelahan C4, C3, dan C5. MAC adalah perakitan terminal komponen pelengkap C5b hingga C9, yang dapat secara langsung melisiskan permukaan yang ditargetkan. C3b menginduksi fagositosis target yang teropsonisasi dan juga berfungsi untuk memperkuat aktivasi komplemen melalui AP.
  • Jalur lektin berfungsi dengan cara yang analog, tetapi tidak bergantung pada imunoglobulin. Berbeda dengan mengenali kompleks imun antigen-antibodi, jalur lektin menggunakan reseptor pengenalan pola yang dikodekan germline (PRR), seperti lektin pengikat mannose (MBL) dan ficolins, untuk melakukan pengenalan nonself 2. Reseptor pengenalan antigen (mis., antibodi, reseptor sel T) dari sistem kekebalan adaptif secara hipotetis memiliki kemampuan untuk mengenali setiap antigen yang mungkin melalui keragaman somatiknya yang luar biasa. PRR, sebaliknya, fokus pada beberapa struktur yang sangat terkonservasi yang ada dalam kelompok besar mikroorganisme yang secara populer disebut sebagai pola molekuler terkait patogen (patogen-associated molecular pattern/PAMPs). bakteri positif, dan -glukan jamur 13, 14. MBL adalah reseptor yang dicirikan dengan baik dari keluarga kolektin, disebut demikian karena fusi domain kolagen ke domain lektin yang bergantung kalsium, yang disintesis di hati dan disekresikan ke dalam plasma sebagai komponen respons fase akut. MBL dapat mengikat PAMP karbohidrat umum pada bakteri dan ragi Gram-positif dan Gram-negatif, serta pada beberapa virus dan parasit 15, 16. Mirip dengan kompleks C1 dari jalur klasik, MBL dikomplekskan dengan MBL-associated serine protease (MASPs) -1, -2, dan -3 yang secara fungsional dan struktural serupa (walaupun tidak identik, lihat Harmat et al. 17; Bally et al. 18; Gal dkk. 19) ke C1s dan C1r, sehingga pengikatan MBL ke permukaan patogen menyebabkan aktivasi MASP terkait, pembelahan C2 dan C4, dan akhirnya ke generasi C3 convertase dari jalur klasik dan lektin, C4bC2a
  • AP secara mekanis berbeda dari jalur klasik dan lektin (Gambar 1). Ini diprakarsai oleh hidrolisis spontan tingkat rendah C3 (yang sangat melimpah dalam plasma) ke analog C3b, C3(H2O) (yang juga mengandung ikatan tioester teraktivasi), yang akan mengikat Faktor B pada gilirannya memungkinkan pembelahan Faktor B menjadi Bb dan Ba ​​oleh Faktor D dan membentuk AP C3 convertase awal, C3(H2O)Bb 2. Konvertase C3 ini membentuk dasar dari loop amplifikasi di mana C3(H2O)Bb mulai mengubah C3 menjadi C3b dan C3a, dengan cara yang analog dengan C3 convertase (C4bC2a) dari jalur klasik dan lektin. C3b yang dihasilkan sedemikian rupa dapat mengikat permukaan di sekitarnya dan berasosiasi dengan Faktor B, yang pada gilirannya dapat diaktifkan oleh Faktor D untuk membentuk C3bBb, AP C3 convertase. Kompleks ini dapat distabilkan lebih lanjut oleh properdin ( Faktor P), yang membantu memperkuat aktivasi AP 24. Sebagai konsekuensi dari aktivasi konstitutif ini, dan karena kemampuan untuk membentuk jalur amplifikasi umpan balik, ada sejumlah protein penghambat komplemen yang bertanggung jawab untuk membatasi aktivasi komplemen ke konteks yang sesuai untuk mencegah aktivasi komplemen yang salah pada inang yang sehat, yang akan dibahas di bawah.
  • Wawasan lebih lanjut tentang pembentukan C3 convertase dari ketiga jalur telah diberikan melalui penentuan struktural komponen kunci C3 convertase. Karena ukuran C3, penentuan struktur lengkapnya tetap sulit dipahami selama bertahun-tahun. Memecahkan struktur produk pembelahan yang lebih kecil dari C3, termasuk C3a dan C3d (dibahas di bawah), akhirnya memuncak dalam penentuan struktural C3 utuh yang memberikan wawasan luas tentang aktivasi, regulasi, dan fungsi biologis C3 pengaturan dan aktivasi AP C3 convertase baru-baru ini diperoleh sebagai hasil dari penentuan struktural dari Faktor B dan AP proconvertase, C3bB 28, 29. Demikian pula, fungsi katalitik dari jalur klasik C3 dan C5 convertase telah dijelaskan melalui penentuan struktural C2a, memungkinkan wawasan tentang arsitektur dan aktivitas biologis jalur ini
  • Dua mekanisme tambahan untuk inisiasi aktivasi komplemen baru-baru ini telah dijelaskan, yang memperkenalkan model baru untuk aktivasi komplemen dengan peran fisiologis yang saat ini tidak terdefinisi. Mekanisme pertama melibatkan properdin, yang memiliki peran kanonik dalam aktivasi AP dengan menstabilkan AP C3 convertase C3bBb. Namun, bukti tambahan telah menunjukkan bahwa properdin dapat mempromosikan perakitan konvertase C3 de novo ketika diimobilisasi ke permukaan inert dan memulai pembentukan konvertase C3 pada permukaan mikroba (seperti Neisseria gonorrhoeae). Peran baru properdin dalam inisiasi komplemen AP didukung oleh bukti dari model tikus knockout yang tepat 33. Selain itu, telah dilaporkan bahwa C3 dan C5 dapat langsung dipecah oleh protease yang tidak terkait dengan kaskade komplemen, seperti kallikrein dan trombin (yang terlibat dalam koagulasi), yang mengarah ke sumber tambahan anaphylatoxins (C5a dan C3a) dan membangun novel dan hubungan yang berpotensi penting antara komplemen dan kaskade koagulasi

AKTIVASI KOMPLEMEN

  • Sistem komplemen dapat diaktifkan melalui dua jalur, yaitu jalur klasik dan jalur alternatif. Aktivasi tersebut melalui suatu proses enzimatik yang terjadi secara berantai, berarti produk yang timbul pada satu reaksi akan merupakan enzim untuk reaksi berikutnya. Caranya ialah dengan dilepaskannya sebagian atau mengubah bangunan kompleks protein tersebut (pro enzim) yang tidak aktif  menjadi bentuk aktif (enzim). Satu molekul enzim yang aktif mampu mengakibatkan banyak molekul komplemen berikutnya. Cara kerja semacam ini disebut the one hit theory.
  • Secara garis besar aktivasi komplemen baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif terdiri atas tiga mekanisme, a) pengenalan dan pencetusan, b) penguatan (amplifikasi), dan c) pengakhiran kerja berantai dan terjadinya lisis serta penghancuran membran sel (mekanisme terakhir ini seringkali juga disebut kompleks serangan membran)
  • Aktivasi jalur klasik dicetuskan dengan berikatannya C1 dan kompleks antigen-antibodi, sedangkan aktivasi jalur alternatif dimulai dengan adanya ikatan antara C3b dengan berbagai zat aktivator seperti dinding sel bakteri. Kedua jalur bertemu dan memacu terbentuknya jalur serangan membran yang akan mengkibatkan lisisinya dinding sel antigen

Aktivasi komplemen jalur klasik

Seperti telah dibutkan diatas, aktivasi komplemen melalui jalur klasik atau disebut pula jalur intrinsik, dibagi menjadi 3 tahap.

  • Tahap pengenalan dan pencetusan
    • Pada tahap ini terjadi aktivasi C1. Komponen C1 terdiri atas tiga subunit, C1q, C1r dan C1s. Perubahan sterik antibodi oleh antigen memungkinkan C1q untuk melekat pada fragmen Fc antibodi tersebut. Perlekatan ini membuat C1q menjadi aktif yang selanjutnya merubah proenzim C1r menjadi enzim yang aktif. Enzim C1s dari bentuk pro-esterase kemudian diaktifkan menjadi bentuk esterase yang aktif. C1q, C1r dan C1s dalam bentuk aktif ini oleh pengaruh ion Ca++ akan bereaksi menjadi satu unit C1qrs.
    • Komponen C1q mempunyai afinitas untuk reseptor dua kelas antibodi, yaitu IgG dan IgM. Kemampuan imunoglobulin untuk mengikat komplemen juga sangat bervariasi, IgM akan mengikat komplemen secara lebih efektif daripada IgG karena hanya diperlukan 1 molekul IgM dibandingkan dengan 2 molekul IgG
  • Tahap penguatan (amplifikasi)Tahap ini ditandai oleh aktivasi C4, C2, dan C3. Clqrs esterase mampu bereaksi dan mengaktifkan dua komponen komplemen berikutnya, yaitu C4 dan C2. Produk yang dihasilkan dari pemecahan komponen komplemen, yang lebih besar dan melekat pada dinding sel diberi tanda b dan yang lebih kecil yang berada dalam sirkulasi diberi tanda a. C1qrs mengaktivasi C4 dan menguraikan C4 menjadi fragmen C4a dan C4b. Fragmen C4b yang aktif akan melekat pada reseptor yang ada pada permukaan membran sel yang telah disensitisasi atau dilekati oleh antibodi, sedangkan fragmen C4a yang tidak aktif bebas bergerak di sekeliling sel atau dalam larutan yang mengandung sel yang telah disensitisasi tersebut. C4b akan berikatan dengan C2 membentuk C4b2, dan selanjutnya Clqrs akan mengaktifkan C2 yang telah berikatan dalam bentuk C4b2 menjadi C4b2b dan C2a. C4b2b bersama dengan ion Mg++ membentuk kompleks yang disebut C3 konvertase (terdapat perubahan nomenklatur, pada kepustakaan lama C3 konvertase masih disebut C4b2a). C3 konvertase akan memecah C3 menjadi C3a dan C3b. Fragmen C3b akan melekat pada reseptor yang ada pada permukaan membran sel dan membentuk fragmen C4b2b3b yang disebut C3 peptidase atau C5 konvertase, sedangkan C3a bebas menrupakan fragmen yang mempunyai aktivitas biologik. C5 konvertase ini akan bekerja mengaktifkan komplemen berikutnya.
  • Tahap serangan membran
    • Tahap ini merupakan pengakhiran kerja berantai dan terjadi lisis serta penghancuran membran sel (aktivasi C5, C6, C7, C8 dan C9). C3 peptidase atau disebut juga C5 konvertase (C4b2b3b), akan memecah C5 menjadi C5a dan C5b. Fragmen C5b inilah yang merupakan titik tolak penghancuran serta lisis membran sel, sedangkan C5a bersama dengan C4a dan C3a berada bebas di dalam serum. Fragmen C5b akan mengaktivasi C6 dan C7 membentuk C567 yang kemudian melekat pada permukaan membran sel. Tiap kompleks C567 akan mengikat l molekul C8, yang kemudian mengikat lagi 6 molekul C9. Dengan melekatnya komponen-komponen tersebut pada permukaan membran sel akan terbentuk saluran-saluran pada lapisan fosfolipid permukaan membran sel sehingga terjadi lisis osmotik.
  • Aktivasi komplemen jalur alternatif
    • Aktivasi jalur alternatif atau disebut pula jalur properdin, terjadi tanpa melalui tiga reaksi pertama yang terdapat pada jalur klasik (C1 ,C4 dan C2) dan juga tidak memerlukan antibodi IgG dan IgM.
    • Pada keadaan normal ikatan tioester pada C3 diaktifkan terus menerus dalam jumlah yang sedikit baik melalui reaksi dengan H2O2 ataupun dengan sisa enzim proteolitik yang terdapat sedikit di dalam plasma. Komplemen C3 dipecah menjadi frclgmen C3a dan C3b. Fragmen C3b bersama dengan ion Mg++ dan faktor B membentuk C3bB. Fragmen C3bB diaktifkan oleh faktor D menjadi C3bBb yang aktif (C3 konvertase) (Lihat Gambar 5-2). Pada keadaan normal reaksi ini berjalan terus dalam jumlah kecil sehingga tidak terjadi aktivasi komplemen selanjutnya. Lagi pula C3b dapat diinaktivasi oleh faktor H dan faktor I menjadi iC3b, dan selanjutnya dengan pengaruh tripsin zat yang sudah tidak aktif ini dapat dilarutkan  dalam plasma (lihat Gambar 5-3 ) .
    • Tetapi bila pada suatu saat ada bahan atau zat yang dapat mengikat dan melindurlgi C3b dan menstabilkan C3bBb sehingga jumlahnya menjadi banyak, maka C3b yang terbentuk dari pemecahan C3 menjadi banyak pula, dan terjadilah aktivasi komplemen selanjutnya. Bahan atau zat tersebut dapat berupa mikroorganisme, polisakarida (endotoksin, zimosan), dan bisa ular. Aktivasi komplemen melalui cara ini dinamakan aktivasi jalur alternatif. Antibodi yang tidak dapat mengaktivasi jalur klasik misalnya IgG4, IgA2 dan IgE juga dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif.
    • Jalur alternatif mulai dapat diaktifkan bila molekul C3b menempel pada sel sasaran. Dengan menempelnya C3b pada permukaan sel sasaran tersebut, maka aktivasi jalur alternatif dimulai; enzim pada permukaan C3Bb akan lebih diaktifkan, untuk selanjutnya akan mengaktifkan C3 dalam jumlah yang besar dan akan menghasilkan C3a dan C3b dalam jumlah yang besar pula. Pada reaksi awal ini suatu protein lain, properdin dapat ikut beraksi menstabilkan C3Bb; oleh karena itu seringkali jalur ini juga disebut sebagai jalur properdin. Juga oleh proses aktivasi ini C3b akan terlindungi dari proses penghancuran oleh faktor H dan faktor I.
    • Tahap akhir jalur alternatif adalah aktivasi yang terjadi setelah lingkaran aktivasi C3. C3b yang dihasilkan dalam jumlah besar akan berikatan pada permukaan membran sel. Komplemen C5 akan berikatan dengan C3b yang berada pada permukaan membran sel dan selanjutnya oleh fragmen C3bBb yang aktif akan dipecah menjadi C5a dan C5b. Reaksi selanjutnya seperti yang terjadi pada jalur altematif (kompleks serangan membran).

Reseptor fragmen komplemen

  • Banyak aktivitas dari sistem komplemen yang diperantarai dengan terikatnya fragmen komplemen pada reseptor spesifik yang terdapat pada permukaan beberapa jenis sel. Reseptor spesifik ini dapat dibagi dalam 3 jenis fungsi, (a) reseptor untuk fragmen C3 pada permukaan membran sel saat terjadi proses aktivasi, (b) reseptor untuk fragmen C3a dan C5a (anafilatoksin), yang menyebabkan reaksi inflamasi pada aktivitas komplemen, (c) reseptor yang meregulasi aktivasi komplemen dengan berikatan pada fragmen komplemen sehingga menghambat fungsinya.

Reseptor komplemen tipe 1 (CR1, reseptor C3b)

  • Reseptor ini mempunyai daya afinitas yang sangat kuat dengan fragmen komplemen C3b dan C4b. Reseptor ini terdapat pada berbagai sel terutama pada eritrosit, neutrofil, makrofag, eosinofil, sel T, sel B, dan sel dendrit folikular. CRl sedikitnya mempunyai 3 fungsi penting, 1) regulator untuk aktivasi komplemen dengan cara menghambat aktivasi C3 konvertase, 2) reseptor opsonin, meningkatkan fungsi fagositosis leukosit untuk menghancurkan mikroorganisme yang ditempel C3b atau C4b, 3) pembersihan kompleks imun dari sirkulasi darah.

Reseptor komplemen tipe 2 (CR2)

  • Reseptor ini terdapat pada membran limfosit B, sel dendrit folikular, dan sel epitel. Reseptor CR2 pada sel dendrit folikular berfungsi menarik kompleks antigen-antibodi ke daerah germinal centers juga merupakan reseptor permukaan untuk virus Epstein-Barr.

Reseptor komplemen tipe 3 (CR3, reseptor  iC3b)

  • Reseptor ini spesifik untuk iC3b. Reseptor CR3 terdapat pada berbagai permukaan membran sel antara lain neutrofil, fagosit mononuklear, sel mast dan sel NK. CR3 penting untuk fagositosis mikroorganisme atau partikel yang diselubungi oleh iC3b.

Reseptor komplemen tipe 4 (CR4)

  • Fungsi reseptor ini sama dengan reseptor CR3.

Regulasi aktivasi komplemen

  • Karena potensi destruktif dari aktivasi komplemen, terutama mengingat kemampuan amplifikasi umpan balik yang kuat dari AP, aktivitas komplemen perlu dibatasi pada permukaan patogen yang sesuai, dan pembentukan efektor kuat perlu diatur secara ketat untuk mencegah kerusakan kolateral pada inang yang sehat. tisu. Oleh karena itu, banyak langkah yang terlibat dalam aktivasi komplemen diperiksa oleh inhibitor sehingga sistem akhir mewakili keseimbangan homeostatis yang rumit antara deteksi dan penghancuran patogen yang efisien dan minimalisasi kerusakan jaringan pengamat. Regulasi komplemen terjadi terutama pada dua langkah dalam kaskade, pada tingkat konversi, baik dalam perakitannya maupun dalam aktivitas enzimatiknya, dan selama perakitan MAC .
  • Setelah pembentukan fragmen C4b dan C3b (melalui hulu aktivasi komplemen) dan ikatan kovalennya ke permukaan seluler, mereka mengalami salah satu dari dua nasib. Yang pertama, yang mencegah molekul-molekul ini untuk membentuk convertase aktif, adalah katabolisme C3b dan C4b melalui serin protease Factor I yang aktif secara konstitutif yang dapat memecah C3b dan C4b menjadi fragmen-fragmen yang tidak aktif, seperti iC3b, C3c, dan C3dg
  • Untuk mencegah degradasi C3b nonspesifik, misalnya dalam kasus aktivasi komplemen yang tepat, Faktor I memerlukan kofaktor untuk aktivitas proteolitiknya. Kofaktor ini termasuk protein kofaktor membran (MCP; CD46), reseptor komplemen 1 (CR1), dan Faktor H yang merupakan protein membran intrinsik pada sel inang atau memiliki berbagai mekanisme untuk memastikan aktivitas kofaktor preferensial pada permukaan inang, dan dengan demikian membatasi aktivasi komplemen di sel inang. konteks ini dan mencegah kerusakan jaringan pengamat

Referensi

  • Dunkelberger, J., Song, WC. Complement and its role in innate and adaptive immune responses. Cell Res 20, 34–50 (2010). https://doi.org/10.1038/cr.2009.139
  • Walport MJ . Complement. First of two parts. N Engl J Med 2001; 344:1058–1066.
  • Volanakis JE, Frank MM . The Human Complement System in Health and Disease. New York: Marcel Dekker Inc., 1998.
  • Walport MJ . Complement. Second of two parts. N Engl J Med 2001; 344:1140–1144
  • Fujita T, Endo Y, Nonaka M . Primitive complement system–recognition and activation. Mol Immunol 2004; 41:103–111.
Advertisements
Advertisements
Advertisements
Advertisements

Leave a Reply

Your email address will not be published.